肝疾患のみかた

(1)

肝疾患の診断

肝臓・胆のう・膵臓内科

眞柴寿枝

(2)

【症例】 50歳代男性

【主訴】なし（肝障害精査目的）

【既往歴】特記事項なし

【家族歴】父：糖尿病

【現病歴】生来健康。

感冒様症状が出現したため近医を受診した。

このとき施行された血液検査にて肝胆道系酵

素の上昇があり、精査・加療目的に当科紹介

となった。

症例１

(3)

WBC RBC Hb Ht PLT Seg Eo Lymph At-ly 6950 385万 13.5 41.2 28.2万 61.0 0.2 26.3 0 /μl /μl g/dl % /μl % % % % 血算 TP Alb T.Bil AST ALT LDH ALP γ-GTP ChE ZTT TTT g/dl g/dl mg/dl U/L U/L U/L U/L U/L U/L Units Units 7.3 4.2 1.2 101 18 590 256 22 420 4.0 3.0 生化学 PT-% 98.0 % 凝固

まず何を考えますか？

前医での検査データ

(4)

まずどんな検査をしますか？

WBC RBC Hb Ht PLT Seg Eo Lymph At-ly 6950 385万 13.5 41.2 28.2万 61.0 0.2 26.3 0 /μl /μl g/dl % /μl % % % % 血算 TP Alb T.Bil AST ALT LDH ALP γ-GTP ChE ZTT TTT K g/dl g/dl mg/dl U/L U/L U/L U/L U/L U/L Units Units mEq/ml 7.3 4.2 1.2 101 18 590 256 22 420 4.0 3.0 6.8 生化学 PT-% 98.0 % 凝固

前医での検査データ

(5)

1.肝炎ウイルス

2.アルコール

3.薬物

4.代謝異常

5.免疫異常

6.その他

慢性肝炎・肝硬変の原因

(6)

B型肝炎とC型肝炎は？

B型肝炎約140万人

C型肝炎約180万人

2014年1月：日本総人口1億2722万人

320万人/1.3億人 → 2.5%

40人に1人

はウイルス肝炎

(7)

B 13.1% C 60.2% Ｂ＋Ｃ 1.0% アルコール 14.8% PBC 2.3% AIH 1.9% NASH関連 2.2% 他 4.4%

（ n = 20,719 ）

第44回日本肝臓学会総会(2008)

肝硬変の成因別割合

（1998-2007年）

(8)

21.5未満 21.5以上24.2未満 24.2以上29.1未満 29.1以上33.4未満 33.4以上厚生労働省. 人口動態調査（平成19年）「都道府県別にみた死因簡単分類別死亡率（人口１０万対）」より作成（人口10万対）

都道府県別の肝癌死亡率

（人口10万人対）

(9)

【症例】70歳代女性

【主訴】倦怠感（肝障害精査目的）

【既往歴】肝疾患なし

【現病歴】

近医よりイレウスで紹介された。腸管壊死が疑

われたため緊急手術となった。術後1日目の血液

検査で高度の肝胆道系酵素異常があり当科紹介と

なった。

症例 2

(10)

WBC RBC Hb Ht PLT Seg Eo Lymph 18950 385万 10.5 31.2 18.2万 61.0 0.2 26.3 /μl /μl g/dl % /μl % % % 血算 TP Alb T.Bil AST ALT LDH ALP γ-GTP ChE ZTT TTT g/dl g/dl mg/dl U/L U/L U/L U/L U/L U/L Units Units 6.2 2.2 2.2 1400 890 1590 456 62 420 4.0 3.0 生化学 PT-% 58.0 % 凝固

まず何を考えますか？

検査データ

(11)

WBC RBC Hb Ht PLT Seg Eo Lymph 18950 385万 10.5 31.2 18.2万 61.0 0.2 26.3 /μl /μl g/dl % /μl % % % 血算 TP Alb T.Bil AST ALT LDH ALP γ-GTP ChE ZTT TTT g/dl g/dl mg/dl U/L U/L U/L U/L U/L U/L Units Units 6.2 2.2 2.2 1400 890 1590 456 62 420 4.0 3.0 生化学 PT-% 98.0 % 凝固

まず何を考えますか？

検査データ

(12)

(13)

・治療してもウイルスが完全に排除

できない

（C型肝炎は排除可能）

・自然経過で治療が不要になる人も

多い

（C型肝炎はずっと必要）

・ウイルスの検査項目が多い

（C型肝炎は少ない）

B型慢性肝炎の治療は難しい

(14)

HBs抗原

HBs抗体

HBe抗原

HBe抗体

HBV-DNA

HBcrAg

HBcrAg：

HBコア関連抗原

HBc抗体

遺伝子型

B型肝炎の検査

(15)

HBe抗原

HBe抗体

HBe抗原/抗体

はウイルスの活動性

HBe抗原

(+)

HBe抗体(-)

→ 活動性あり

HBe抗原

(-)

HBe抗体(+)

→ 活動性低い

（10%は活動性あり）

B型肝炎の検査

(16)

ウイルスの量

感染初期：10

9 _{個以上/ｍｌ}

肝炎期： 10

4-5

_{個以上/ｍｌ}

少ない方が肝がん発生を抑制

HBV-DNA

B型肝炎の検査

(17)

HBs抗原

HBcrAg

B型肝炎の検査

HBs抗原とHBVコア関連抗原は

血液内だけでなく、

肝臓内のウイルス量を反映

治療効果予測

(18)

慢性肝炎

・ALT（GPT）が

30以上

・ウイルスの量が多めの人

（HBV-DNAが

4.0より多い

人）

肝硬変

・HBV-DNAが陽性の人

B型慢性肝炎の治療対象は？

（日本肝臓学会 B型肝炎診療ガイドライン第2版）

(19)

・ペグインターフェロン-α

・核酸アナログ

(20)

_{インターフェロン核酸アナログ}

投与方法

注射

経口

治療期間

24-48週間

長期

耐性

なし

まれ～多い

副作用

多い

少ない

催奇形性

なし

否定できない

インターフェロンと核酸アナログ

(21)

ペグインターフェロンの治療効果

4.9 9.8 17.1 19.5 7 0 10 20 30

90μg

24週間

180μg

24週間

90μg

48週間

180μg

48週間

HLBI

24週間

(%)

投与終了後24週間に3条件すべて満たす

HBeセロコンバージョン

HBV-DNA（5.0Logcopy/ml未満）

ALT正常化（40U/L以下）

（国内第3相試験）

(22)

B型肝炎ウイルスが

増えないようにする薬

ゼフィックス（ラミブジン）

ヘプセラ（アデホビル）

バラクルード（エンテカビル）

テノゼット（テノホビル）

核酸アナログ製剤とは？

(23)

15:55

核酸アナログは中止できるか？

HBs抗原（IU/ml）

スコア

1.9log（80）未満

0 1.9log（80）IU/ml以上

2.9log（800）IU/ml未満

1 2.9log（800）IU/ml以上

2 HBコア関連抗原量（logU/ml）

スコア

3.0未満

0 3.0以上4.0未満

1 4.0以上

2

(24)

核酸アナログは中止できるか？

再燃リスク

総スコア

予測成功率

低リスク群

0 80-90%

中リスク群

1-2

約50%

高リスク群

3-4

10-20%

（35歳未満：

30-40%）

核酸アナログ製剤からインターフェロンに切り替え

てから中止する（sequential療法）方法もある

(25)

・HBs抗原陰性化に伴うHBs抗体やHBc抗体の出現

→以前は臨床的にHBV治癒とされていた

→実際には微量のHBVが肝細胞内などに存在

・HBs抗原陰性，HBs抗体又はHBc抗体陽性例に化

学療法，免疫抑制などを行った場合に、HBs抗原

陽性化及び肝炎の発症が見られることあり

→

de novo HBV infection

(26)

免疫抑制・化学療法により発症するB型肝炎対策ガイドライン

スクリーニング（全例） HBs抗原 HBs抗原(+) HBc抗体(+) or HBs抗体(+) HBc抗体(-) and HBs抗体(-) HBe抗原、HBe抗体、 HBV-DNA定量 HBV-DNA定量モニタリング HBV-DNA定量 1回/1～3月 ( AST/ALT 1回/1～3月) 治療内容を考慮して間隔・期間を検討（＋）：2.1 LogC/ml以上通常の対応核酸アナログ投与（－）： 2.1 LogC/ml以上未満 HBc抗体 HBs抗体（＋）：2.1 LogC/ml以上（－）： 2.1 LogC/ml以上未満

(27)

B型肝炎治療のまとめ

・

HBs抗原消失

が最終目標

・ペグインターフェロン治療（48週間）

20%で肝炎安定

12%/5年でHBs抗原消失

・核酸アナログ製剤

テノホビルとエンテカビル

テノホビルでHBs抗原減少効果

条件次第で中止できる場合あり

(28)

【症例】 30歳、男性

【主訴】皮膚黄染

【既往歴】小児喘息

【家族歴】叔父が胃癌

【現病歴】職場の健診で皮膚・眼球結膜の黄染と

血液検査にて高ビリルビン血症を指摘

され当科を受診した。

症例 3

(29)

WBC RBC Hb Ht PLT Ret Seg Eo Lymph At-ly 3850 395万 12.5 39.2 26.5万 1.64 61.0 0.2 26.3 0 /μl /μl g/dl % /μl % % % % % 血算 TP Alb T.Bil D.Bil AST ALT LDH ALP γ-GTP ChE T.Chol g/dl g/dl mg/dl mg/dl IU/L U/L U/L U/L U/L U/L mg/dl 6.5 4.6 3.6 0.9 15 8 239 286 13 192 108 生化学 PT-% 71.0 % 凝固

検査データ

まず何を考えますか？

(30)

WBC RBC Hb Ht PLT Ret Seg Eo Lymph At-ly 3850 395万 12.5 39.2 26.5万 1.64 61.0 0.2 26.3 0 /μl /μl g/dl % /μl % % % % % 血算 TP Alb T.Bil D.Bil AST ALT LDH ALP γ-GTP ChE T.Chol g/dl g/dl mg/dl mg/dl IU/L U/L U/L U/L U/L U/L mg/dl 6.5 4.6 3.6 0.9 15 8 239 286 13 192 108 生化学 PT-% 71.0 % 凝固

検査データ

まず何を考えますか？

(31)

(32)

1992 インターフェロン（IFN）単独治療 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 12月 IFNα-2b＋リバビリン（RBV） 2002 2月 IFN長期投与 2003 12月ペグIFNα-2a単独 2004 12月ペグIFNα-2b＋RBV 2005 4月 IFN自己注射（HLBI） 2006 2007 3月ペグIFNα-2a＋RBV 2008 2009 2010 2011 11月テラプレビル＋ペグIFNα-2b＋RBV 2012 2013 11月シメプレビル＋ペグIFNα＋RBV

リバビリン

週1回のIFN

ウイルス直接阻害薬

C型肝炎に対する治療法の変遷

(33)

遺伝子型

1b (70%)

遺伝子型

2a (20%)

遺伝子型

2b (10%)

遺伝子型1a (0%)

血清型：2

(30%)

血清型：1

_(70%)

インターフェロン

が効きやすい

インターフェロン

が効きにくい

日本におけるC型肝炎ウイルスの型

(34)

1型

2型

高ウイルス量 5.0 LogIU/ml 300 fmol/L 1.0 Meq/ml以上

最も効きにくい

効きにくい

低ウイルス量 5.0 LogIU/ml 300 fmol/L 1.0 Meq/ml未満

効きやすい

インターフェロン治療とウイルスの関係

(35)

・人種

・年齢

・性別

・線維化の進展度

・体重

・肝脂肪化

・鉄過剰沈着

・高インスリン血症

・IL-28B SNPs

・ITPA SNPs

・遺伝子型（血清型）

・ウイルス量

・遺伝子変異

コアアミノ酸変異

NS5A変異

ISDR

（interferon sensitivity determining region）

IRRDR

（interferon-ribavirin resistance determining region）

ウイルス側

の因子

宿主（人間側）

の因子

インターフェロン治療に影響する因子

(36)

・人種

→黒人

・性別

→女性

・年齢

→高齢（60歳以上）

・体重

→肥満

・肝線維化

→肝硬変に近づくと効きにくい

・肝脂肪化

・インスリン抵抗性

・IL-28遺伝子多型

・ITPA遺伝子多型

インターフェロン治療に影響する宿主因子

(37)

40 60 20 80 100 0 ペグインターフェロン + リバビリン併用療法 24週間（2005年12月）インターフェロン +リバビリン併用療法 24週間（2001年12月） 76% (%) ウイルス陰性化率インターフェロン単独療法 24週間（1992年） 27% 68% ペグインターフェロン単独投与 48週間（2003年12月）

低ウイルス量は

約90%

インターフェロン治療の効果

（2型と低ウイルス量）

2型高ウイルス量

約90%

(38)

40 60 20 80 100 0 インターフェロン +リバビリン併用療法 24週間（2001年12月） (%) ウイルス陰性化率インターフェロン単独療法 24週間（1992年）ペグインターフェロン単独投与 48週間（2003年12月）ペグインターフェロン + リバビリン併用療法 24-72週間（2004年12月） 50～60% 30% 5-6% 16%

１型高ウイルス量は

治療効果が不足

IFNの治療効果（1型高ウイルス量）

(39)

NS4A C E1 E2 P7 NS2 NS3 NS4B NS5A NS5B

NS3/4

プロテアーゼ

阻害薬

NS5A

阻害薬

NS5B

ポリメラーゼ

阻害薬

新しいC型肝炎治療薬

ウイルスを直接阻害薬：

DAA（Direct-acting antivirals）

(40)

DAAを含んだ治療法

従来の治療

Peg-IFN

RBV

プロテアーゼ阻害薬を含んだ治療

Peg-IFN

RBV

DAA

プロテアーゼ阻害薬

テラプレビル

シメプレビル

バニプレビル

(41)

プロテアーゼ阻害薬併用IFN治療

・初めてインターフェロン治療を受ける

（初回治療）

・前のインターフェロン治療時に、

ウイルスが検出感度以下（陰性）に

なっていたが、終了後に再度陽性に

なった。

（再燃）

約90%の人でウイルス排除

(42)

プロテアーゼ阻害薬併用IFN治療

・前のインターフェロン治療時に、

ウイルスが検出感度以下にならなかった。

（前治療無効）

約50%の人でウイルス排除

新しい治療方法が必要

(43)

【症例】 60歳代女性

【主訴】なし（術前検査でHCV陽性）

【現病歴】変形性膝関節の手術目的で入院。

術前に施行された血液検査にてHCV抗体陽

性を指摘され、精査目的に当科紹介となっ

た。

症例 4

(44)

HBsAg Anti-HCV (-) 1.03 U/ml s/co WBC RBC Hb Ht PLT Seg Eo Lymph 4950 285万 9.5 32.2 15.2万 61.0 0.2 26.3 /μl /μl g/dl % /μl % % % 血算 TP Alb T.Bil AST ALT LDH ALP γ-GTP ChE g/dl g/dl mg/dl U/L U/L U/L U/L U/L U/L 7.3 3.8 1.2 43 67 286 256 75 482 生化学

検査データ

まずどんな検査をしますか？

(45)

HBsAg Anti-HCV (-) 1.03 U/ml s/co WBC RBC Hb Ht PLT Seg Eo Lymph 4950 285万 9.5 32.2 15.2万 61.0 0.2 26.3 /μl /μl g/dl % /μl % % % 血算 TP Alb T.Bil AST ALT LDH ALP γ-GTP ChE g/dl g/dl mg/dl U/L U/L U/L U/L U/L U/L 7.3 3.8 1.2 43 67 286 256 75 482 生化学

検査データ

まずどんな検査をしますか？

(46)

DAAを含んだ治療法

従来の治療

Peg-IFN

RBV

プロテアーゼ阻害薬を含んだ治療

Peg-IFN

RBV

DAA

NS3/4A阻害薬

インターフェロンを含まないDAA治療

DAA

NS3/4A阻害薬

DAA

NS5A阻害薬

(47)

インターフェロンを使わない治療

ダクルインザ

（ダクラタスビル）

スンベプラ

（アスナプレビル）

DAA

NS3/4A

阻害薬

DAA

NS5A

阻害薬

24週間（6ヶ月間）内服

(48)

ダクラタスビル＋アスナプレビル

ウイルスを排除できた人が

84.7％

（治験時データ）

(49)

SVR 24 率（ %） 84.7% 全体（222人）前治療無効例（87人）インターフェロン不応・不耐例（135人）

ダクラタスビル＋アスナプレビル

0% 20% 40% 60% 80% 100% 80.5% 87.4%

(50)

SVR 24 率（ %）男女

ダクラタスビル＋アスナプレビル

（Kumada H, et al. Hepatology 59: 2083-91, 2014）

0% 20% 40% 60% 80% 100% <65 ≧65 <800 ≧800 なしあり CC non-CC

性別

年齢

開始時

HCV－RNA

代償性

肝硬変

IL-28B

（rs12979860） 83.1/85.5 81.2/89.9 93.9/83.1 84.0/90.9 84.9/84.5 77 145 133 89 31 189 200 22 110 112

(51)

C型肝炎治療のまとめ

・NS3/4Aプロテアーゼ阻害薬併用の

インターフェロン治療

初回、再燃：90%

前治療無効：50%

・ダクラタスビル＋アスナプレビル

耐性変異なし：90%

耐性変異あり：40%

・来年にはさらに強力な治療が登場予定

(52)

40 60 20 80 100 0 (%) ウイルス陰性化率

C型肝炎の撲滅

C型肝炎治療の展望

IFN単独 24週 IFN単独 48週 IFN RBV ペグIFN RBV ペグIFN RBV DAA ペグIFN RBV DAA DAAのみ

肝疾患のみかた

肝疾患の診断

肝臓・胆のう・膵臓内科

眞柴 寿枝

【症 例】 50歳代 男性

【主 訴】 なし（肝障害精査目的）

【既往歴】 特記事項なし

【家族歴】 父：糖尿病

【現病歴】 生来健康。

感冒様症状が出現したため近医を受診した。

このとき施行された血液検査にて肝胆道系酵

素の上昇があり、精査・加療目的に当科紹介

となった。

症 例 １

まず何を考えますか？

前医での検査データ

まずどんな検査をしますか？

前医での検査データ

1.肝炎ウイルス

2.アルコール

3.薬物

4.代謝異常

5.免疫異常

6.その他

慢性肝炎・肝硬変の原因

B型肝炎とC型肝炎は？

B型肝炎 約140万人

C型肝炎 約180万人

2014年1月：日本総人口1億2722万人

320万人/1.3億人 → 2.5%

40人に1人

はウイルス肝炎

（ n = 20,719 ）

肝硬変の成因別割合

都道府県別の肝癌死亡率

（人口10万人対）

【症 例】70歳代 女性

【主 訴】倦怠感（肝障害精査目的）

【既往歴】肝疾患なし

【現病歴】

近医よりイレウスで紹介された。腸管壊死が疑

われたため緊急手術となった。術後1日目の血液

検査で高度の肝胆道系酵素異常があり当科紹介と

なった。

症 例 2

まず何を考えますか？

検査データ

まず何を考えますか？

検査データ

・治療してもウイルスが完全に排除

できない

（C型肝炎は排除可能）

・自然経過で治療が不要になる人も

多い

（C型肝炎はずっと必要）

・ウイルスの検査項目が多い

（C型肝炎は少ない）

B型慢性肝炎の治療は難しい

HBs抗原

HBs抗体

HBe抗原

HBe抗体

HBV-DNA

HBcrAg

HBcrAg：

HBコア関連抗原

HBc抗体

遺伝子型

B型肝炎の検査

HBe抗原

HBe抗体

HBe抗原/抗体

はウイルスの活動性

HBe抗原

(+)

HBe抗体(-)

→ 活動性あり

HBe抗原

(-)

HBe抗体(+)

眞柴寿枝

【症例】 50歳代男性

【主訴】なし（肝障害精査目的）

【既往歴】特記事項なし

【家族歴】父：糖尿病

【現病歴】生来健康。

症例１

B型肝炎約140万人

C型肝炎約180万人

【症例】70歳代女性

【主訴】倦怠感（肝障害精査目的）

症例 2

_{個以上/ｍｌ}

_{個以上/ｍｌ}

_{インターフェロン核酸アナログ}