Bradycardia is a specific phenotype of
catecholaminergic polymorphic ventricular
tachycardia induced by *RYR2* mutations.
その他の言語のタイ
トル
徐脈は*RYR2*変異によって惹起されるカテコラミン
誘発性多形性心室頻拍の特徴的な表現型の一つであ
る
ジョミャク ハ RYR2 ヘンイ ニヨッテ ジャッキサ
レル カテコラミン ユウハツセイ タケイセイ シン
シツ ヒンパク ノ トクチョウテキナ ヒョウゲンケ
イ ノ ヒトツ デアル
著者
宮田 和明
発行年
2018-03-09
URL
http://hdl.handle.net/10422/00012377
氏
名 宮田 和明
学
位
の
種
類 博士（医学）
学
位
記
番
号 博士甲第７９９号
学 位 授 与 の 要 件 学位規則第４条第１項
学 位 授 与 年 月 日 平成３０年 ３月 ９日
学 位 論 文 題 目 Bradycardia is a specific phenotype of catecholaminergic
polymorphic ventricular tachycardia induced by *RYR2*
mutations
（徐脈は*RYR2*変異によって惹起されるカテコラミン誘発性
多形性心室頻拍の特徴的な表現型の一つである）
審
査
委
員 主査 教授 松浦 博
副査 教授 小島 秀人
副査 教授 永田 啓
別 紙 様 式
3
(課程博士 •論文博士共用)論 文 内 容 要 旨
X
整理番号O U 0
( ふ り が な ） み や た か ず あ き氏 名 宮 田 和 明
学位論文題目
Bradycardia is a specific phenotype of catecholaminergic polymorphic
ventricular tachycardia induced by
R Y R 2mutations
(徐 脈 は R Y R 2 変異によって惹起されるカテコラミン誘発性多形性心 室頻拍の特徴的な表現型の一つである）
【目的】
CPVT (catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia
:カテコフミン誘発 性多形性心室頻拍） は運動や情動ストレスによって惹起される致死性遺伝性不整脈 疾患である。CPVT
の主な原因は心臓のリアノジン受容体チャネルを司るリアノジ ン 受 容 体 遺 伝 子 ( R Y R 公 の変異である。最 近 の 次 世 代 シ ー ク エ ン サ ー(N G S )
の進 歩に よ っ て 、他の心疾患においても同変異が偶発的に発見されるようになった。本 研 究 で はC PV T
と関連するぶ1 7 ^
変異の 特 徴 を 解 析する こ とで、他の心疾患と関連 す る 変 異 と の 鑑 別 に 寄 与 す る と 推 察 し 、我 々 は 変 異 陽 性 患 者 の 表 現 型 の特徴を分析した。 【方 法 】 本 研 究 に はCPV T
も し く はLQTS (long QT syndrome : Q T
延 長症 候群 ） と診断さ れ た7 9
人 の 変 異 陽 性 患 者 が 含 ま れ て い る 。C P V T
とLQ TS
の診断は臨床症 状 .心 電 図 所 見 、そ し てmodified Schwartz score
(シュワルツスコア修正版）に基 づいて実施された。 具 体 的 に は 、Schwartz score
が3 .5
以 上 か づ 心 電 図 上bVT
(二 方向性心室頻拍）も し く はpVT
(多形性心室頻拍） のどちらも認めなかった場合はL Q T S
と診断した。 一 方 で 、Schwartz score
が3 .5
未 満 あ る い は3 .5
以上であった としても、心 電 図 上b V T
ま た はp V T
を 認 め た 場 合 はC P V T
と診断した。 心拍数の 解 析 に お い て は-blocker
使 用 者 （2 6
人 ：CPVT 2 4
人 、LQTS 2
人） を除外し た。 徐脈 の定義は 心 拍数の正常範囲は年齢に応じて変化することを考慮し、9
歳以 上 で は 心 拍 数6 0
未 満 を 、9
歳未満では年齢と性別を一 致 さ せ た 健 常 者 の2nd
percentile
以下と定義した。 同定された変異のうち、minor allele frequencies
(MAFs) 20.005
のものは病原性がないと判断して除外した。本研究のすべての変異は
4
つの重症度 予 測スコア リング ソフ ト(Polyphen-2, SIFT, PROVEAN, C A D D )
に よって評価した。K Y R 2 の変異領域に関しては、N-terminal (NT: 1-2177)
，central
region (CR: 2178.4075) and C-terminal (CT: 4076-4959)
に分類した。・ 考 ） 1 . 論 文 内 容 要 旨 は 、研 究 の 目 的 • 方 法 • 結 果 • 考 察 • 結 論 の 順 に 記 載 し 、2千字
程 度 で タ イ プ 等 を 用 い て 印 字 す る こ と 。
806
別 紙 様 式3
の2
(課程博士 • 論文博士共用) (続紙） 本研 究の統 計解析はソフトウェア(Stata version14.0)
を用いて実施した。 【結 果 】C P V T
とLQ TS
の二群間で、対象患者の男女差ならびに平均年齢に有意差を認めな か っ たCP=
o.75/O.51)。
また、心肺蘇生法を要した致死的心疾患イベント発生率も有 意 差 を 認 め な か っ た （件0.51)
。 しかし、LQTS
群 で は 有 意 にQTc (m sec.)
は延長し て お り （480.0 [460.0-515.0])
、Schwartz score
も 高 値 を 示 し た （4.7 ± 1.5)
。 一 方 、CPVT
群ではQTc (m sec.)
は （411.5 [392.8-433.3])
であり、Schwartz score
は（
2.3 ± 0.9
）であった。QTc • Schwartz score
ともに二群間で有意差を認め、いずれ も 尸<0.001
であった。 二群間の心拍数の解析において徐脈を呈したのは、CPVT
群4 4
人 の う ち2 5
人( 5 7 % )
であったのに対し、LQTS
群 で は9
人 の う ち1
人 （11%)
であ り、有 意 にCPVT
の 患 者 で 徐 脈 を 呈 し て い たCP=0.024)
。 また、 似 の 変 異 領 域 に 関 し て はC P V T
とLQ TS
の 二 群 間 で 有 意 差 を 認 め な か っ た （7
と0.42)
。 【考 察 】 これまで、及 胃 変 異 はCPVT
に特有のものと考えられてきた。 しかし、次世代シ ー ク ェ ン サ ー （N G S )
の 出 現 に 伴 いL Q T S
といった他の致死的心疾患でも同定され るようになってきた。 我 々 は 、 も は や 患 者 が 単 に 及 胃 変 異 を 有 し て い る か ら と い って、C P V T
とは診断できない状況にある。本 研 究 で は 変 異 を 有 し て い るC P V T
とLQTS
の患者を比較分析することで、徐 脈 はCPVT
患者に特徴的であるこ とを明らかにした。我 々 は 及1 7 ^
変 異 の 部 位 がC P V T
とLQ TS
の鑑別に有効かもし れ ない とい う 仮 説 を 立 て た が 、結果として本研究では関連性がないことが明らかに なった。 現 在 、C P V T
とLQ TS
を鑑別診断する決定的な国際診断基準はなく、心電 図 上Q T
延 長 を 認 め 、且 つb V T
ま た はp V T
を認める患者をいずれかの疾患に分類 す る こ と は 、非常に難しいと言える。C P V T
とLQ TS
のcombined disease
の存在 もあり得るかもしれないが、本研究では前述したように両疾患を鑑別診断した。 ま た 、両疾患ともに致死的であり非常に重篤となり得るが、一般的に心肺停止蘇生直 後 のQ T c
は延長していることが多く、蘇 生 後 のQ Tc
値 の み でL Q T S
と診断されて しまうと、CPVT
患 者 がL Q T S
と誤診される可能性がある。運動負荷試験も両疾患 の鑑別に有効であるが、 変 異 陽 性 例 で は 運 動 そ の も の が 有 意 にQ T c
を延長さ せる こ と も 報 告 さ れ て お り 、運動負荷試験は必ずしも適切ではない可能性がある。 【結 論 】 ぶ1 7 ^
変異 キ ヤ リ ア の う ち 、CPVT
患 者 はLQTS
患者よりも徐脈を呈することが多 く、徐脈は両疾患の鑑別に有効である。 従 っ て 、 変異をもつ患者が徐脈を呈 す る 場 合 は 、CPVT
の可能性を念頭に置き慎重に診断すべきである。別 紙 様 式8 (課 程 博 士 •論 文 博 士 共 用 )
