非小細胞肺がんに対しての
薬物療法の現状
新潟市民病院 呼吸器内科 宮林貴大
1位 2位 3位 4位 5位 男性 胃 大腸 肺 前立腺 肝臓 女性 乳房 大腸 胃 肺 子宮 男女計 大腸 胃 肺 乳房 前立腺 部位別がん罹患数順位（2012年）
2012年に肺がんと診断された患者数
113047人（男性 76913人、女性 36134人）
1位 2位 3位 4位 5位 男性 肺 胃 大腸 肝臓 膵臓 女性 大腸 肺 胃 膵臓 乳房 男女計 肺 大腸 胃 膵臓 肝臓 部位別がん死亡数順位（2014年）
2014年に肺がんで亡くなった患者数
73396人（男性 52505人、女性 20891人）
喫煙
年齢
アスベストの曝露
化学物質の曝露
慢性閉塞性肺疾患
(COPD)
肺がんの危険因子
（肺がんになりやすい人）
0 全がん 1 3 4 5 相 対 リ ス ク 肺がん 胃がん 大腸がん 2 1 1.4 1.6 1 2.2 4.5 1 1.6 1.7 1 1.3 1.4 非喫煙者群 禁煙者群 喫煙者群 ■非喫煙者群のがん罹患リスクを1とした場合の禁煙者群/喫煙者群の相対リスク
喫煙とがんの関係（男性）
■非喫煙者群のがん罹患リスクを1とした場合の禁煙者群/喫煙者群の相対リスク 0 全がん 1 3 4 5 相 対 リ ス ク 2 非喫煙者群 禁煙者群 喫煙者群 1 1.5 1.5 肺がん 1 3.7 4.2 胃がん 1 0.7 1.3 大腸がん 1 1.3 1.4 乳がん 1 1.1 1.7
喫煙とがんの関係（女性）
肺がんの予防
■ 禁煙（予防効果が証明されている）
■ 早期発見
→検診（胸部レントゲン、喀痰細胞診）
特に
40歳以上かつ喫煙者、アスベスト曝露歴
のある方は肺がん検診をお勧めします。
呼吸器症状 咳、痰 血痰、胸痛 息切れ 声のかすれ 疲れやすい 食欲不振 体重減少、発熱 顔や首のむくみ
肺がんの症状
一般的症状 その他の症状 頭痛、腰痛、肩痛 転移による症状※早期がんでは症状が無いことが多い。
胸部レントゲン 喀痰細胞診 胸部CT 全身CT、MRI 骨シンチ PET-CT 気管支鏡検査 経皮針生検 外科的肺生検
診断の流れ
スクリーニング 確定診断 病期診断ＣＴ レントゲン
スクリーニング
画像診断 喀痰細胞診 ・ 臨床症状 ・ 検診 ・ 他疾患 精査中 がん細胞 異常陰影？ 異常陰影確定診断
気管支鏡検査 擦過細胞診、生検 経皮針生検 CTガイド下生検 病理診断へ病理診断（肺がんの種類)
腺がん 大細胞がん 扁平上皮がん 肺がんの約50～60％ 肺がんの約5％ 肺がんの約20～30％ 肺がんの約10～15％ 肺門部 肺門部 肺野部 肺野部 非小細胞肺がん 小細胞肺がん 喫煙との関連大 喫煙との関連大 小細胞がんCT MRI 気管支鏡 CT PET-CT 気管支鏡 縦隔鏡 胸腔鏡 CT MRI PET-CT 骨シンチグラフィ
病期（進行度）診断
T （原発巣） N （所属リンパ節） M （遠隔転移） 原発巣の状態（T）、リンパ節転移の有無（N）、 遠隔転移の有無（M）で進行度を判定病期（進行度）の決定
ⅠA1期 T1mi or T1a N0 M0
ⅠA2期 T1b N0 M0 ⅠA3期 T1c N0 M0 ⅠB期 T2a N0 M0 ⅡA期 T2b N0 M0 ⅡB期 T1a, T1b or T1c N1 M0 T2a or T2b N1 M0 T3 N0 M0 ⅢA期 T1a, T1b or T1c N2 M0 T2a or T2b N2 M0 T3 N1 M0 T4 N0 or N1 M0 ⅢB期 T1a, T1b or T1c N3 M0 T2a or T2b N3 M0 T3 N2 M0 T4 N2 M0 ⅢC期 T3 N3 M0 T4 N3 M0
ⅣA期 Any T Any N M1a or M1b
肺がんの治療
外科療法（手術） 放射線療法 薬物療法 ・ 細胞障害性抗がん剤 ・ 分子標的薬剤 ・ 免疫チェックポイント阻害剤 全身療法 局所療法右肺摘除例 右上葉切除例 右上葉区域切除例 右上葉部分切除例
外科療法
肺全摘術 区域切除 肺葉切除 縮小手術 部分切除 切除された右肺 腫瘍 リンパ節 切除された肺葉 切除された区域 切除された 組織 腫瘍 リンパ節 腫瘍 リンパ節 腫瘍 リンパ節胸部放射線療法 非小細胞肺がん 小細胞肺がん 放射線治療装置 小細胞肺がん 脳転移 骨転移 ガンマナイフ
放射線療法
予防的全脳照射 転移巣に対する照射薬物療法
・ 切除可能な肺がん ・ 化学放射線治療可能 な肺がん 細胞障害性抗がん剤 分子標的薬剤 免疫チェックポイント阻害剤 適応と目的 種類 生存率の向上、治癒 切除不能な肺がん 延命、生活の質を維持 症状の改善非小細胞がんの治療方針
病期 Ⅰ期 Ⅱ期 Ⅲ期 Ⅳ期
放射線療法 薬物療法
年号：承認年 細胞障害性抗がん剤 シスプラチン カルボプラチン ドセタキセル パクリタキセル ビノレルビン TS-1 ペメトレキセド ゲムシタビン イリノテカン 1970年 1980年 1990年 2000年 2010年 分子標的薬 クリゾチニブ （2012年） アレクチニブ （2014年） ベバシズマブ （2009年） アファチニブ （2013年） エルロチニブ （2007年） ゲフィチニブ （2002年） 抗PD-1抗体 免疫チェックポイント阻害剤 ペムブロリズマブ（2016年） ニボルマブ（2015年）
非小細胞肺がんに使用する薬剤
プラチナ製剤 その他の抗がん剤
■ プラチナ併用療法
＋ プラチナ製剤以外の抗がん剤■ 単剤化学療法（高齢、全身状態不良）
細胞障害性抗がん剤による治療
プラチナ製剤・・シスプラチン、カルボプラチン ± VEGF阻害剤種類 内容 血液毒性 貧血，白血球減少，血小板減少 消化器毒性 悪心・嘔吐，食欲不振，下痢，便秘 粘膜毒性 口内炎，出血性膀胱炎 肺毒性 間質性肺炎 心毒性 心筋障害，不整脈，心不全 肝毒性 肝機能障害 腎毒性 腎機能障害 神経毒性 手足のしびれ，中枢神経障害 皮膚毒性 にきび，手荒れ, 色素沈着，発疹，爪の変形 過敏症 呼吸困難，血圧低下，じんま疹 その他 脱毛, 性機能障害，2次発がん，血管外漏出など
細胞障害性抗がん剤の副作用
骨髄抑制とは
白血球減少 生体防御(免疫力) (好中球減少) 赤血球減少 全身への酸素運搬 血小板減少 止血 発熱 口内炎 感染症 各血球の主な働き 主な症状 好中球は殺菌能を有し 生体防御に重要 出血傾向 鼻出血 紫斑 貧血 だるさ めまい骨髄抑制対策
基本的な対策はうがい、手洗い ・ 口や皮膚、尿路、肛門からの感染が多いので体を清潔に保つ。 ・ 外から帰ったとき、食事やトイレ前後に手洗いを。 ・ 外出時は人ごみを避け、マスクをつける。 ・ 体調の良いときは毎日入浴、シャワー浴で体を清潔に。 生活上の注意 白血球減少 → G-CSF製剤注射 赤血球減少、血小板減少 → 輸血 医療処置吐き気、嘔吐、食欲不振対策
抗がん剤点滴前に吐き気止めを使用 （予防が重要） 医療処置 ・ 身体を締め付ける服は避ける。 ・ 香水のようなにおいの強いものは避ける。 ・ 部屋の換気をする。 ・ においの強い食事はさける。 ・ 冷たいもの、さっぱりしたものを食べる。 生活上の注意分子標的薬剤とは
分子標的薬 抗がん剤 抗がん剤 分子標的薬 じゅうだん爆撃 ピンポイント攻撃 ・ がん細胞をピンポイント攻撃 ・ 正常細胞は攻撃しない ・ 抗がん剤のような血液毒性、 吐き気はほとんど認めない上皮成長因子受容体(EGFR)チロシンキナーゼ阻害剤 ■ 経口薬 ■ 日本で保険適応が通っている薬剤は4剤 ゲフィチニブ（商品名：イレッサ） エルロチニブ（商品名：タルセバ） アファニチブ（商品名：ジオトリフ） オシメルチニブ（商品名：タグリッソ）
患者背景 ・ 腺がん ・ 非喫煙者 ・ 女性 ・ アジア人 遺伝子的背景 ・ 上皮成長因子受容体(EGFR)遺伝子変異 がん化の原因。 非小細胞肺がんの30～40%で認められる。 手術検体、生検検体、気管支擦過検体、胸水検体で検査可能。
EGFRチロシンキナーゼ阻害剤が効きやすい人
EGFR遺伝子変異の有無での
抗がん剤との治療効果の差
EGFR遺伝子変異のある肺がんでは EGFRチロシンキナーゼ阻害剤が有効 EGFR阻害剤 抗がん剤 EGFR阻害剤 抗がん剤● EGFR遺伝子変異がある肺がんに対して有効。 ● 抗がん剤のような吐き気、血液毒性は少ない。
● 副作用として約5％の頻度で間質性肺炎を発症。 ● 皮膚障害、下痢の頻度が高い。
ALK阻害剤
■ 経口投与 ■ ALK融合遺伝子のある肺がんで使用可能 ■ 日本で保険適応が通っている薬剤は2剤 クリゾチニブ（商品名：ザーコリ） アレクチニブ（商品名：アレセンサ）ALK融合遺伝子
● がん化の原因。 ● 非小細胞肺がんの約5%の頻度。 ● 若年、非喫煙者、腺がんで検出 されることが多い。 ● 手術検体、生検検体、気管支擦過 細胞、胸水検体で検査が可能。ALK融合遺伝子のある肺がんでの
抗がん剤との治療効果の差
抗がん剤 ALK阻害剤 ALK融合遺伝子のある肺がんではALK阻害剤が有効 無増悪生存期間● ALK融合遺伝子のある肺がんに対して有効。 ● 副作用として視覚障害、肝障害、消化器症状、
味覚障害などがある。
● 間質性肺炎の発症頻度は2%程度。
● 免疫療法は、自己の免疫細胞を活性化し、 がん細胞を攻撃させる治療法である。 抗がん剤/分子標的薬剤 がん細胞を直接攻撃 免疫細胞（細胞傷害性T細胞） 再活性化したT細胞が がん細胞を攻撃 がん細胞 がん細胞 免疫チェックポイント阻害剤
免疫チェックポイント阻害剤とは①
免疫チェックポイント阻害剤とは②
■ 注射薬 ■ 非小細胞肺がんで使用可能 ■ 日本で保険適応が通っている薬剤は2剤 ニボルマブ（商品名：オプジーボ） ペンブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）治療後1年 治療後2年
免疫チェックポイント阻害剤と
抗がん剤との治療効果の差
免疫チェックポイント阻害剤 抗がん剤 無増悪生存期間 ・ 治療効果がある人とない人がはっきり分かれる ・ 治療が有効な場合、長期にわたり治療効果が持続● 全身状態良好 ● 喫煙者 ● がん細胞のPD-L1発現率が高い 手術検体、生検検体で検査可能。 ・ PD-L1：50%以上→初回治療としてペンブロリズマブが使用可能 ・ PD-L1：1%以上→2次治療以降でペンブロリズマブが使用可能 ・ PD-L1発現率に関係なく、ニボルマブは2次治療以降で使用可能
免疫チェックポイント阻害剤が効きやすい人
PD-L1陰性 腫瘍細胞の部分的 あるいは 完全な膜染色 TPS＜1％ PD-L1低発現 腫瘍細胞の部分的 あるいは 完全な膜染色 TPS 1-49％ PD-L1高発現 腫瘍細胞の部分的 あるいは 完全な膜染色 TPS ≥50％ 頭痛（下垂体機能障害、脳炎・髄膜炎） 意識障害（１型糖尿病、脳炎・髄膜炎） 口渇、多飲 （1型糖尿病、下垂体機能障害） くしゃみ（点滴時の過敏症反応） 嗄声（甲状腺機能障害） 咳嗽（間質性肺疾患） 呼吸困難 （間質性肺疾患、ギラン・バレー症候群、重 症筋無力症、点滴時の過敏症反応など） 悪心、嘔吐 （大腸炎、肝機能障害、副腎機能障害、 点滴時の過敏症反応、膵炎、脳炎・ 髄膜炎、1型糖尿病） 食欲低下 （大腸炎、肝機能障害、副腎機能障 害） 四肢の筋力低下 （ギラン・バレー症候群、重症筋無力 症） 眼球運動障害（ギラン・バレー症候群、重症筋無力症） 眼瞼浮腫（甲状腺機能障害） 視野障害、霧視、羞明等（下垂体機能障害、ぶどう膜炎） 眼瞼下垂（重症筋無力症） 下痢（大腸炎、副腎機能障害など） 持続性又は反復性の粘血・血便（大腸炎） 便秘（甲状腺機能障害、副腎機能障害） 腹痛（大腸炎、膵炎、1型糖尿病、副腎機能障害） 多尿（下垂体機能障害、1型糖尿病） 尿量の減少（腎機能障害） 全 身 発熱（間質性肺疾患、腎機能障害、1型糖尿病など） 疲れやすい・だるい（肝機能障害、甲状腺機能障害、副腎 機能障害など） 黄疸（肝機能障害、膵炎） 発疹などの皮膚症状（点滴時の過敏症反応、重度の皮膚 障害、腎機能障害など） 体重の減少（副腎機能障害、１型糖尿病など） 体重の増加（甲状腺機能障害） むくみ（腎機能障害） しびれ（ギラン・バレー症候群） けいれん（脳炎・髄膜炎） 無月経・乳汁分泌（下垂体機能障害）
免疫チェックポイント阻害剤において
注意すべき症状と免疫関連の副作用
● 治療効果がある人、ない人がはっきり分かれる。 ● 治療が有効な場合、長期にわたり治療効果が持続。 ● がん細胞のPD-L1発現率が高い場合に治療効果 が得られる傾向があるが、確実なものではない。 ● 抗がん剤と比べ副作用は軽いが、重大な免疫関連 の副作用を生じることが稀にある。
免疫チェックポイント阻害剤の特徴
非小細胞肺がんの薬物療法
非小細胞肺癌 非扁平上皮癌 扁平上皮癌 EGFR遺伝子変異陽性 ALK融合遺伝子陽性 PD-L1≧50％ EGFR/ALK陰性、 PD-L1＜50％ PD-L1＜50％ EGFR/ALK陰性、 PD-L1≧50％ EGFR阻害剤 ALK阻害剤 免疫療法 抗がん剤 免疫療法 抗がん剤非小細胞肺がんにおけるバイオマーカー
の発現頻度（海外データ）
海外データ 0 10 20 30 40 50 60 70 62～66％ PD-L1 1％以上 23～30％ EGFR 遺伝子 変異陽性 9～15％ KRAS 遺伝子 変異陽性 ALK 融合 遺伝子陽性 BRAF 遺伝子 変異陽性 ROS1 融合 遺伝子変異陽性 30～40％ 3～7％ 1～2％ 2％ PD-L1 50％以上■ 細胞障害性抗がん剤 （シスプラチンを含む） ・ 原則入院治療。 ・ 約3～4か月程度、入退院を繰り返して治療を行う。 ■ 細胞障害性抗がん剤 （シスプラチンを含まない） ・ 1回目は2週間程度の入院治療が望ましい。 ・ 2回目以降は、通院治療が可能。 ・ 治療期間は抗がん剤の種類によって様々。 ■ 分子標的薬剤・免疫チェックポイント阻害剤 ・ 治療開始1～2週間は入院治療が望ましい（以降は通院治療）。 ・ 治療期間：可能な限り継続。 （治療効果が持続し、副作用も許容できる場合）
