医 共 リ ポ 様 式 １
機 関 リポジトリ登 録 用 論 文 の要 約
論 文 提 出 者 氏 名 脳 神 経 科 学 領 域 神 経 生 理 学 教 育 研 究 分 野 氏 名 西 嶌 春 生 (に し じ ま は る お)
（ 論 文 題 目 ）
Morphologic changes of dendritic spines of striatal neurons in the L-DOPA-induced dyskinesia model
(レ ボ ド パ 誘 発 ジ ス キ ネ ジ ア モ デ ル に お け る 線 条 体 神 経 細 胞 樹 状 突 起 上 の ス パ イ ン の 形 態 変 化)
（ 内 容 の 要 約 ）
は じ め に ： レ ボ ド パ 誘 発 ジ ス キ ネ ジ ア (LID) は パ ー キ ン ソ ン 病 (PD) 患 者 に 対 す る レ ボ ド パ 経 口 反 復 投 与 に よ り お こ る 。非 生 理 的 な ド パ ミ ン 受 容 体 に 対 す る 波 状 的 な 刺 激 が 線 条 体 神 経 細 胞 に 可 塑 的 変 化 を も た ら す こ と に よ り 生 じ る と さ れ て い る 。 こ れ ま で の 報 告 で LID モ デ ル 動 物 に お い て 直 接 路 の 線 条 体 神 経 細 胞 の 入 力 部 シ ナ プ ス の 可 塑 的 異 常 が 電 気 生 理 学 的 に 示 さ れ て い る 。ま た シ ナ プ ス の 可 塑 性 は シ ナ プ ス 後 部 の ス パ イ ン の 形 態 変 化 か ら お こ る こ と が 示 さ れ て い る 。 我 々 は 以 前 の 実 験 で LID モ デ ル ラ ッ ト の 線 条 体 を ス パ イ ン に 特 異 的 に 存 在 す る 蛋 白 で あ る ド レ ブ リ ン で 免 疫 染 色 し た 。 そ の 結 果 LID モ デ ル ラ ッ ト の 線 条 体 で ド レ ブ リ ン 陽 性 構 造 物 の 肥 大 が 示 さ れ 、 ス パ イ ン が 拡 大 し て い る こ と が 示 唆 さ れ た 。
仮 説：LIDモ デ ル ラ ッ ト の 直 接 路 の 神 経 細 胞 の 樹 状 突 起 上 の ス パ イ ン は 可 塑 的 な 形 態 変 化 を き た し て い る 。
方 法 ： コ ン ト ロ ー ル ラ ッ ト 、PDモ デ ル ラ ッ ト 、LIDモ デ ル ラ ッ ト 、 及 び コ ン ト ロ ー ル に レ ボ ド パ を 投 与 し た ラ ッ ト の 4 群 を 用 い た 。PD モ デ ル は 6-OHDAを 内 側 前 頭 束 に 注 入 す る こ と に よ り 作 成 し た 。LID モ デ ル は PD モ デ ル に 2 週 間 レ ボ ド パ 50mg/kgを 1 日 2回 投 与 し て 作 成 し た 。線 条 体 神 経 細 胞 樹 状 突 起 上 ス パ イ ン の 形 態 を 直 接 路 あ る い は 間 接 路 を 形 成 す る 神 経 細 胞 を 分 け て 検 討 す る た め 、各 ラ ッ ト の 淡 蒼 球 内 節 (GPi) ま た は 外 節 (GPe) に 逆 行 性 ト レ ー サ ー の Fast Blueを 注 入 し た 。そ の 後 還 流 固 定 に よ り 半 固 定 状 態 と し た 脳 を 取 り 出 し Fast Blue に よ り 標 識 さ れ た 線 条 体 (Str) の 神 経 細 胞 、す な わ ち Str-GPi細 胞 (直 接 路 の 神 経 細 胞 と 仮 定) ま た は Str-GPe 細 胞 (間 接 路 の 神 経 細 胞 と 仮 定) に 蛍 光 色 素 の Lucifer Yellow を 注 入 し 樹 状 突 起 上 の ス パ イ ン を 可 視 化 し た 。 共 焦 点 顕 微 鏡 で 観 察 し 、 ス パ イ ン の 密 度 と ス パ イ ン 頭 部 の 大 き さ を 計 測 し た 。
結 果 ： コ ン ト ロ ー ル と 比 較 し て LID モ デ ル で は Str-GPi 細 胞 で ス パ イ ン の 密 度 が 低 下 し て い た 。 コ ン ト ロ ー ル と 比 較 し て LID モ デ ル で は Str-GPi 細 胞 の ス パ イ ン が 肥 大 し て お り 、 Str-GPe細 胞 で は 正 常 サ イ ズ の ス パ イ ン と 腫 大 し た ス パ イ ン が 混 在 し て い た 。コ ン ト ロ ー ル に レ ボ ド パ を 投 与 し た 群 で は ス パ イ ン の 密 度 は コ ン ト ロ ー ル と 変 化 が な か っ た が ス パ イ ン の 大 き さ は 増 大 し て い た 。 こ の 群 の ス パ イ ン の 肥 大 の 程 度 は LID モ デ ル よ り も 軽 微 で あ っ た 。 コ ン ト ロ ー ル に レ ボ ド パ を 投 与 し た 群 で は LID に 相 応 す る よ う な 不 随 意 運 動 は 認 め な か っ た 。
考 察：LIDモ デ ル の Str-GPi 細 胞 で の ス パ イ ン の 肥 大 は 直 接 路 細 胞 の 興 奮 性 増 大 を 意 味 し 既 報 告 の 皮 質 線 条 体 シ ナ プ ス の 電 気 生 理 学 的 異 常 を 反 映 す る 形 態 変 化 と 考 え ら れ る 。Str-GPe 細 胞 の 一 部 で も ス パ イ ン が 腫 大 し て い た 。 し か し Str-GPe 細 胞 の 25%は 直 接 路 の 細 胞 で あ る の で 、 ス パ イ ン が 腫 大 し て い た Str-GPe 細 胞 は 直 接 路 の 細 胞 で あ っ た 可 能 性 が あ る 。 コ ン ト ロ ー ル に レ ボ ド パ を 投 与 し た 群 で も ス パ イ ン の 肥 大 が み ら れ た こ と は 高 用 量 の レ ボ ド パ 投 与 は 健 常 な 線 条 体 神 経 細 胞 に も 可 塑 的 な 変 化 を も た ら し て し ま う 可 能 性 が 示 唆 さ れ る 。 こ の 群 で は 不 随 意 運 動 は 発 現 し な か っ た 。こ れ ら の 結 果 か ら 直 接 路 の ス パ イ ン の 肥 大 と ス パ イ ン の 密 度 の 低 下 が 同 時 に 起 こ る こ と が 、LID 発 現 に 必 要 で あ る こ と が 示 唆 さ れ た 。 結 論 ： 本 研 究 で LID 発 現 に 直 接 路 を 形 成 す る 線 条 体 神 経 細 胞 の 入 力 部 シ ナ プ ス の 構 造 的 可 塑 性 が 関 与 し て い る こ と が 示 さ れ た 。
