はじめに
従来より脳は「免疫学的租界」とされるが，脳梗塞時 には本来脳に存在しない免疫細胞が多く動員されてお り，脳梗塞に際して多くの免疫関連因子が絡んでいる ことがわかる1）．その因子の中でも多様な役割を持つ と推測されるケモカイン RANTES の脳梗塞における 関わりを紹介したい．ケモカイン RANTES
ケモカインは白血球の遊走を促すサイトカインの一 群で，種々の炎症局面において重要な役割を果たす． そのシステイン配列の違いから，CC ケモカイン・ CXCケモカイン・C ケモカイン・CX3C ケモカインに 大別され，現時点で 50 種類以上が確認されている． その受容体（7 回膜貫通型の G 蛋白共役受容体）は約 20 種類ほどあり，いくつかのリガンドを共有している2）．RANTES（regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted）は 1988 年に発見された CC ケモ
カインで3），別名 CCL5 と呼ばれる．一般的には T 細 胞・血小板・マクロファージ・樹状細胞・内皮細胞・ 線維芽細胞・脂肪細胞などの多様な細胞から分泌さ れ，受容体 CCR1, CCR3, CCR5 を介して T 細胞・単 球・好酸球・好塩基球などの遊走を誘導する．また， 細胞遊走作用以外にも T 細胞・単球・アストロサイ ト・好中球4）などの活性化にも関与する．その作用は 単体ではなく，凝集した RANTES 塊によって引き起 こされる5）．さらに炎症反応以外にも血管新生や組織 修復にも関わり6, 7），臨床的には HIV・乳癌転移・喘 息・粥状硬化にも関係する7~9）．CCR5 は単球への HIV 感染過程での co-receptor とされ7），その拮抗薬 Maravi-rocは 2008 年に日本でも承認されている．
脳虚血と免疫応答
脳梗塞後の免疫応答は虚血により損傷した神経組織 からの DAMPs（damage-associated molecular patterns）の 逸 脱 か ら 始 ま る． こ れ ら が Toll 様 受 容 体（TLR2, TLR4）を介して組織内 microglia を活性化し，HMGB1 東京都済生会中央病院脳神経外科 〒 108-0073 東京都港区三田 1-4-17 TEL: 03-3451-8211 FAX: 03-3451-6102脳梗塞におけるケモカイン RANTES について
寺尾 聰
要 旨 ケモカインは白血球などの遊走を促して炎症形成に関与するサイトカイン群で，その一つ RANTES（別名 CCL5）は一般的には T 細胞・血小板・マクロファージ・内皮細胞などから分泌され，受容体 CCR1, CCR3, CCR5を介して T 細胞・単球などの遊走を促す．脳梗塞巣内では炎症性メディエーターの刺激で astrocyte や microgliaからも RANTES が産生され，炎症細胞の活性化や遊走に寄与する．また血管内では放出された RANTESは血管内皮上のグリコサミノグリカンに沈着し，組織内へ炎症細胞を動員する「道しるべ」として機能 する．一方で梗塞巣辺縁では CCR3, CCR5 を介して RANTES が神経保護的に作用するとの報告もあり， RANTESには神経障害的にも神経保護的にも働く多面性があると考えられる．その機能の解明が脳梗塞の新た な治療へつながると期待される． （脳循環代謝 28：327∼331，2017） キーワード : ケモカイン，RANTES，CCL5，脳梗塞と共に microglia からのサイトカイン〔IL（interleukin）- 1β, IL-6, TNF（tumor necrosis factor）-α〕・ケモカイン・ ROS（reactive oxygen species）の放出を促す10, 11）．これら 炎症性メディエーターは血管周囲腔の肥満細胞やマク ロファージや血管内皮を活性化し，BBB（blood-brain barrier）透過性を変化させる．活性化された内皮には
P-selectinなどの接着分子が発現し，白血球が PSGL
（P-selectin glycoprotein ligand）-1 を介して内皮と接着す る．さらに血小板も自身の P-selectin を介して固着し た白血球上に接着し活性化していく．固着した白血球 のうち初期（数時間）には好中球，その後単球（約 24 時 間），次にリンパ球（約 2∼3 日）が血管外へ浸潤し12）， 病巣における炎症の第 2 波を起こし，組織損傷を修飾 する． 慢性期の組織修復期には急性期には組織障害性で あった microglia/macrophage が中心的に働き，壊死組 織を貪食し debris を一掃する．そして TGF（transform-ing growth factor）-β を発現し，regulatory T 細胞を介し て IL-10 を誘導し，局所炎症を沈静化する13, 14）．さら に MMP（matrix metalloproteinase）や NO（nitrogen oxide） を 放 出 し，regulatory T 細 胞 由 来 の VEGF（vascular endothelial growth factor）と共に血管新生を促進する． ま た，IGF-1（insulin-like growth factor-1）や BDNF （brain-derived neurotrophic factor）などの神経栄養因子
を放出して神経保護的に働く13）．
脳梗塞における RANTES（Fig. 1）
渉猟し得るかぎりで推測される RANTES の脳梗塞 時における作用を Fig. 1 に示した．RANTES は LPS （lipopolysaccharide）14），TNF-α および IL-1β15），TNF-α+INF（interferon）-γ16）な ど の 刺 激 に よ り astrocyte や microgliaからも産生される．Astrocyte での RANTES 発現は IL-1β+TNFα での刺激後 24 時間で約 150 倍に も上昇する17）．また，microglia からの RANTES 産生 は IFN-γ によって 6 時間で 5.8 倍，24 時間で 6.3 倍増 加し18），その産生は IL-10 や TGF-β で抑制される19）と 報告されている．RANTES の産生能は単球由来のマク ロファージよりも microglia の方が高い20）．さらに
RANTESは容量依存的に microglia の migration を促す と言われている21）． 一方，RANTES はケモカイン受容体以外にも GAG （glycosaminoglycans）と結合できるため6），血管内では 血球などから血中に放出された RANTES が内皮細胞 に沈着する．これは高濃度 RANTES の提示や凝集を 可能とし，免疫細胞に対して「sign post（道しるべ）」と して働き22），血中 monocyte や T 細胞が病巣へ動員さ れる端緒となる．さらに，RANTES は MMP-9 を活性 化し，BBB 破綻を起こし13），細胞の動員をさらに容易 にする．この RANTES の内皮への沈着には血小板の P-selectinが必須であると報告され23, 24），RANTES は血 小板で最も多く発現しているケモカインの一つであ る25）ことを考え合わせると，活性化した血小板の関与 が推測される．我々は糸上げ法による中大脳動脈虚血 再灌流モデルにおいて，RANTES ノックアウトマウスの 脳梗塞体積が野生型マウスに比して縮小することを確 認したが，そこでも血中 RANTES の供給源として血 小板が重要な役割を果たすと考えた26）．ほかにも
Met-RANTESや TAK-779 などの拮抗薬を用いた RANTES
阻害により，脳梗塞の縮小効果が報告されている27）． このように RANTES は炎症性メディエーターと考 えられがちだが，一方で，CCR5 ノックアウトマウス を用いた電気凝固による MCA 永久閉塞モデルにおい て，2∼7 日後の脳梗塞体積が野生型に比して増大 し28），Alzheimer 病においては RANTES が神経保護的 に働くという報告もある29）．Tokami らは我々と同様の 実験モデルを用いて，脳梗塞辺縁の神経細胞における RANTES の発現を認め，同細胞における CCR3 と CCR5の発現や神経保護因子である BDNF や VEGF,
EGF（epidermal growth factor）の産生も確認している． 血球や内皮では CCR1 の発現が主に認められることか ら，脳梗塞急性期には RANTES の CCR1 を介した血 球の活性化および浸潤促進や BBB 破綻作用の方が， 病巣辺縁で起こる CCR3 や CCR5 を介した RANTES の神経保護作用を凌駕するのではないかという示唆に 富む推測をしており30），RANTES には多彩な作用があ ると考えられる．
おわりに
RANTES は各種免疫細胞と関連をもつ興味深いメ ディエーターではあるが，病期や部位によって神経障 害性にも神経保護的にも働く多面性を有している可能 性があり，脳梗塞における役割は未だ明確ではない． その多様性が解明できれば将来的な治療への応用が期 待される． 本論文の発表に関して，開示すべき COI はない．文 献
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Fig. 1．脳梗塞における RANTES の想定される働き
脳梗塞巣内では IL-1β や TNFα などの炎性メディエーターの刺激で astrocyte や microglia から RANTES が産生さ れ，炎症細胞の活性化や遊走に寄与する．血管内では放出された RANTES は血管内皮上のグリコサミノグリカンに 沈着し，組織内へ炎症細胞を動員する「道しるべ」として作用する．一方で，梗塞巣辺縁では RANTES が CCR3,
CCR5を介した VEGF, BDNF の産生を通じて神経保護的に作用するとも言われ，RANTES が神経障害的にも神経保
護 的 に も 働 く 可 能 性 が あ る．（GAGs: glycosaminoglycans, ROS: reactive oxygen species, DAMPs: damage-associated molecular patterns, HMGB-1: high mobility group box-1, VEGF: vascular endothelial growth factor, BDNF: brain-derived neu-rotrophic factor, EGF: epidermal growth factor, TLR: Toll-like receptor）
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