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Title
ダウン症候群関連骨髄増殖性疾患と造血微小環境
Author(s)
宮内, 潤
Journal
歯科学報, 117(2): 93-103
URL
http://doi.org/10.15041/tdcgakuho.117.93
Right
Description
９３
関連医学の進歩・現状
ダウン症候群関連骨髄増殖性疾患と造血微小環境
宮内 潤
抄録：ダウン症候群（DS）関連骨髄増殖性疾患は，
自然治癒する一過性骨髄造血異常症（TAM）と致死
性疾患である DS 関連骨髄性白血病（ML-DS）から
なる。先天的な２１トリソミーを基盤として，胎生期
に
GATA１ 遺伝子変異が生じることで新生児期に
TAM が起こり，生後に第３の遺伝子変異が加わる
ことで ML-DS に進展する。TAM と ML-DS はとも
に急性巨核芽球性白血病の血液像を呈するが，後者
は骨髄線維症を高率に合併するのに対し，前者では
肝線維症を起こすことなどから，前者は胎児肝で生
じる特殊な腫瘍と考えられている。TAM が自然治
癒する原因として，出生前後の造血微小環境の変化
が関係するとする外因説と，遺伝子発現の制御にも
とづくとする内因説がある。DS 患児では
GATA１
変異があっても臨床所見を呈さない silent TAM と
呼ばれる症例が存在することから，胎生期に生じた
変異細胞の多くは自然に消滅している可能性も考え
られる。
緒 言
小児がんは生来の遺伝子異常を基盤として発症す
る場合が多く，とくに胎児性腫瘍は胎生期の特殊な
微小環境の影響の中で発生することもあり，成人に
はみられない様々な特徴を有する。ダウン症候群
Down syndrome（DS）患児における骨髄性腫瘍は，
先天的な２１番染色体のトリソミーを背景として子宮
内でおこる代表的な胎児性腫瘍であり，本疾患に
GATA1
遺伝子変異が特異的にみられることが２０００
年代に入り発見されたことから，その発症機序の解
明が近年急速に進みつつある。本稿では DS 関連骨
髄増殖性疾患のユニークな臨床病理学的特徴と，そ
の発症・進展ならびに自然寛解と造血微小環境の関
わりについて，最近の知見を含め概説する。
小児白血病の始まり
小児がんは低年齢で発症することから，その発生
過程を比較的短い期間に絞り込むことが可能であ
り，発生機序に関する研究が行いやすいという利点
がある。とくに小児白血病は末梢血や骨髄から比較
的容易に腫瘍細胞が採取できることもあり，その始
まりの時期に関する詳細な研究が行われてきた。小
児の白血病は疾患特有の遺伝子異常を伴う場合が多
く，個々の患者の遺伝子変異にはクローン特異的と
いえる多様性が認められることから，白血病細胞の
遺伝子変異は白血病クローンの指標として研究に利
用が可能である。こうした解析方法を用い，一卵性
双生児の双方が白血病を起こした際に，その両者の
血液材料が対象として比較・検討された。その結
果，一卵性双生児の白血病では，双方の白血病細胞
から同一の遺伝子変異が検出される頻度が高いこと
が判明した。成人では一致率は１％未満であるが，
乳児白血病では６０％以上，小児期の急性リンパ性白
キーワード：ダウン症候群，一過性骨髄造血異常症，急性 Jun MIYAUCHI : Myeloid proliferations related to Down
syn-巨核芽球性白血病，造血微小環境，GATA１ drome and the hematopoietic microenvironment（Depart-東京歯科大学市川総合病院臨床検査科 ment of Pathology & Laboratory Medicine, Tokyo Dental （２０１７年１月２７日受付，２０１７年２月２７日受理） College Ichikawa General Hospital）
http : //doi.org/１０ .１５０４１ /tdcgakuho.１１７ .９３ 連絡先：〒２７２ ‐８５１３ 千葉県市川市菅野５－１１－１３
東京歯科大学市川総合病院臨床検査科 宮内 潤 ― ７ ―
９４ 宮内：ダウン症候群関連骨髄増殖性疾患
血病 acute lymphoblastic leukemia（ALL）でも１０％
前後と高い一致率であった
１，２）。このことは両児の白
血病が同一細胞に起源を有する同じクローンの疾患
であることを示している。一卵性双生児は一つの胎
盤を共有している場合が多く，両児の血管の間には
胎盤内で吻合が高率に認められる。この血管吻合を
介して，一方で発生した白血病細胞が他方に移動す
ることで，生後に同じクローンの白血病が両児に発
生すると考えられる（この現象は胎盤内転移
intra-placental metastasis とも呼ばれる）
３）。MLL 遺伝子
異常を有する乳児白血病では，一卵性双生児の両者
ともに生後早い時期に発症するのみならず，両者間
の発症時期がきわめて近いということも示された。
このことは， MLL 遺伝子の再構成が単独で白血病
発症のつよい誘導作用を有することを示唆してい
る。一方， TEL-AML1 遺伝子異常を有する年長児
の ALL は，白血病発症までに生後長い時間を要す
るのみならず，一卵性双生児間の発症時期が大きく
異なる場合が少ないことが明らかにされた
４）。この
ことから，年長児の ALL は出生 前 の TEL-AML1
単独で起こるのではなく，生後さらに新たな遺伝子
変異が加わることで臨床的に捉えられる白血病が起
こり，その付加的遺伝子異常の違いによって両者間
の発症時期が大きく異なると考えられる。したがっ
て年長児の白血病は，出生前および生後に起こる複
数の遺伝子変異にもとづく多段階過程で生じるもの
と考えられる。
こうした一卵性双生児を対象とした研究に引き続
き，新生児期の血液を染み込ませた濾紙の保存標本
（ガスリーカード Guthrie card と呼ばれる）あるいは
保存された臍帯血を，同一患者の白血病発症時の血
液標本と比較・解析する研究が行われた。その結
果，乳児白血病における MLL 遺伝子再構成の一致
率はほぼ１００％で
５），年長児 ALL の代表的な遺伝子
異 常 で あ る TEL-AML1 変 異 も７５％程 度 と 高 率 で
あった
１，２）。これらの研究結果から，小児白血病はす
べてではないにしても，その多くが胎生期に始まる
ことが証明された。
小児白血病が子宮内で始まるとすると，胎生期の
造血臓器がどのようにその発症に関わるかが問題と
なる。造血は胎芽期の卵黄嚢における一次造血（原
始赤芽球造血）として始まり，後に大動脈・生殖原
器・中 腎 aorto-gonado-mesonephros（AGM）領 域 か
ら生じる造血幹細胞により二次造血（成体型造血）が
始まり，以後肝臓が胎児期の主たる造血臓器とな
り，胎生後期からは次第に造血の場が骨髄に移行し
て，生後は骨髄が主たる造血臓器となる
６）。小児白
血病は胎生期におけるこのような造血の場の変遷を
背景として始まることから，その発症・進展機構を
解明するためには，白血病細胞と胎生期の造血臓器
の微小環境との関わりを考慮する必要がある。本稿
の主題である DS 関連骨髄増殖性疾患は，胎生期の
造血臓器と密接な関係をもって起こることが知られ
ている代表的な疾患である。
ダウン症候群（DS）と白血病
DS は２１番染色体のトリソミーにて起こる先天異
常で，我が国ではおよそ出生６００人に対して１人の
発症率と推定されており，もっとも頻度の高い先天
的な染色体異常である。外表・内臓の奇形の他に
様々な合併症を伴うほか，白血病発症のリスクが高
いことが知られており，とくに１０歳以下の小児では，
正常人の１０～３６倍の発症率とされている
７）。４歳以
上の DS 患児では一般小児と同様に ALL が大部分
を占めるが，４歳未満では急性骨髄性白血病 acute
myeloid leukemia（AML）が比較的多くみられ
８），と
くに一般小児には稀な AML の一病型である急性巨
核芽球性白血病 acute megakaryoblastic leukemia
（AMKL）
（FAB 分 類 の M７）
が DS 患 児 の AML の
大部分（約７０％）を占めるという特徴がある
９）。さら
に DS の新生児期には，AMKL の芽球と形態的に
区別困難な芽球が末梢血中に出現する場合がある
が，大部分の症例は無治療で自然に治癒する。こ
の疾患は一過性骨髄造血異常症 transient abnormal
myelopoiesis（TAM），あるいは一過性骨髄増殖症
transient myeloproliferative disorder（TMD），一過
性白血病 transient leukemia（TL）など，多くの名称
で呼ばれてきた。TAM と AMKL の芽球は類似し
た細胞形態，免疫学的表現型，分子生物学的特徴を
示すことから，かつてこれらは
“myeloid leukemia
of Down syndrome”と一括して呼ばれたが，WHO
分 類（第４版，２００８年）で は，低 年 齢 の DS 患 児 に
おける AML は
“myeloid leukemia associated with
Down syndrome（ML-DS）
”
（DS 関連骨髄性白血病）
９５ 歯科学報 Vol．１１７，No．２（２０１７）
と命名され，TAM と ML-DS は“myeloid
prolifera-tions related to Down syndrome”
（DS 関連骨髄増
殖性疾患）という名称の独立した疾患群として認め
られた
８）。
DS 関連骨髄性白血病（ML-DS）
WHO 分類にて ML-DS は年少児の DS 患児におけ
る AML と定義されているが，その約７割が AMKL
である。多くは TAM 患者の自然寛解後１～３年後
に発症するが，稀に TAM の既往なしに起こること
もある（ただしこの場合は生下時に TAM の診断の
ための検査が施行されていなかっ た 可 能 性 も あ
る）。発症に先行して血球減少や末梢血中に低率の
芽球出現が継続し，緩徐で長い骨髄異形成症候群
myelodysplastic syndrome（MDS）
の時期を経て発症
することが多い
９，１０）。また化学療法に対して高感受
性を示し，予後はきわめて良好であることなど
１１，１２），
非 DS 児における AMKL とは大きく異なる特徴を
有する。２１トリソミーに加えて８トリソミーや１１ト
リソミーなどの染色体異常を有することが多く，
TAM や DS 児以外の AML との鑑別の一助となる。
白血病細胞には TAM と同様に，ほぼ全例で GATA
1
遺伝子変異が認められる（後述）。
AMKL は高率で骨髄線維症 myelofibrosis を合併
するという特徴を有する疾患であるが，この点は一
般人の場合と同様に，DS 児の AMKL にもあては
まる（図１）。AMKL において何故骨髄線維症を合
併するかという点に関しては，以下のような機序が
考えられている。すなわち白血病性巨核芽球は種々
のサイトカインを産生するが，この中には線維芽細
胞を刺激する作用を有するトランスフォーミング増
殖因子 transforming growth factor
β（TGF-β），血小
板 由 来 成 長 因 子 platelet-derived growth factor
（PDGF），血 小 板 第４因 子 platelet factor４な ど が
含まれる。AMKL における白血病細胞の主たる増
殖の場は骨髄であり，白血病細胞から産生・放出さ
れるこれらのサイトカインが，骨髄中の線維芽細胞
を刺激して，骨髄に線維化を起こすと考えられてい
る
１３）（図２）。
一過性骨髄造血異常症（TAM）
TAM は DS 患児の４～１０％にみられると推定さ
れている
１４，１５）。発症時の臨床症状はきわめて多様で，
新生児期に顕著な肝脾腫や体液貯留，黄疸，皮疹，
出血，多臓器不全などを呈する症例から，症状に乏
しく健診や他の疾患が契機となって偶然発見される
場合もある。白血球数は増加し，末梢血中に芽球が
種々の程度に出現し，白血病の血液像を呈する。こ
れらの芽球は AMKL の芽球と形態および表現型か
ら区別は困難である。しかし骨髄中の芽球比率は末
梢血と同等かそれよりも低い場合が多く，骨髄の検
査は TAM の診断に決定的な価値はない。この点は
通常の AML と大きく異なる特徴である。この現象
は後述のごとく，TAM が骨髄ではなく胎児期の肝
臓で生じる特殊な腫瘍であることから説明できる。
また TAM 患者ではときに好塩基球増多・好酸球増
多を伴う場合があるが，この点も後述のごとく，
TAM の芽球がこれらの系統の成熟球にまで分化す
Ａ
Ａ
Ｂ
Ｂ
図１ AMKL における骨髄の組織像 Ａ：HE 染色 Ｂ：鍍銀染色 ― ９ ―９６ 宮内：ダウン症候群関連骨髄増殖性疾患 図２ AMKL と TAM における骨髄と肝臓の線維症の発生機序
る能力を有する特殊な細胞であることに起因すると
考えられる。
TAM の診断の難しい点は，DS 患児のほぼ全例
（約９８％）で末梢血中に芽球が出現することが明らか
にされている点である
１６）。TAM と診断しうる末梢
血中の芽球比率の国際的な基準は存在せず，診断確
定には TAM と ML-DS の特異的なマーカーである
GATA1
遺伝子変異（後述）の有無を確認する必要が
ある。血液中の芽球比率と GATA1 変異の関連を調
べた研究では，TAM の臨床像を示す症例はすべて
が１０％以上の芽球比率を示したことから，末梢血の
芽球＞１０％が TAM の診断の一つの目安とされる
が，１０％以上の芽球比率を示す症例にも GATA1 遺
伝子変異を有さない症例が２５％ほど含まれ，逆に芽
球比率が１０％未満の症例にも GATA1 変異を有する
症例が２６％存在し，これらは TAM としての臨床像
や血液像を示さなかった
１６）。このような症例は最近
“silent TAM”と呼ばれている
１６－１８）。GATA1 変異を
有する症例は将来 ML-DS に進展するリスクを有す
るため見逃してはならないが， GATA1 変異芽球を
形態・表現型にて変異のない芽球から区別すること
は難しく，今後は GATA1 変異を高い感度で検出し
うる安価な機器を広く普及させることで，silent
TAM 症例を発見する努力が必要となる。
TAM は８０％以上の症例で，数週 間 か ら 数 ヶ 月
（平均８４日
１９））以内に無治療で自然治癒する。この
ため，この疾患はかつて真の白血病か類白血病反応
か議論があり，様々な名称が用いられてきたが，大
部分の症例にて芽球の単クローン性が証明されてお
り
２０，２１），現在では腫瘍性疾患と考えられている。
TAM は自然治癒する場合が多いため，一般に患者
の予後は良好であるが，致死性の経過をとる症例も
２０％程度にみられ（５年全生存率約８０％，TAM 関
連死亡率約１０％
９）），治療介入が必要な症例もある。
また２０～３０％の症例では自然治癒後１～３年以内
に，致死性の ML-DS を発症するというリスクを有
する
８）。
TAM には胎児症例の報告もある。胎児水腫
hy-drops fetalis を起こして死産児として発見される症
例や
２２），DS 死産児の剖検にて TAM と考えられる
芽球と異型巨核球の増殖や肝線維症が認められる症
例も報告されており，胎盤の血管内や周囲間質に芽
― １０ ―９７ 歯科学報 Vol．１１７，No．２（２０１７）
球の浸潤が認められることで TAM が発見される症
例もある
２３，２４）。胎児期の死亡症例では自然治癒の現
象を確認できず，厳密な意味での TAM の確定診断
は難しいが，臍帯血中の芽球比率の推移を経過観察
できた症例で，TAM の胎児期の自然治癒が確認さ
れた症例の報告もある
２５）。こうした胎児期の自然治
癒症例や，死亡しても剖検が施行されずに終わる
TAM 症例は把握が困難であるため，TAM の真の
発症率は不明である。TAM では２１トリソミー以外
の染色体異常はみられない場合が多く，付加的染色
体異常が大部分の症例でみられる ML-DS との鑑別
診断に染色体分析は有用であるが
２６），TAM におい
ても稀に２１トリソミー以外の染色体異常を伴う症例
もある。
DS 関連骨髄増殖性疾患と遺伝子異常
TAM と ML-DS の芽球は後天的な GATA1 遺伝子
異常をほぼ全例で有していることが２０００年代に入っ
－て判明した
２７ ３３）。この異常は DS（およびモザイク型
２１トリソミー）患者以外の白血病には認められず，
これら両疾患にきわめて特異的であることから，そ
の発症には GATA1 遺伝子変異が深く関わると考え
られる。また TAM の自然治癒後に発症した
ML-DS の症例では，TAM と ML-ML-DS の芽球 が 同 一 の
GATA1
変異を示し，同一クローンの細胞から発生
３０，３２，３４）したと考えられる症例の報告もある
２７，（ただし
両者が異なる GATA1 変異を示す症例もある
３５））。こ
れらの事実から，TAM と ML-DS は密接に関連し
た一連の疾患と考えられる。TAM と ML-DS では
GATA1
遺伝子に点突然変異・挿入・欠失・スプラ
イス部位の変異など多彩な異常が認められるが，こ
れらの変異はそのほとんどが GATA1 遺伝子エキソ
ン２の内部またはその近傍に集中している。その結
果いずれの場合も，エキソン２からの翻訳による全
長型 GATA１蛋白（分子量約５０kD）の産生が阻害さ
れ，エキソン３からの翻訳による N 端側のトランス
図３ GATA1 遺伝子から GATA１蛋白の産生機序 染色体 Xp１１．２３の位置に存在する GATA1 遺伝子は６個のエキソン（図中１～６）からな る。両端の影を付した部は non-coding region を表す。 GATA1 遺伝子からは alternative splicing によって長さの異なる２種の mRNA（GATA１ mRNA および GATA１s mRNA） が生じる。GATA１ mRNA エキソン２のメチオニン１から蛋白が翻訳されると全長型 GATA１蛋白（分子量約５０kD）が産生されるが，GATA１ mRNA または GATA１s mRNA のエキソン３に位置するメチオニン８４から蛋白が翻訳されると，Ｎ端側のトランス活性化 領域を欠いた GATA１s 蛋白（分子量約４０kD）が産生される。DS 関連骨髄増殖性疾患ではGATA1遺伝子の変異により全長型 GATA１蛋白の産生が阻害され，GATA１s 蛋白が多
量に産生される。（AD は transactivation domain，Nf はＮ端側 zinc finger，Cf は C 端側 zinc finger を表す）。
９８ 宮内：ダウン症候群関連骨髄増殖性疾患
活性化領域を欠いた分子量約４０kD の GATA１蛋白
３６）（GATA１s と呼ばれる）が多量に産生される
２７，（図
３）。この GATA１s 蛋白の高発現および・または
全長型 GATA１蛋白の産生停止が腫瘍発生に深く
関わると考えられるが，これらが具体的にどのよう
な機序で腫瘍を起こすかに関しては，現在広く解析
が進められている。
TAM および ML-DS に お け る GATA1 変 異 は 子
宮内で起こることを示す多くの証拠がある。例えば
TAM は通常新生児に生じる疾患であることから，
その原因である GATA1 変異は出生前に起こると考
えられる。また ML-DS に関しては，一卵性双生児
の両患児の芽球，あるいは発症時と新生児期に採取
された血液標本中の細胞間で同一の GATA1 変異が
認められることなどから
３２，３７），変異は出生前に起こ
ることが証明されている。TAM や ML-DS では，
同一患者の白血病細胞に複数個の GATA1 変異が認
められる（すなわち複数クローンの腫瘍が存在する）
場合もあり
３７－３９），ML-DS の患者の新生児期の血液
標本には，白血病細胞と同一の変異に加えて，これ
とは異なる複数個の GATA1 変異が認められる症例
も報告されている
３７）。また最近の next-generation
sequencing（NGS）法の開発などで遺伝子変異の検
出感度が向上したことにより，DS 患児では従来知
られていなかった高い頻度で GATA1 変異が存在す
ることが判明した。前述のごとく，TAM の臨床所
見を示さず血液中の芽球も低率の症例でも GATA1
変異が認められる場合がある（silent TAM）。この
ような事実から，DS 患児では子宮内で GATA1 変
異が比較的高い頻度で生じていると考えられ，その
中の１個または複数個のクローンが胎児期または新
生児期に TAM を起こすと考えられる。
TAM と ML-DS は DS 患児に特有の疾患である
が，両疾患ともに非 DS のモザイク型２１トリソミー
患児にも発症することが知られており，この場合に
２１トリソミーは必ず腫瘍細胞に存在する
４０，４１）。２１ト
リソミー単独でも胎児期の肝臓における巨核球・
赤芽球前駆細胞 megakaryocyte-erythroid
progeni-tors（MEP）の増加や巨核球系の造血異常を起こすこ
とが知られている
４２）。一方， GATA1 遺伝子に変異
を有する家系では，その構成員に貧血や好中球減少
等の血液異常がみられるが，白血病発症は認められ
ず，GATA1 遺伝子変異単独で白血病は引き起こさ
な い
４３）。こ の よ う に，TAM の 発 症 に は２１ト リ ソ
ミーと GATA1 遺伝子変異がともに不可欠な必要条
件といえる。こうしたデータをもとに，TAM と
ML-DS の発症機序として現在，以下のような多段
階モデルが提唱されている。まず先天的な２１トリソ
ミー（１st hit）にもとづく２１番染色体上の遺伝子過
剰発現を背景とし，子宮内で GATA1 遺伝子変異
（２nd hit）が起こることで TAM が生じる。しかし
これらの異常のみでは永続的な芽球増殖には至ら
ず，何らかの理由で TAM は生後（あるいは胎児期）
に 自 然 治 癒 す る。残 存 す る 微 小 な ク ロ ー ン の
GATA1
変異細胞に，
生後さらに付加的な遺伝子変異
（３rd
９，１２，３６，３７，４４）hit）が起こることで ML-DS に進展する
７，（図
４）。２１番染色体上のいずれの遺伝子が疾患発症に
関与するか確定には至っていないが，巨核球造血に
関与することが知られている RUNX1（AML1 とも
呼ばれる）
３６），ERG
４５），ETS2，DYRK1A，BACH1 な
どの遺伝子がその有力候補と考えられている。また
近年，TAM と ML-DS に関する全ゲノム解析・全
エキソーム解析も行われており，TAM では２１トリ
ソミーと GATA1 変異以外の遺伝子異常の頻度はき
わめて低いこと，また TAM から ML-DS への進展
には，ヒストン修飾に関わる cohesin の成分遺伝子
（RAD21，STAG2，SMC3，SMCIA）や CTCF，エ
ピジェネティッックな調節因子（EZH2，KANSL1）
などの遺伝子異常が関与することが示されている
４６）。
TAM と造血微小環境
１．TAM における肝線維症
TAM では AMKL の芽球に類似した芽球が増殖
するにもかかわらず，AMKL の大きな特徴である骨
髄線維症の合併は通常認められない。一方，TAM
では肝機能異常を呈する症例が多く，剖検例では肝
小葉内の類洞に沿った特有のびまん性肝線維症がし
４７，４８）ばしば認められる
３９，（図５）。TAM は先天的な２１
トリソミーと胎生期に生じる GATA1 遺伝子変異を
基盤として生じる胎児性腫瘍であることを考慮する
と，TAM において肝線維症が起こる理由は，胎児
期の造血臓器との関連から説明が可能である。すな
わち TAM は骨髄ではなく胎児期の主たる造血臓器
である肝臓を発症・進展の場とする可能性が考えら
― １２ ―９９ 歯科学報 Vol．１１７，No．２（２０１７） 図４ ダウン症患児における TAM の自然経過
Ａ
Ａ
Ｂ
Ｂ
図５ TAM における肝臓の組織像（新生児） Ａ：HE 染色 Ｂ：Azan 染色れ，TAM の芽球が胎児肝において AMKL と同様
に線維芽細胞を刺激するサイトカインを産生し，肝
臓に線維化を起こすと考えられる（図２）。実際に
TAM 患者の肝臓では芽球の増殖が見られ（後述），
これらの芽球に TGF-β や PDGF の発現が証明され
ている
４９，５０）。前述のごとく，TAM において骨髄の
芽球比率が末梢血のそれよりも低い場合が多い事実
もこのことから説明が可能であり，TAM において
骨髄は主たる増殖の場ではなく，胎児肝にて生じた
腫瘍細胞が二次的に浸潤する臓器にすぎないためと
考えられる。
２．TAM 芽球の in vitro での増殖と分化
TAM が胎児肝で生じる疾患であるとすると，そ
の特殊な造血微小環境にて TAM の発症・進展に関
わる細胞性または液性因子が問題となる。この増殖
因子の一つの候補として，insulin-like growth factor
２（IGF２）があげられる。IGF２は肝臓をはじめと
する臓器にて主に胎児期に産生され，造血細胞を含
む種々の細胞の増殖や腫瘍の発生に関与することが
知られている
５１，５２）。IGF２が TAM や ML-DS の芽球
増殖を促進し，GATA1 変異にてその増殖シグナル
に抑制が効かなくなるという結果も報告されてい
る
５３）。このように TAM 芽球の胎児肝における増殖
― １３ ―１００ 宮内：ダウン症候群関連骨髄増殖性疾患
と IGF２の関わりは魅力的な仮説ではあるが，その
後これを支持する研究報告は乏しく，筆者らの実験
系でも TAM の芽球に対する IGF２の増殖刺激作用
はほとんど認められなかった
５４）。
TAM の芽球を in vitro にて培養すると種々の成
熟血球が出現することが知られており
１１，５５），これは
AML にはみられない特異な現象である。筆者らは
これをさらに詳細に検討するため，TAM 芽球の増
殖・分化に及ぼす種々の骨髄系造血因子の影響を
in vitro にて解析した
５４）。その結果 TAM の芽球増
殖は，造血幹細胞の初期造血に関わる多系統造血因
子であるインタ ー ロ イ キ
ン３（interleukin-３；IL-３），幹細胞因 子（stem cell factor；SCF），顆 粒 球
マ ク ロ フ ァ ー ジ コ ロ ニ ー 刺 激 因
子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor；GM-CSF）
によって強く刺激され，同時にこれらの造血因子存
在下で好塩基球・肥満細胞が培養中に多数出現し
た。培養前後の細胞には同一の GATA1 遺伝子変異
が認められたことから，培養中に出現した成熟球は
TAM 芽球の分化にもとづくものであることが証明
された。一方，系統特異的な造血因子であるエリ
スロポエチン（erythropoietin；EPO）と顆粒球コロ
ニー刺激因子（granulocyte-CSF；G-CSF）は，TAM
芽球の増殖・分化にほとんど作用を示さなかった
が，巨核球系の造血因子であるトロンボポエチン
（thrombopoietin；TPO）は，TAM 芽球の増殖を弱
いながら刺激するとともに，巨核球への分化を誘導
した。このように TAM 芽球の in vitro での増殖と
分化は，生理的な造血因子によって調節されている
ことが明らかになった。
造血因子は造血微小環境を構成する細胞から産生
される。TAM の芽球の増殖・分化が胎児期のどの
ような造血微小環境構成細胞に依存しているかを解
析するため，筆者らは胎児の肝臓および骨髄の間質
細胞と TAM 芽球の共培養実験を行い，両者間の相
互作用を解析した。この結果，TAM の芽球増殖は
胎児肝の間質細胞にて維持されたが，胎児骨髄間質
細胞はその効果を示さなかった
５６）。従って TAM の
芽球は胎児肝の間質細胞に増殖を依存していると考
えられた。胎児肝の間質細胞による TAM 芽球の増
殖維持作用は，相互の細胞接着なしにも可能であっ
たことから，液性因子が関与していると考えられ
た。胎児肝間質細胞の培養上清を ELISA 法にて解
析した結果，いくつかの造血因子が検出されたが，
造血因子に対する中和抗体を用いた実験にて，GM-CSF に対する抗体の存在下でのみ TAM の芽球増
殖が完全に抑制されたことから，GM-CSF が胎児
肝間質細胞から産生される造血因子の中では最も
重要な役割を果たすことが示された
５６）。ただし
GM-CSF は巨核球への分化誘導作用は乏しい造血因子
であり，巨核球分化に強力な作用を有する TPO は
肝細胞および肝芽細胞が主たる産生細胞であるこ
とから
５７），胎児期の肝臓の微小環境では，上記の間
質細胞（おそらく類洞周囲に存在する perivascular
cell ないし肝臓星細胞・伊東細胞に相当）から産生
される GM-CSF によって TAM の前駆細胞が増殖
し，肝芽細胞から産生される TPO によって巨核芽
球・巨核球へと分化する可能性が考えられる。
３．TAM 芽球の in vivo での増殖と分化
TAM の芽球が実際に生体内のどのような場所で
増殖・分化しているかを解析するためには，子宮内
で死亡した TAM の剖検例における病理組織像の把
握が有用である。死産児の剖検例は死後の浸軟のた
めに詳細な病理学的観察が困難な場合が多く，胎児
の剖検頻度も低いため文献報告は限られているが，
過去の報告を見ると，TAM の芽球の増殖・分化が
見られる臓器には一定の特徴が認められる。すなわ
ち芽球および巨核球の浸潤が見られる好発部位とし
て，肝臓，脾臓，心臓，血管内の報告が多く，線維
化が見られる臓器としては肝臓と膵臓の報告が多
い
５８）。これらの剖検例の観察結果も，TAM 芽球の
主たる増殖・分化の場が骨髄ではなく肝臓であるこ
とを示している。TAM の細胞が血管内にも多く見
られる点に関しては，TPO が肝臓で産生されて血
管内に放出される造血因子であることを考慮すると
説明が可能であり，おそらく血管内も TAM の芽球
の増殖・分化の場となりうるものと考えられる。
TAM の自然治癒機構
以上の実験結果や観察結果を総合すると，胎児期
の肝臓の造血微小環境（とくに間質細胞や肝芽細胞）
は，GATA1 変異により増殖優位性を獲得した TAM
芽球に対して，GM-CSF や TPO などの造血因子産
生を介して増殖と分化を促進し，白血病クローンの
― １４ ―１０１ 歯科学報 Vol．１１７，No．２（２０１７）
拡大を起こして TAM の発症・進展に関与すると考
えられる。その後 TAM が自然に治癒する理由に関
して，その機序は現在不明であるが，以下のような
２つの仮説が考えられている
７，３９，５９）：１）TAM の芽
球増殖が肝臓を主体とする胎児期の造血微小環境に
依存しているため，生後に肝造血が終了して造血の
場が骨髄へ移行することで，TAM の芽球増殖を支
持する 微 小 環 境 が 失 わ れ る か，増 殖 を 抑 制 す る
何らかの外的機序が働くなどで，芽球の増殖が停
止する（環境因子・外因説），２）TAM の芽球が胎
生期造血に関わる造血幹細胞に由来する腫瘍である
ため，胎生期造血から成体造血への規定の遺伝子発
現プログラムの切り替えに従って，腫瘍細胞といえ
ども生後の骨髄造血には不要な細胞として自ら増殖
能を失うか細胞死を起こす（遺伝子・内因説）。これ
らの仮説のいずれが（あるいは双方ともに）事実か，
あるいはその他の可能性もあるのか，今後の解明が
待たれる。
冒頭に述べた年長児 ALL の元になる TEL-AML1
遺伝子変異を有する細胞は，最近の詳細な解析に
て，驚くことに，健常新生児の血液標本の約１％か
ら検出されることが判明した
６０）。TEL-AML1 変異
に関連した実際の ALL 発症頻度は１０，
０００人に１人
程度であることを考慮すると，変異細胞の約９９％は
ALL 発症に至らずに終わると考えられる
１，６０）。この
状況は DS 患児の場合とよく類似しているように思
われる。DS 患児でも， GATA1 変異を有していなが
ら臨床的な TAM には進展せずに，silent TAM と
して終わる症例が存在する。白血病の元になる遺伝
子変異を有する細胞は，胎生期にはおそらく我々が
考えるよりもはるかに高率に存在し，これらの変異
細胞が自然に消滅してゆく現象は頻繁に起こってい
る可能性が考えられる。このような小児白血病の自
然治癒の機序には，自然退縮をきたす小児固形腫瘍
として有名な乳児神経芽腫と共通の分子基盤が存在
することも考えられ，今後の興味深い研究テーマと
いえる。
結 語
DS 関連骨髄増殖性疾患は胎生期から生後にいた
る造血微小環境の変遷と関連した疾患といえる。一
般に腫瘍の発生と進展には腫瘍をとりまく微小環境
が深く関わることは広く認識されているが，小児の
みならず成人でも稀に経験される腫瘍の自然退縮と
いう現象にも，微小環境を含む外的要因が関わる可
能性は十分に考えられる。腫瘍の自然退縮の機序が
解明され，その成果が将来のがん治療戦略に活かさ
れることを期待したい。
本論文の内容は第３０２回東京歯科大学学会総会（２０１６年１０月 １５日，東京）の特別講演にて発表した。 文 献１）Greaves MF, Maia AT, Wiemels JL, Ford AM : Leuke-mia in twins : lessons in natural history. Blood, １０２：２３２１ －２３３３，２００３．
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