博士（医学）喜多歳子 学位論文題名

     博士（医学）喜多歳子 学位論文題名

日本人労働者の短時間睡眠及び不眠症状と    糖尿 病 発症リス クに関する 疫学研究

学位論文内容の要旨

  【 背 景 と 目 的 】2型 糖 尿 病 は 遺 伝 と 環 境 や生 活 習慣 の相 互作 用で 発 症す る疾 病で あ る。 要 因 と な る 運 動 不 足 や 過 食 に 加 え て 、2000年 代 に 入 っ て か ら 、 睡 眠 と の関 連を 示す 報 告が 増 え て き て い る(Cappuccioら2010)。 実 験 室 研 究 で 、 睡 眠 の 時 間 や 深 さ を 抑 制 す る と 糖 代 謝 異 常 が 起 こ る こ と が 確 認 さ れ(Spiegelら1999；Tasaliら2008)、 疫 学 研 究 に よ っ て 、 糖 尿 病 発 症 リ ス ク は 、 概 ね7時 間 前 後 の 睡 眠 を 底 と し たU字 型 に 分 布 す る こ と が わ か っ て き た(Cappuccioら2010)。 さ ら に 、 入 眠 困 難 や 夜 間 覚 醒 が 発 症 リ ス ク を 高 く す る こ と が 報 告 さ れ て い る(Cappuccioら2010)。 し か し 、 そ の 他 の 不 眠 状 態 を 示 す 指 標 ： 早 朝 覚 醒 、 睡 眠 不 足 感 、 満 足 感 な ど が 与 え る 影 響 の 報 告 は 少 な い 。 さ ら に 、 睡 眠 状 態が どの よう な 人々 の 糖 尿 病 発 症 リ ス ク を 高 く す る の か は 、 性 差 を 除 い て 明 ら か に な っ て いな い。 人種 に よる り ス ク の 違 い を 示 唆 す る 報 告(Beihlら2009)は あ る も の の 、 ア ジ ア 人 を 対 象 と し た も の は 十 分 で は な く 一 致 し た 結 論 に 至 っ て い な い 。 現 代 社 会 は24時 間 の 経 済 活動 や娯 楽が 可 能で あ る 一 方 で 、 そ れ ら を 支 え る 労 働 者 の 睡 眠 時 間 減 少 や 不 眠 の 報 告 が 増 えて いる 。日 本 人労 働 者 の 睡 眠 状 態 と 糖 尿 病 の 関 連 を 明 ら か に す る こ と は 公 衆 衛 生 上 、 疾 病予 防対 策の 選 択肢 を 増 や す こ と に っ な が る と 考 え ら れ る 。2型 糖 尿 病 の 家 族 歴 研 究 に よ る と 、 家 族 歴 保 有 者 の 発 症 リ ス ク は 、 な ぃ 者 に 比 ベ2 ‑6倍 高 い こ と が 報 告 さ れ て い る(Yoonら2009)。 そ こ で 、 家 族 歴 保 有 者 を ハ イ リ ス ク 者 と し た 介 入 （ 禁 煙 、 運 動 、 食 事 、 定 期 検診 ）が 米国 で 始め ら れ て い る(Ruffinら2011)。 睡 眠 が 介 入 プ ロ グ ラ ム の 選 択 肢 と な り 得 るの か、 家族 歴 によ っ て 睡 眠 に よ る 発 症 リ ス ク に 違 い が あ る の か は 明 ら か に な っ て い な ぃ 。こ の研 究目 的 は、 日 本 人 労 働 者 に お け る 睡 眠 時 間 及 び 不 眠 症 状 が 糖 尿 病 発 症 リ ス ク に 関 連す るの か、 さ らに 、 こ の 関 連 が 家 族 歴 に よ っ て 違 い が あ る の か を 明 ら か に す る こ と で あ る 。

【 対 象 と 方 法 】 北 海 道 の 地 方 公 務 員 を 対 象と した コホ ー ト研 究で ある 。2003年に35歳 〜 55 歳 の職 員を りク ル ーhア し た。 そこ から 、糖 尿 病診 断歴 のあ る 者、 空腹 時血 糖値 ≧126mg/dl、 空 腹 時 血 糖 値 欠 損 者 、 睡 眠 の 情 報 が 得 ら れ な か っ た 者 を 除 く4，195名か ら、2007年 度健 診 デ ー タ が 得 ら れ た3，570名(90.3％ ） を 解 析対 象 者と した 。デ ータ 収 集は 、事 前に 自 記式 質 問 紙 （ 基 本 的 属 性 、 病 歴 、 家 族 歴 、 喫 煙 、 飲 酒 、 教 育 歴 、 労 働 状 態 、睡 眠状 態） を 送付 し 健 診 時 に 回 収 し た 。 糖 尿 病 発 症 は 、2007年 度 健 診 時 、 糖 尿 病 治 療 を 受け てい る、 ま たは 空 腹 時血 糖値 ≧126mg/dlと定 義し た 。睡 眠時 間は 、>8hが 少な か った ため （1．9％ 冫 、分類は、

≦5h、5ー6h、6−7h、 冫7hの4群 と し た 。 不眠 の 程度 と症 状の 測定 は 、妥 当性 と堅 牢 性が 確 認 さ れ て い る ア テ ネ 不 眠 ス ケ ー ル(the Athens Insomnia Scale；AIS) (Soldatosら2000) を 用 い た 。AISは5項 目 の 不 眠 主 症 状 （ 入 眠 困 難 、 夜 間 覚 醒 、 早 朝 覚 醒、 睡眠 充足 感 、睡 眠 満 足 感 ） と3項 目 の 随 伴 症 状 で 構 成 さ れ て お り 、 「 問 題 な し ＝0」 か ら「 深刻 な問 題 、全 く 眠 れ な ぃ‑3」 と 、 症 状 の 深 刻 さ を 点 数 化 す る 。 本 研 究 で は 、8項 目 のAIS合 計 点 を 不 眠 の 程 度 、 主 症 状 を 各不 眠症 状 と定 義し た。 主症 状 は、 解析 の際 、「 中 等度 、か なり 」 と「 深 刻 な 問 題 、 全 く 眠 れな ぃ」 を 「症 状あ り」 とし 、 「問 題な し」 と「 軽 度」 を「 症状 な し」 の

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2群 に ま と め た 。 糖 尿 病 家 族 歴 は 、2003年 度 ．2007年 度 の 質 問 紙 で 、 両 親 か 同 胞 の 糖 尿 病 歴 を 確 認 し た 。 糖 尿 病 発 症 群 と 非 発 症 群 の 属 性 と 睡 眠 状 態 の 比 較 、 家 族 歴 の 有 無 に よ る 比 較 は 、Fisherの 正 確 確 率 検 定 、Mann―WhitneyU検 定 を 用 い た 。 睡 眠 時 間 と 不 眠 症 状 に よ る 糖 尿 病 発 症 リ ス ク は 、 多 変 量 ロ ジ ス テ ッ ク 回 帰 分 析 を 用 い て 、 オ ッ ズ 比 と95%信 頼 区 間 で 表 わ し た 。 交 絡 因 子 調 整 の た め 、 次 の モ デ ル を 構 成 し た 。 モ デ ル1： 年 齢 、 性 、 家 族 歴 、 空 腹 時 血 糖 値 。 モ デ ル2：  BMI、 喫 煙 、 飲 酒 、 運 動 。 モ デ ル3； 教 育 歴 、 労 働 時 間 、 シ フ ト ワ ー ク 、 座 位 時 間 、 職 業 ス ト レ ス 。 ロ ジ ス テ ッ ク 回 帰 分 析 は 、 最 初 に 全 対 象 者 、 そ の 後 、 家 族 歴 に よ る 層別 解 析 を 行 っ た。

  【 結 果 】 睡 眠 時 間 は 、<5hが 全 体 の8．0％ 、5―6h；28.9％ 、6−7h；43.9％ 、>7h；19.2％ で 、AIS合 計 点 は 平 均3.8 (SD土3．05)で あ っ た 。 家 族 歴 保 有 者 数 は 、708名 （19．8％ ） 。4 年 間 の 糖 尿 病 発 症 者 数 は 、121名 （3．4％ 冫 で あ っ た 。 糖 尿 病 発 症 群 は 非 発 症 群 に 比 べ 、 男 性 、 喫 煙 者 に 多 く 、 高 齢 で 、 空 腹 時 血 糖 値 とBMIが 高 か っ た 。 睡 眠 状 態 に 有 意 差 は な か っ た 。 家 族 歴 な し 群 は 、 男 性 に 多 く 、 空 腹 時 血 糖 値 とBMIが 低 か っ た 。 両 群 の 睡 眠 時 間 に 差 は な か っ た が 、 睡 眠 不 満 は 、 家 族 歴 な し 群 に 有 意 に 少 な か っ た 。 ロ ジ ス テ ッ ク 回 帰 分 析 の 結 果 、 全 対 象 者 の 糖 尿 病 発 症 リ ス ク と 睡 眠 時 間 に 有 意 な 関 連 は み ら れ な か っ た 。 不 眠 症 状 で 、 有 意 に 高 いORを 示 し た の は 、 夜 間 覚 醒 ［ オ ッ ズ 比 ；5.00 (95%信 頼 区 間 ；2．09−12. 00)］ と 睡 眠 不 足 感[3. 10（1．08―8．89)］ で あ っ た 。AIS合 計 点 、 入 眠 困 難 、 早 朝 覚 醒 、 睡 眠 不 満 は り ス ク に 関 連 が み ら れ な か っ た 。 家 族 歴 に よ る 層 別 解 析 の 結 果 は 、 家 族 歴 な し 群 の 睡 眠

≦5hは 、 ＞7hに 比 べ 、 有 意 に 高 いORを 示 し た ［5. 37  (1. 38―20. 91)］ 。 不 眠 症 状 で 有 意 な 関 連 が みら れ た の は 、AIS合 計 点［1. 16（1．05−1．30)］ 、夜間 覚醒[5. 03（1．43−17, 64)］、

睡 眠 不 足 感[6. 76  (2. 09―21. 87)］ 、 睡 眠 不 満[3. 71（1．37−10. 07)］ で 、 入 眠 困 難 と 早 朝 覚 醒 は 関 連 が な か っ た 。 睡 眠 不 足 感 は 、 睡 眠 時 間 を 加 え た 調 整 後ORで も 有 意 性 は 保 持 さ れ た[5. 18（1．50ー17.9） ］ 。 家 族 歴 保 有 群 は 、 家 族 歴 な し 群 に 比 べ て 小 さ なORを 示 し 、 い ず れ の 項目 で も 有 意 な 関連 は み ら れ なか っ た 。

【 考 察 】 家 族 歴 な し 群 に 、 短 時 間 睡 眠 と 不 眠 症 状 が 糖 尿 病 発 症 リ ス ク を 高 く す る 関 連 が み ら れ た が 、 家 族 歴 保 有 群 に は み ら れ な か っ た 。Cusi (2009)に よ る と 、2型 糖 尿 病 家 族 歴 保 有 者 は 、 筋 細 胞 と 肝 細 胞 の イ ン ス リ ン 抵 抗 性 が 遺 伝 的 に 、 よ り 若 い 時 期 に 発 生 す る 。 そ の 仮 説 に 従 え ぱ 、 本 研 究 の 対 象 者 年 齢 、35−55歳 は す で に イ ン ス リ ン 抵 抗 性 が 発 症 し て お り 、 睡 眠 に よ る 影 響 が な し ヽ か 弱 め ら れ た 可 能 性 が 考 え ら れ る 。 そ れ は 同 時 に 不 適 切 な 睡 眠 が 、 糖 尿 病 発 症 過 程 の 比 較 的 早 い 時 期 に 影 響 を 与 え て い る こ と を 示 唆 す る も の で あ る 。 入 眠 困 難 は 、 日 本 の 先 行 研 究(Kawakamiら2004)と は 異 な る 結 果 で あ っ た 。 不 眠 症 状 の 測 定 方 法 の 違 い が 結 果 に 影 響 し て い る の か も し れ な い 。 夜 間 覚 醒 は 、 発 症 リ ス ク 上 昇 と 関 連 が み ら れ 、

多 く の 先 行 研 究 に 一 致 す る(Kawakamiら2004)。 深 い 睡 眠 を 抑 制 す る と イ ン ス リ ン 感 受 性 が 低 下 す る こ と を 示 し た 実 験 室 研 究(Tasaliら2008)を 支 持 す る 結 果 と な っ た 。 睡 眠 不 足 感 は 、 睡 眠 時 間 を 加 え た 調 整 後 も 有 意 性 を 保 持 し た 。 主 観 的 な 睡 眠 不 足 感 は 糖 尿 病 発 症 の 予 測 因 子 の ー っ とな る こ と が 示 唆さ れ た 。

【 結 論 】 家 族 歴 を 持 た な ぃ 労 働 者 に お い て 、5時 間 以 下 の 睡 眠 、 夜 間 覚 醒 、 睡 眠 不 足 感 、 睡 眠 不 満 は 、 糖 尿 病 発 症 リ ス ク と 関 連 し て い た 。 家 族 歴 が な ぃ 者 に も 、 睡 眠 と い う 特 異 な 生 活 習 慣 上 の り ス ク が あ る こ と が 明 ら か に な っ た 。 こ の 結 果 は 、 糖 尿 病 予 防 の 公 衆 衛 生 活 動 や 産 業 保 健 活 動 場 面 で 、 家 族 歴 を 考 慮 し た 上 で 良 好 な 睡 眠 の 確 保 に 向 け た 取 り 組 み の 必 要 性 を 提 案 す る 。 ま た 、 労 働 者 が 適 切 な 睡 眠 を 確 保 で き る 環 境 を っ く る こ と が 糖 尿 病 予 防 に っ な が る と考 え る 。

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学位論文審査の要旨

学 位 論 文 題 名

日本人労働者の短時間睡眠及び不眠症状と    糖 尿 病発症リ スクに関 する疫学研 究

  2

型糖尿病予防目的で、家族歴保有者を対象とした介入研究が始められている。同時に、

この疾病の生活習慣要因として新たに、睡眠との関連を示す報告が増えてきている。しか し、睡眠の影響がどのような属性の人々に表れるのかは明らかになっていないことが多い。

現代社会では、睡眠時間減少や不眠症状を訴える人々の増加が報告されており、睡眠状態 と糖尿病の関連を明らかにすることは公衆衛生上、疾病予防対策にっながる。そうした背 景から、研究目的は、睡眠が介入プログラムの選択肢となり得るのか、家族歴によって睡 眠による発症リスクに違いがあるのかを明らかにすることである。研究デザインは、北海 道 の 地方 公 務 員 を対 象 と した

年 間の コ ー ホー ト 研 究。 糖 尿 病者 、空 腹時血糖 値≧

126mg/dl

、データ欠損者を除く4 ，195 名を追跡し、2007 年度健診データが得られた3 ，570 名(90.3 ％）を解析対象者とした。データ収集は、白記式質問紙と職域健診結果を使用。ア ウトカムは、糖尿病発症とし、2007 年度の糖尿病治療者、または空腹時血糖値≧126mg/dl と定義。不眠の測定は、5 項目の不眠主症状（入眠困難、夜間覚醒、早朝覚醒、睡眠充足 感、 睡眠満 足感）と

項 目の随伴 症状で構 成されるアテネ不眠スケール(AIS) を用い、8 項目の合計点と5 つの主症状を暴露因子として使用。糖尿病家族歴は、両親か同胞に糖尿 病歴がある者。年齢、性、家族歴、空腹時血糖値、BMI 、喫煙、飲酒、運動、教育歴、労 働時間、シフ卜ワーク、座位時間、職業ストレスを調整因子とした。追跡期間中の糖尿病 発症者数は、121 名

％冫、家族歴保有者数は、708 名

％冫。解析の結果、家族歴な し群は、睡眠≦5h 、夜間覚醒、睡眠不足感、睡眠不満が糖尿病発症リスクと関連していた。

家族歴保有群は、家族歴なし群に比べて小さなOR を示し、有意な関連はみられなかった。

家族歴保有群にりスクとの関連がみられなかった理由として、2 型糖尿病家族歴保有者は、

筋細胞と肝細胞のインスリン抵抗性が遺伝的に、より若い時期に発生する。そのため、本 研究の対象者年齢、35‑55 歳はすでにインスリン抵抗性が発症しており、睡眠による影響 がなぃか弱められた可能性が考えられ、不適切な睡眠が、糖尿病発症過程の早い時期に影 響を与えていることを示唆した。この研究で、家族歴がない者にも、睡眠という特異な生

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美 彦

と 司

博 英

さ

田 城

間 山

藤

玉

本

小

授

授

授

授

教

教

教

教

査

査

査

査

主

副

副

副

活 習 慣 上 の り ス ク が あ る こ と が 明 ら か に な っ た 。 こ の 結 果 は 、 糖 尿 病 予 防 の 公 衆 衛 生 活 動 や 産 業 保 健 活 動 場 面 で 、 家 族 歴 を 考 慮 し た 上 で 良 好 な 睡 眠 の 確 保 に 向 け た 取 り 組 み の 必 要 性 を 提 案 す る 。 ま た 、 労 働 者 が 適 切 な 睡 眠 を 確 保 で き る 環 境 を っ く る こ と が 糖 尿 病 予 防 に っ な が る と 考 え る 。

  質 疑 応 答 で 、 コ ー ホ ー ト 研 究 で の 申 請 者 の 役 割 が 、 デ ー タ 提 供 組 織 の 希 望 す る 解 析 結 果 の 提 供 で あ っ た と 回 答 。 糖 代 謝 の 変 化 は 睡 眠 時 間 よ り も 、 入 眠 時 刻 の 方 が 重 要 で は な ぃ か の 質 問 に 、 サ ― カ デ ィ ア ン リ ズ ム に よ っ て 糖 代 謝 が 異 な る た め 、 入 眠 時 刻 や 起 床 時 刻 を 変 数 と し た 研 究 が 必 要 で あ る と 回 答 し た 。 家 族 歴 に よ る り ス ク の 違 い を 、 イ ン ス リ ン 抵 抗 性 だ け で 説 明 が で き る の か の 質 問 に 、 家 族 歴 保 有 者 の り ス ク が 低 く な っ た 結 果 を 説 明 で き る 先 行 研 究 の 中 でCusiら の 仮 説 を 用 い る が 合 理 的 で あ る と 考 え た と 回 答 し た 。 こ れ だ け の サ ン プ ル 数 が あ れ ば 、 有 意 な 結 果 に な る の は 、 当 た り 前 の よ う に 思 え る と の 意 見 に 、 疫 学 は 、 集 団 の 傾 向 を み る 学 問 な の で サ ン プ ル 数 の 大 き さ が 強 み で も あ る と 回 答 。 糖 尿 病 患 者 に 睡 眠 障 害 が 多 い こ と か ら 因 果 の 方 向 が 逆 に な っ て い る 可 能 性 の 質 問 に 、 ベ ー ス ラ イ ン で 糖 尿 病 の 疑 い の あ る 人 も 含 め て 対 象 者 か ら 除 外 し て い る の で 可 能 性 は 小 さ い と 回 答 。 イ ン ス リ ン 抵 抗 性 と は 何 か に 対 し て 、 抹 消 細 胞 レ セ プ タ ー に イ ン ス リ ン が 結 合 す る と 、 細 胞 内 の 糖 輸 送 担 体 が 細 胞 質 か ら 細 胞 膜 に 移 動 し 、 細 胞 内 へ の 糖 取 り 込 み が 行 わ れ 血 糖 値 が 低 下 す る 。 そ の 機 序 が 機 能 不 全 と な り 、 イ ン ス リ ン が 効 か な い 状 態 が イ ン ス リ ン 抵 抗 性 で あ る と 回 答 。 睡 眠 の 測 定 が 自 己 報 告 で 客 観 的 指 標 で は な ぃ こ と に 関 し て 、 先 行 研 究 の 多 く が 自 己 報 告 を 用 い て お り 、 大 規 模 疫 学 研 究 の 限 界 で も あ る と 回 答 し た 。 い ず れ の 質 問 に 対 し て も ， 申 請 者 は 自 身 の 研 究 結 果 や 先 行 研 究 を 引 用 し ， お お む ね 妥 当 な 回 答 を し て い た 。   こ の 論 文 は ， 日 本 人 労 働 者 の 睡 眠 が 糖 尿 病 発 症 の り ス ク に 関 与 し て お り 、 そ の 影 響 が 家 族 歴 保 有 に よ っ て 異 な る こ と を 初 め て 明 ら か に し た こ と で 高 く 評 価 さ れ ， 今 後 ， 睡 眠 と 健 康 に 関 す る 公 衆 衛 生 学 的 研 究 へ の 発 展 が 期 待 さ れ る 。

  審 査 員 一 同 は 、 こ れ ら の 成 果 を 高 く 評 価 し 、 大 学 院 課 程 に お け る 研 鑽 や 取 得 単 位 な ど も 併 せ 申 請 者 が 博 士 （ 医 学 ） の 単 位 を 受 け る の に 充 分 な 資 格 を 有 す る も の と 判 定 し た 。

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