博士（薬学）鷲尾卓哉 学位論文題名
ロジウム（n ）錯体触媒を用いる
不斉ヘテロ Diels −Alder 反応に関する研究 学位論文内容の要旨
不 斉 ル イ ス 酸 触 媒 を 用 い る1，3− ジ ェ ン と カ ル ポ ニ ル 化合 物 と の へ テ ロ Diels―‑Alder (HDA)反応は、多くの天然物中に見られる光学活性含酸素六員環を 構築する最も有カな方法のーつである。1−メトキシ‑3‑トリメチルシロキシ‐1ヨ3‐ ブ タジ ェン(Danishefskyジェ ン） とアル デヒドとの反応では多くの不斉ルイス 酸 触媒 の適 用が 試み られ てお り、 すでに90％を超える高い不斉収率が実現して い るも のの 、こ れら の錯 体は 空気 や湿気 に敏感であるため、触媒量の低減化に 問 題 を 残 し て い る 。 近 年 、Doyleら は ロ ジ ウ ム(II)ア ミ ダ ー ト 錯 体 Rh2(4S‑MPPIM)4を 用 い る 不 斉HDA反 応 を 報 告 し た 。 非常 に高 い不 斉収 率（最 高95％ee)および触媒回転数（最高6，200)が実現しているが、適用可能な基質は 電 子求 引基 を組 み込 んだ アル デヒ ドに限 られている。今回筆者は、当研究室で 開 発し たロ ジウ ム(II)錯 体の 不斉 ルイス 酸触媒としての可能性に着目し、不斉 HDA反応への適用を検討した。
L Danishefsky型2三Zと ア ル デ ヒ ピ 萱 基 質 と 士 歪 仝 乏D Diels‑△ ！壘 塑厘盛 DanishefSky型 ジェ ンとp． ニト ロベン ズア ルデ ヒド とのHDA反応に ロジウム
（II）アミダート錯体Rh2（ふPTPI）4を適用したところ、ジヒドロピラノンが収率 91％ 、 不 斉 収 率94％ で 得 ら れ る こ と が 分 か っ た 。 本 錯 体 は 、Doyleの Rh2（4ぷMPPIM）4よりも格段に高い触媒活性を示し、種々の芳香族アルデヒドを 基 質 と す る 不 斉HDA反 応 に お い て 非 常 に 高 い 不 斉 収 率を 得る こと がで きる。
し かし 、立 体障 害の 小さ なフ ェニ ルプロ パルギルアルデヒドを基質とした場合 に は、 不斉 収率 は大 幅に 低下 する ことが 分かった。そこで、フタルイミド基に ベンゼン環をーつ伸張した錯体Rh2（ぶBPTPI）4を開発し、本反応に適用したとこ ろ、期待通り不斉収率は90％に向上することを見出した。R也（ふBPTPI）4は、芳 香 族ア ルデ ヒド のみ なら ず、 種々 の共役 アルデヒドや脂肪族アルデヒドも基質 と して 適用 可能 であ り、 いず れの 場合も90％以上の不斉収率が得られることが 判 明し た。 本反 応は エン ド型 の遷 移状態 を経る協奏的な付加環化機構で進行す る 。さ らに 、反 応性 の高 いア ルデ ヒドを 用いた反応では反応完結に長時間を要 するものの、触媒量を0．002ーO．0075mol％に低減しても収率および不斉収率を 損 なう こと なく 反応 が進 行す るこ とが分 かった。特に、フェニルプロパルギル ア ルデ ヒド を基 質と した 場合 には 、触媒 回転数はこれまで報告されているルイ ス 酸触 媒を 用いる不斉反応としては異例の48，000に達することが分かった。ま
た 、本 反応 の応 用研究 とし て、 抗骨 粗鬆 症作 用を 持つ 天然物diosponginBの触 媒的不斉合成を行った。
2：酸塞宜能基二ユ至活：陸Iヒさ拉た2三ととa邑：Z童乏レンアルデヒドとのへ テロDiels‑Alder厘広
Danishefsky型 ジエ ンよ りも 反応 性の 低い 酸素官 能基 一つで活性化されたジ エ ン を 用 い る 不 斉HDA反 応 の ジ ェ ノ フ ィ ルは グリ オキ シル 酸エ ステル など 電 子 求引 基が 置換 したも のに 限られており、それ以外のアルデヒドを基質とする 不 斉HDA反応 は、 光学 活性 イミ ン‑Cr(III)錯 体を用 いたJacobsenの報告のみが 知られている。筆者はRh2(S‑BPTPI)4を用い、酸素官能基一つで活性化されたジ エ ン と フ ェ ニ ル プ ロ パ ル ギ ル ア ル デ ヒド との 不斉HDA反応 を行 ったと ころ 、 反 応は 期待 通り 円滑に 進行 し、完璧なシス選択性かつ高いエナンチオ選択性で テ卜ラヒドロピラノンが得られることが分かった。
この結果を踏まえ、シス−2，6−ニ置換テトラヒドロピラン構造を持つ生物活性 ジ アリ ール ヘプ タノイ ドの 触媒 的不 斉合 成を 行っ た。 本合成は4位に芳香環が 置 換 し た ジ ェ ン と フ ェ ニ ル プ ロ パ ル ギル アル デヒ ド誘 導体 との 不斉HDA反 応 が 鍵 工 程 と な る が 、 こ れ ま で4位 に 芳 香 環 が 置 換 し た ジ ェ ン を 用 いるHDA反 応 は 報 告 例が なか った 。Rh2(R‑BPTPI)4を 用い てHDA反 応を 検討 したと ころ 、 フ ェニ ルプ ロパ ルギル アル デヒドのベンゼン環上にスルホニルオキシ基を組み 込 ん だ 場 合に 反応 が円 滑に 進行 し、 高収 率か つ90％を 超え る不 斉収率 でシ ス
‐2，6−二置換テトラヒドロピラノンが得られることが判明した。得られた環化生 成物から抗原虫活性を示す天然物(‑)‑centrolobineおよぴ抗リーシュマニア活性 を持つ天然物卜）‐deーO‑methylcentrolobineの合成を行った。細胞増殖抑制作用を 示 すcalyxinLの 触 媒 的 不 斉 合 成 も 行 った 。HDA反 応で 得ら れた 不斉収 率91％ の 環化 体か らエ ノール トリ フラートを調製し、トリアルコキシフェニルボロン 酸と鈴木―宮浦カップリングを行うと2，4，6−三置換ジヒドロピランが良好な収率 で 得ら れた 。続 いて二 重結 合の水素化を完璧な立体選択性で行い、Rychnovsky の報告したcalyxinLの合成中間体に変換した。
3．2‐アザ―3‐シロキシジエンとアル乏竺ピ塾基質と士歪仝乏1 Diels‑Alder反庄 2‐ア ザ‑3‑シ ロキシ ジェ ンと カル ボニ ル化 合物 とのHDA反応は、テ卜ラヒド ロ‐1，3−オキサジン‑4‑オン誘導体を与えるが、これまで報告された合成例は加熱 条 件ま たは 化学 量論量 の三 フッ化ホウ素を反応剤として用いるものであった。
これは、窒素原子を持つ2−アザ―3―シロキシジェンがルイス酸存在下不安定であ るためと考えられる。筆者はロジウム(II)錯体の穏和なルイス酸性を積極的に活 用した反応開発のーっとして、2‐アザ‑3‑シロキシジエンとアルデヒドとの不斉 HDA反応を検討した。2−アザ‑3‑シロキシジエンとフェニルプロパルギルアルデ ヒ ドと の反 応を 行った とこ ろ、反応は円滑に進行し、95％の不斉収率でシス配 置のテトラヒドロ−1，3‐オキサジン‑4‑オンが得られ、Rh2(S‑BPTPI)4が窒素原子を 持 っジ ェン を基 質とし た場 合にも適用可能であることが判明した。本反応は、
種 々の 共役 アル デヒド 、飽 和脂肪族アルデヒドおよび芳香族アルデヒドにも適 用 可能 であ る。4位に メチ ル基 が置 換し たジ エンを 用い て反応を行うと、すべ て の置 換基 がシ ス配置 の付 加環化生成物が91％の不斉収率で得られた。また、
塩 素原 子が 置換 したジ ェン を用いた場合も高収率かつ81％の不斉収率でシス配 置のオキサジノンが得られることが分かった。
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学位論文審査の要旨 主 査 教授 橋本俊一 副 査 教授 佐藤美洋 副査 准教授 齋藤 望 副査 准教授 中村精一
学 位 論 文 題 名
ロジウム（H ）錯体触媒を用いる
不斉ヘテロ Diels ―Alder 反応に関する研究
本 論 文 は 不 斉 ロ ジ ウ ム(II)錯 体 を ル イ ス 酸 触 媒 と し て 用 い た へ テ ロ Diels‑Alder (HDA)反応に関するものである。不斉ルイス酸触媒を用いる1,3―ジ エ ン と カル ボ ニル 化 合 物と のHDA反 応 は 、多 く の天 然 物 中に 見られる 光学活 性含酸素六員環を構築する最も有カな方法のーっである。1―メトキシ‑3‑トリメ チルシロキシ‐1，3‐ブタジェン(Danishefskyジェン）とアルデヒドとの反応では 多 くの不斉 ルイス酸 触媒の適用 が試みら れており、すでに90％を超える高い不 斉収率が実現している。しかし、これらの錯体は空気や湿気に敏感であるため、
触 媒量の低 減化に問 題を残す。 近年、Doyleら はロジウ ム(II)アミダ ート錯体 Rh2(4S‑MPPIM)4を 用 い る不 斉HDA反 応 を 報告 し た。 非 常 に高 い 不斉 収 率f最 高95％ee)および 触媒回転 数（最高6，200)が実現しているが、適用可能な基質 は 電子求引 基を組み 込んだアル デヒドに 限られている。今回著者は、著者の所 属 する研究 室で開発 したロジウ ム(II)錯体の 不斉ルイス酸触媒としての可能性 に着目し、不斉HDA反応への適用を検討した。
ま ず著者は 、Danishefsky型ジェ ンとp−ニト ロベンズ アルデヒ ドとのHDA反 応 にロジウ ム(II)アミダ ー卜錯体Rh2(S‑PTPI)4を用いると、環化生成物が収率 91％ 、 不 斉 収 率94％ で 得 ら れ る こ と を 見 出 し た 。 本 錯 体 は 、Doyleの Rh2(4S‑MPPIM)4より も 格 段に 高い触 媒活性を示 し、種々 の芳香族 アルデヒ ド を 基 質 と す る 不 斉HDA反 応 に お い て 非 常 に 高 い 不 斉収 率 を得 る こ とが で き る 。しかし 、立体障 害の小さな フェニル プロパルギルアルデヒドを基質とした 場 合には、 不斉収率 は69％に低下 した。そ こで、フタルイミド基にベンゼン環 を ーつ伸張 した錯体Rh2(S‑BPTPI)4を開発し、 本反応に 適用した ところ、 期待 通 り不斉収 率は90％に 向上するこ とが分か った。Rh2(S‑BPTPI)4は 、芳香族 ア ル デヒドの みならず 、種々の共 役アルデ ヒドや脂肪族アルデヒドも基質として
適用可能 であり、 いずれの 場合も極め て高い不 斉収率が 得られる ことが判 明し た。本反 応はエン ド型の遷 移状態を経 る協奏的 な付加環 化機構で 進行する 。さ らに、反応性の高いアルデヒドを用いた反応では、触媒量を0.002―0.0075 mol％ に低減し ても収率 および不 斉収率を損 なうこと なく反応 が進行し た。特に 、フ ェニルプ ロパルギ ルアルデ ヒドを基質 とした場 合には、 触媒回転 数はこれ まで 報告 さ れ てい る ルイ ス 酸 触媒 を用いる 不斉反応 としては 異例の48。000に達す るこ と が 分か っ た。 本 反 応の 応 用研 究 と して 、 抗骨 粗 鬆 症作用を 持つ天然 物 diosponginBの触媒的不斉合成を行った。
次に著者は、シス―2，6・二置換テトラヒドロピラン構造を持つ生物活性ジアリ ール ヘ プ タノ イ ドの 触 媒 的不 斉合成を 行った。 本合成で は4位に芳 香環が置 換 し た ジ エ ン とフ ェ ニ ルプ ロ パル ギ ル アル デ ヒド 誘 導 体と の 不斉HDA反 応が 鍵 工 程 と な る が 、 こ れ ま で4位 に 芳 香 環 が 置換 し た ジェ ン を 用い る 不斉HDA反 応の 報 告 例は な かっ た 。Rh2(R‑BPTPI)4を用 い てHDA反 応 を検討し たところ 、 フェ ニ ル プロ パ ルギ ル ア ルデ ヒ ドの べ ン ゼン 環 上に ス ル ホニルオ キシ基を 組 み込んだ 場合に反 応が円滑 に進行し、 高収率か つ90％を超 える不斉 収率で環 化 生成物が 得られる ことが判 明した。得 られた環 化体から 抗原虫活 性を示す 天然 物(‑)‑centrolobineお よ び 抗 リ ー シ ュ マ ニ ア 活 性 を 持 つ 天 然 物
（―）−de‑O‑methylcentrolobineの合成を行った。また、HDA反応で得られた環化 体からエ ノールト リフラー トを調製し 、卜リア ルコキシ フェニル ボロン酸 と鈴 木一宮浦カッフ。リングを行うと2，4，6‐三置換ジヒドロピランが良好な収率で得 られ 、 続 いて 二 重結 合 の 水素 化 を立 体 選 択的 に 行う こ と でRychnovskyの報告 したcalyxinLの合成中間体ヘ導くことが出来た。
さらに著 者は、2‐ アザ‑3‑シロ キシジェン とアルデヒドとのHDA反応を検討し た。本反応はテトラヒドロ―1，3‐オキサジン‑4‑オン誘導体を与えるが、これまで 報告され た合成例 は加熱条 件または三 フッ化ホ ウ素を反 応剤とし て用いる もの であった。Rh2(S‑BPTPI)4を触媒に用い、2‐アザ‑3‑シロキシジェンとフェニルプ ロパルギ ルアルデ ヒドとの 反応を行っ たところ 、反応は 円滑に進 行し、95％ の 不斉収率 でシス配 置の環化 生成物が得 られた。 本反応は 、種々の 共役アル デヒ ド、飽和 脂肪族ア ルデヒドおよび芳香族アルデヒドにも適用可能である。また、
4位に置換 基を持っ ジェンを 用いて反応 を行うと 、すべての置換基がシス配置の 付加環化生成物が高い不斉収率で得られた。
以上、著 者は新た に合成したロジウム(II)錯体の不斉ルイス酸触媒としての有 用性 を 示 すと と もに 、HDA反応 を鍵工程と する生物 活性ジア リールヘ プタノイ ドの触媒 的不斉合 成を行った。本研究により得られた結果は、ロジウム(II)錯体 の ル イ ス 酸 触 媒 と し て の 機 能 解 明 に 大 き く 寄 与 す る も の と 考 え ら れ る 。 従って、 審査委員 会は鷲尾卓哉氏の論文が博士（薬学）の学位を受けるのに十 分値するものと認めた。
