日大医誌 80 (1): 3–5 (2021) 3
は じ め に
新型コロナウイルス (Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2: SARS-CoV2) 感染は全世界において今な お，流行，拡大を続けている．数多くの報告から， COVID-19 は心疾患などの既往がある高リスク患者では 致死的な疾患になりうることは広く知られるようになっ ている．COVID-19 の重症化の原因はウイルス感染やサ イトカインストームによる肺疾患だけでなく，SARS- CoV2 の 受 容 体 で あ る ア ン ギ オ テ ン シ ン 変 換 酵 素 2 (Angiotensin converting enzyme 2: ACE2) を介した心筋障 害，血管内皮障害と血栓形成も重要なファクターとされ ており，COVID-19 と循環器疾患には深い相関がある． 本稿ではCOVID-19 における心血管疾患発症の機序，血 栓症，心筋症，不整脈との関係性，また循環器疾患患者 におけるCOVID-19 感染について概説する． COVID-19 における心血管疾患発症の機序 SARS-CoV2 は各臓器の細胞表面の ACE2 受容体に結 合して細胞内に侵入することが広く知られている1）． ACE2 は体内のほとんど全ての組織に発現しているが， 特に呼吸器，心臓・血管，消化管，泌尿排泄系，生殖系 にて高い発現率が報告されている．この中でも心筋や 血管内皮細胞に発現しているACE2 に SARS-CoV2 が感 染，侵入することが，COVID-19 による種々の心血管疾 患を引き起こす主因と考えられている．実際COVID-19 感染患者の剖検所見からSARS-CoV-2 が血管内皮細胞に 感染していたことが証明されている2）．またACE2 はア ンギオテンシン2 を分解する作用を持ち合わせている が，SARS-CoV2 感染により ACE2 が減少し，それに伴 いアンギオテンシン2 が体内に増加するによって，レニ ンアンギオテンシン系の賦活化，炎症を引き起こすこと もCOVID-19 における心血管疾患発症に寄与していると 推定される． COVID-19 と血栓症について COVID-19 と血栓症，凝固線溶異常の関連性に関して は昨年の流行拡大初期から様々な報告がなされてきた． 特に発症急性期に血中D-dimer の上昇をしばしば認め ることは広く知られている3）．凝固線線溶マーカーであ るD-dimer の上昇と予後との関連を論じた報告は多く， COVID-19 入院中の D-dimer 上昇は急性期の血栓症，死 亡の独立した危険因子であり4, 5），後述するような種々 の血栓症を併発した患者は血栓症を併発しなかった患者 と比較して2 倍以上の院内死亡率が報告されている6）． COVID-19 によって種々の臓器に血栓ができる要因と しては前述した血管内皮細胞に発現しているACE2 への SARS-CoV2 の感染，その後引き起こされる血管内皮細 胞の障害，サイトカインストームと考えられている2）． 強い血栓傾向を背景にCOVID-19 では動脈血栓症も静脈 血栓症も発症することが報告されており，動脈血栓症と しては脳梗塞，心筋梗塞，下肢末梢動脈塞栓症など，静 脈血栓症としては深部静脈血栓症 (Deep vein thrombosis: DVT)，肺血栓塞栓症 (Pulmonary embolism: PE) などが
報告されている．ニューヨークの4 病院に入院した
COVID-19 患者約 3000 名の報告では ICU 入室患者の約 3 割，ICU 非入室患者の約 1 割に何らかの血栓症を併発
していた6）．COVID-19 における血栓症への加療方針に
関しては様々な報告がされているが，国際血栓止血学会 (International Society on Thrombosis and Haemostasis: ISTH)
が管理治療指針を提供しており7） (Fig. 1)，D-dimer，そ の他の凝固関連マーカーを測定し，異常（D-dimer 値が 正常上限の3 ∼ 4 倍，血小板値・フィブリノゲン値から DIC が否定的）のみられる際には，積極的な低分子量ヘ パリンを用いた予防的抗凝固療法を実施することが推奨 されている．本邦では低分子ヘパリンが保険未承認であ り未分画ヘパリンによって代用されることが多い． 実際COVID-19 において，入院中に抗凝固療法が行 われていた場合と行われていない場合の予後への影響 をretrospective に比較したいくつかの報告においても， 抗凝固療法が施行されていた患者群では人工呼吸器導入 率が低く，特に重症患者においては院内死亡率も低かっ たことが報告されている8, 9）．今後COVID-19 の流行が さらに拡大，患者数増加が予想されるため，内服によ る抗血栓療法が可能な直接経口抗凝固薬 (Direct oral anti-coagulant: DOAC) の汎用性，有効性について期待されて
COVID-19 と循環器疾患
村田 伸弘 奥村 恭男
日本大学医学部内科学系循環器内科学分野(J. Nihon Univ. Med. Ass., 2021; 80 (1): 3–5)
4 村田 伸弘・他1 名 日大医誌 いるが現時点では有効な無作為比較試験の報告はない． ただし，70 歳以上の高齢者で，心疾患のためにすでに DOAC を内服していたかどうかで，COVID-19 発症後の 予後を検討した報告があり，少数例ではあるがDOAC 内 服症例で，有意に生命予後がよかったとされている10）． COVID-19 治癒後も血栓傾向は続くとされており外来で の使用汎用性の高いDOAC の COVID-19 への有効性の Evidence が今後期待される． COVID-19 と心筋障害について COVID-19 患者では，前述したように SARS-CoV2 が 心筋細胞内のACE2 受容体に感染することによって心 筋トロポニンやCK-MB 上昇で定義される心筋傷害が COVID-19 急性期に約 2 割の頻度で認められることが報 告され，さらに心筋障害を併発した群では有意に院内死 亡率が高いことが報告されている11）．またCOVID-19 患 者において回復期に心臓造影MRI 検査を施行した報告 では，約70％の患者で心膜，心筋の障害が画像として 確認されており，約60％は活動性の炎症所見を認めて いた12）．このような心臓造影MRI で認められるような 心筋障害はCOVID-19 軽症群でも報告されており，無症 状から比較的軽症なCOVID-19 から回復した学生アス リートに施行された同様の試験でも約3 割の学生に心 膜，心筋の障害が確認された13）．つまりSARS-CoV2 は 肺だけでなく，心筋に対してもかなり高い確率で障害を 来していることが示唆される．実際，SARS-CoV2 感染 によって心筋障害を来した症例の一部は，心電図変化や 心臓超音波検査での収縮能低下・心嚢液貯留などを認め るような急性心筋炎を発症し，著明な心機能低下や心原 性ショックを呈し劇症型心筋炎となる症例も報告されて いる．現在COVID-19 による心筋障害に対する加療方針 については明確なEvidence がないのが実情ではあるが， 一般的なウイルス性心筋炎に準じてステロイド，免疫グ ロブリンの使用が検討され，循環不全に対しては強心剤 や機械的補助循環装置の使用が検討される． COVID-19 と不整脈について COVID-19 と不整脈発症との強い相関性は現段階では 報告されていないが，前述した血栓症・心筋障害に伴っ て，またCOVID-19 治療薬としてのヒドロキシクロロキ ン，アジスロマイシン使用に伴う不整脈関連の報告がさ れている．特に欧米からの報告として多いのがヒドロキ シクロロキンもしくはヒドロキシクロロキン，アジスロ マイシン併用に関連したQT 延長と Torsade de points で ある14, 15）．本邦では欧米と異なりヒドロキシクロロキン の使用が限定的であることから前述のような不整脈発症 報告は少ないが，COVID-19 治療中は QT 間隔を確認し， 電解質補正，解熱などによって催不整脈性を低下させる ことが肝要である． 循環器疾患患者における COVID-19 について 心不全，冠動脈疾患，心筋症などの循環器疾患に罹患 している患者ではCOVID-19 感染時の重症化リスクが約 3.4 倍高まるとされており16），COVID-19 の高リスクファ クターである．さらに循環器疾患患者では年齢，喫煙， 肥満，高血圧，糖尿病，慢性腎臓病などの要素が加わる ことでリスクは複合的に高まっていくため，COVID-19 感染時の重症化，死亡リスクは非常に高いと考えられて
Fig. 1 ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19. （ISTH 暫定 COVID-19 凝固管理ガイダンス）
80 (1) 2021 COVID-19 と循環器疾患 5 いる．また低左機能の慢性心不全患者，高度狭窄の残存 する虚血性心疾患患者では，COVID-19 感染を契機とし て心不全の急性増悪や急性冠症候群を認める場合もあ る．高血圧，陳旧性心筋梗塞既往，低左心機能の患者は 一般的にアンギオテンシン変換酵素阻害薬 (Angiotensin converting enzyme inhibitor: ACEI) やアンギオテンシン 受容体拮抗薬 (Angiotensin receptor blocker: ARB) の内服
をしている患者が多い．前述のようにACE2 は
SARS-CoV2 の受容体であり流行初期に ACEI，ARB 内服患者
におけるCOVID-19 感染のリスクについて議論となっ
たが，Mancia らは COVID-19 患者における ACEI，ARB
の内服継続がCOVID-19 そのものの重症化，死亡リス クとの関連性がなかったことを報告している17）．現状 ACEI や ARB 内服患者においては薬剤中断による心不 全増悪などのイベントも懸念されることから，これらの 薬剤は中断せず継続すべきであるとされている． ま と め 以上のように，数多くの報告からCOVID-19 と循環器 疾患は密接な関連があり，COVID-19 関連循環器疾患は 重症化リスクのマーカーであるともいえる．しかしなが ら，その予防や治療に関しては，いまだ未解決の喫緊の 課題であり，今後のエビデンスの集積に期待したい． 本論文に関する申告すべきCOI はありません． 文 献
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