関 与 検討 気管 支 収 縮 け 酸代 謝産 物 抗 原吸入即時型 気 道反応 後 誘 発 プ

金 沢 大 学 十 全 医学 会雑 誌 第

1 0 6

巻 第

3

号

3 2 7

^‑

3 3 8

(

1 9 9 7

)

^{3 2 7}

モ ル ^モ ッ ト抗原 吸 入即 時型気道 反応後^の プ^ロ プラ ノ ^{ロ ー ル}誘発 気管支収縮 ^{モ デル にお}け^{る ア ラ キ ドン}酸代謝 産物お よ び

ニ

_ュ

^ー ロ キ^{ニ ン の} 関与^の検討

金 沢 大 学 医 学 部 医学 科 内 科 学 第

^三

講座 ( 主 任^: 松

田

保 教授)

辻 浦 寧 枝 子

β交 感 神 経 遮 断薬 ( β 遮 断 薬) 誘 発 気 管 支 収 縮

^は

喘息 患 者

に

特 異 的 現 象

で

あ

る

^･ 機 序

と し て

, コ

リ

^ン作働 性 神経

^以

外

に

,

ヒ ス

タ ミ

^ン

や ト

^{ロ ン}

ポ キ サ

^ン

A

2仕

^b

^{r o m}

^b

^{o x an e}

^A

2,

T

% )

^{な ど}

^の化 学 伝 達 物 質^の関 与

が

示 唆

さ れ て

^い

る が

, い

ま だ

完全

に は

解 明

さ れ て

^いな^い. 肺

に

存在 す

る

肥満^{細 胞}

^は

^{細 胞}表^面

^に

β 受容 体 を も^っ

て お

り, ノ9交 感神 経 刺 激 薬

^は

^{ヒ ス}

^{タ ミ}

^ン

ヤ ア ラ キ ド

^ン醸 代 謝 産物 な

^ど

^の化 学 伝 達物 質^の放 出 を抑 制 す

る

^こ

と が

知

ら れ て

^い

る

^. ま

た

, ニ ュ ^ー ロ

キ

^ニ ンも喘 息^の気 道 炎症

と

迷 走神 経

^ト

^{ー ヌ}

ス

に

関 与

し て

^い

る

可 能 性

が

あ

る

^. 本 研 究

^は

, β 遮 断 薬 誘 発 気 管 支 収 縮^の機 序

^を

解 明す

^{る た め}

, 抗 原 吸

^入

即 時 型 気 道 反 応 (

ⁱ

^{m m e}

^{d i}

^{ate a}

ⁱ

^{r w a}y r e a ct

i

o n,

I A R

) 彼^の

^プ

^ロ

^{プ ラ}

^{ノロ ー ル}誘 発 気 管支 収 縮 b r opr a n o

l

o

l

^‑

i

n

d

u c e

d b

r o n c

h

o c o n str

i

ct

i

o n,

P I B

) ^の動 物

モ

デ

^ル

を

用^い

て

,

ア ラ キ ド

^ン酸代 謝 産 物

^と

^{ニ ュ ー ロ}

^キ

^{ニ ン の}

^{P I B}

^への関 与 を 検 討

^{し た}

^. す な

わ

ち, 受動 感 作^{モ ル モ ッ}

^{ト に}

抗 原

を

吸

入

暴 露

し てI A R

を 誘 発

^し

,

そ

の

2 0

分 後

に プ

^ロ

プ ラ

ノ ロ^ー ル

を

吸

入

さ

せ る こ と に よ

り

P I B を

惹 起 さ

^せ

! 抗 原 暴 露

1 0

分 前 ま

た は 1 5

分後

^に

, 各^{々 の}化 学伝 達物 質^の受 容 体 括 抗 薬 を 静 脈 内 投 与

^し

,

仏 R と P I B

^の反 応

に

影 響

を

与 え

る か ど

う

か

を 検 討

し た

^. 特 異 的^{ス ル フ ィ}

ド

^ペ プ

チ ド

^{･ ロ}

イ

^コ

ト リ

^{エ ン}(s u

lB d

o

p

ep t

id

e

l

e u

k

ot

r i

e n e,S^‑

Ⅰ

刀 受 容 体 括 抗 薬

で

あ

るI CI 1 9 8

,

6 1 5 と K C A

^r

7 5 7 は

,

そ れ ぞ れ 1 A R と P I B

を 用 量 依 存 的

^に

有 意

^に

抑 制

^{し た}

^. 特 異 的

血

小 板 活 性 化 因 子b

^l

^ate

^l

^{eta ct}

ⁱ

^{v at}

ⁱ

ⁿg

f

a cto r,

P A

F) 受容体括 抗 薬

で

あ

る E

^‑

6 1 2 3 と Y

¹

24 1 8 0

も,

そ れ ぞ れ 仏 R と PI B

を 用 量 依存的

に

有意

^に

抑 制

し た

^. 特 異 的^ロ

^イ

^コ

^ト

¹

⁾

^{エ ン}

^B

4O^{e u}

^k

^otr

ⁱ

^{e n e},

U r B

4) 受 容 体 括 抗 薬^の

^{O N O}

^‑

^{4 0 5 7 は}

,

I J B

.の気 道 内 注

入 1

時 間 後^の好 中 球 遊 走 を 有 意

に

抑 制

し た が

,

仏 R と P I B に は

影 響 を 与 え な

か

っ

た

^. ま

た

, 特 異 的

N K

l受 容 体 括 抗 薬^の

F K 8 88 と

特 異 的

^{N K}

l

お よ び N K

2受 容 体 抵 抗 薬^の

F K 2 2 4 は

, いず

れ

も

仏 R と P I B

を 変 化

さ せ な か

っ

た

.

以 上 よ

り,

I A R

^の反 応

で

大 き な 役 割 を 担^っ

て

い

る T X A

2, S^‑

I J お よ び P A F が

,

PI B

^の発 現

に お

^い

て

も 重 要

な

役 割 を 果

た し て

^い

る こ と が

示 唆

さ れ た

^{. →}方,

サ ブ

ス

タ

ン ス

P や

ニ ュ ^ー ロ

キ

ニ ン

A な ど

の ニ ュ ^ー ロ

キ

ニン

や I J B

｡

は

_,

I A R お よ び PI B

^への関 与

は

^′J^､

さ

^い

と

考 え

ら れ た

^.

K e

y

^{w o r}ds le uk o

t

rie n e s_, n e u r Ok inin

,

P

la

t

ele

t

a c

t

iv a

t

in

g

fa c

t

o r,

p

^{r O}

p

^{r a n O}lol^‑indu c ed br o n cho c o n s

t

ric

t

io n,

t

hr o mbo x a n e Az

ノ?交 感 神 経 遮 断薬 (ノ9 遮 断 薬)

^は

, 治 療 抵 抗 性

^で

遷 延

し

, 時

に

致

死

的

な

気 管 支 収 縮 を 気管 支喘 息 患 者

に

引 き 起^こす^こ

^{と が}

知

ら れ て

^い

る

^{1 )}.

し か

も, ヒ ス

タ ミ

^ン

ヤ

^ア

セ チ

ルコ

リ

ン

に よ る

非 特異 的気 管支 収 縮

^{と は}

異

な

り, 健 常 者

に

ノブ遮 断 薬

を

投 与

^{し て}

も 気管 支 収 縮

は

起^こ

ら な

^{い こ}

と か ら

, 喘 息 患 者

に

特 異 的

な

気 道 反 応

^で

あ

る と

考 え

^{ら れ て}

^い

^る

^{2 ).}

′9遮 断 薬

で

あ

る プ

^ロ

プ ラ

ノ ロ ^ー ル

に よ

り 誘発

さ れ る プ

^ロ

プ ラ

^ノ

ロ ^ー ル誘 発 気管 支収 縮b^{r o}

p

^{r a n o}

l

o

l

^‑

i

n

d

u c e

d b

r o n c

h

o c o n str

i

ct

i

o n,

P I B

) ^の機 序

と し て

, 岬^{→ つ}

^{に は}

, コ

リ

ン作 働 性 神 経

上

のβ 受 容 体

に よ る ア セ チ

ルコ

リ

ン放 出^の制 御

^が

阻害

^{さ れ}

, 結 果

^{と し て}

迷 走 神 経

^ト

^{ー ヌ ス}

^が

克 進 す

る た め に 生 じ る と

考 え

ら れ て

^い

る

^{=j) 4 ).}

一 方, 抗^コ

^リ

^ン薬

^{が P I B に}

対

^{し て}

有 効

^で

な^い症 例 も あ り^{5 ) ̀i)},

P I B に は

他^の国 子 も 関与

し て

^い

る 可

能性

が

あ

る

^{. ヒ}

ト

^の肺

に

存 在す

^{る 肥}

満 細 胞

^は

新川包表 面

^に

′ヲ受 容 体

^を

も^って

お り

, ノブ刺激 薬

は ア ナ

フ ィ ラ

キ シ

^ー 反 応の際^{の ヒ ス タ}

^ミ

^ン, ロ

イ

^コ

ト リ

^{エ ン}

C

l

(

¹

^{e u}

^k

^otr

ⁱ

^{e n e}

^C

t^√,

L T C

4), ロ イコ

ト リ

エ ン

D

｡(

¹

^{e u}

^k

^otr

ⁱ

^{e n e}

^D

,^.,

I

̲

^{T D}

^{4), ロ}

^イ

^コ

^ト

¹

⁾

^{エ ン}

^E

⁴⁽

¹

^{e u}

^k

^otr

ⁱ

^{e n e}

^E

^4,

^{r r E}

.¹⁾

^{な ど}

^{の ス ル フ}

ィ

ド

ペ

プ チ ド

^{･ ロ}

イ

コ

ト

^T

)

エ ン(^{s u}

^lfid

^op^ep t

id

e

l

e u

k

otr

i

e n e,S^‑

L r

)

や ト

^{ロ ン}

ボ キ サ

^ン

A

2(^t

^h

r o m

b

o x a n e

A

},

T X

鮎) ^の放

^｢

▲

l

ほ 抑 制 す

る

^こ

と が

知

ら れ て

い

る

^{7 !り.} こ

れ ら

の化 学 伝 達 物 質

は

気 管 支 喘 息 発 作 時^の気 管 支 収 縮

^に

も 関 与

^し

^{て い}

^る

^{1 0 1 こりこ}

^{と か ら}

,

P I B

^の発 生 機 序

に

お け

る

こ

れ ら

の化 学 伝 達 物 質^の関与

が

推 定

さ れ る

^. ま

^た

,

サ ブ

ス

タ

ン ス

P

(^{s u}

^b

^{stan C e}

^P

,

S P

)

^や

^{ニ ュ ー ロ}

^キ

^ニ

ン

A

(^{n e u r o}

^ki

ⁿ

ⁱ

ⁿ

^A

^,

^{N K A}

)

な ど

の ニ ュ ^ー ロ

キ

^{ニ ン}も 気管 支 収 縮

平 成⁹ 年⁴ 月^{1 5} 日受付, 平 成⁹ 年⁵ 月^{1 3} 日受理

A bbr evia

t

io n s

:

B A L F _,br o n ch o alv e olar 1a v a

g

^efluid

;

D P H,di

p

he nh

y

dr am in e h

_y

dr o chlo ride

;

I A R,im m edia

t

e air w a

y

r e a c

t

io n

;

L m 4 ,1e uko

t

ri e n e B4

;

L T C4,1e uko

t

rie n e C4

;

u D 4_,1e uko

t

rie n e D4

;

汀 E₄,le uk o

t

rie n e E･4

^;

^{N K A, n e u r Okinin A}

^;

O A_, O V albu min

;

P A F_,

_P

la

t

ele

t

a c

t

iv a

t

in

g

fa c

t

o r

;

Pa o,

p

r e S S u r e a

t t

he air w a

y

^op^{e n l n}

g ;

PI B,

p

^{r O}p^{r a n O}lol^‑indu c ed br o n cho c o n s

t

ric

t

io n

;

S P,S ub^s

t

an C eP

_;

S^‑I J _,S ulB do

p

^e

p t

idele uko

t

rie n e

;

T X A2,th r o mbo x an e A₂

_;

T X B_2, thr o mb o x a n eB 2

作 用 を 有 す

^{る が}

,

さ ら に

気 管 支 喘 息^の慢 性 気 道 炎 症

^に

も 関 与

^し て

い

る 可

能 性

が

示 唆

さ れ て お

り^{1 4}‑^{1 7 )}_,

P I B に

も 関 与

し て

^い

る

可 能性

^が

あ

る

.

水 橋^{1 捌}

は

, 受 動 感 作^{モ ル モ} ッ

ト に

抗 原 を 吸

入

暴 露

し て

即 時 型 気 道 反応 (

ⁱ

^{m m e}

^{d i}

^{ate a}

ⁱ

^{r w a}y r e a ct

i

o n,

L A R

)

^を

惹 起

し

, そ^の

2 0

分 後

に プ

^ロ

プ ラ

^{ノ ロー}

ル

を 吸 入す

る と

著 明

な

気 管 支 収 縮

が

生

^{じ る}

こ

と

を 見^い出

し た

. こ の

P I B

動 物^モ

デ

^ル

に お

^い

て

, m ^の特 異 的 受 容 体 桔抗 薬

が P I B

を 抑 制

し た こ と か ら

,

T X

鮎

^{が PI B に}

関 与

し て

^い

る 可

能 性 を示 唆

し た

^. 今 回, こ の モ ル モ ットの

P I B

モ

デ

ルを 用^い

^て

, 喘 息^の病 態

^に

関 与

^{し て}

^い

^{る と}

考 え

^{ら れ て}

^い

^{る 5}

^‑

^リ ポ キ シ ゲ ナ

^ー

ゼ

系

ア ラ キ

ド^ン酸 代 謝 産 物^{の ロ}

イ

^コ

ト リ

^{エ ン}

B

｡

Oe u

k

otr

i

e n e,

I X B

4)

^と

^s‑

^u

^､, 広^い意 味

^{で ア ラ キ ド}

^ン酸^の関 連 物 質

で

あ

り

, 気 管 支 収 縮作用

が

あ

る

血 小 板 活 性 化 因 子 (p

l

ate

l

et a ct

i

v at

i

n

g f

^{a cto r,}

P A F

)^{1 9 )},

お よ び

ニ ュ ^ー ロ

キ

ニ ン の

S P と N K A に

^{つ い}

て

,

P I B

反 応^{へ の}関 与^の有 無

に

^つい

て

検 討

し た

^.

対 象

お よ

び方 法

Ⅰ

. 実 験 動 物

体 重

3 5 0

^〜

4 5 0

g の^{ハ ー}

ト レ

^一系 雄 性^{モ ル モ ッ}

ト

(

^三

共

^{ラ ボ}

,

東 京) を購

^{入 し}

, 金 沢 大 学 動物 実 験 施 設 内^の空 調 飼 育 室 ( 室 温

2 3

^士

2

℃, 湿 度

5 5 ± 5 %

)

^で

^一 週 間 以

^上

飼 育

^し

, 肉 眼 的 観 察

^に

よ

り 健 常

と

判 断

し た

動 物 を 実 験

に

使 用

し た

^.

Ⅰ^.

^モ

^ル

^モ

ッ

ト

抗 卵 白^{ア ル}ブ

ミ ン

(^{0 V}

^{d b}

^{u m}

ⁱ

^n,

^{O A}

^{) 血 清}

^の

作 製

S

a nt

i

v e s

ら

^2(,)の方 法

^に

従^っ

^て

抗

^{O A}

血 清 を作 製

^{し た}

^. す

な わ

ち

総 量

5 0 0

_FLg の

O A

(

_{S ig}

m a,

S

t

L

u

i

s,

U S A

) を完 全^{フ ロ}イ^ン

ド ア ジ

ュ バ ン

ト

(

^{D i k}

^o

^{I A b}

^{o r ato}

^{r i}

^{e s},

N

e w

Y

o

止

,

U S A

)

^{に て}

^{エ マ ル}

^ジ

^ョ

ン の状 態

に し

, モ ル モ ッ

ト

の両 側 鼠 径 部, 両 側 腋 商 都, 項 部^の

5

箇 所

^に

分 け

^て

皮 内 注 射

^{し た}

^.

²

週 間 後 同様^の処 置

に よ

り 追 加 免 疫

を

行^っ

た

^.

さ ら に 2

週 間後 採 血 し, 血 清

を

分 離

し

同 ^一容 器

に

集

^{め て}

均^一 化

^{し た}

後, 小^ス

ピ

ッツ

に

分 注

し て

‑

2 0

℃

で

凍 結 保 存 し

た

^. 作 製

し た

抗

O A

血 清^の

⁴

時 間,

2 4

時 間

お よ び 7 日

彼

の受 動 皮 膚

^{ア ナ}

^{フ ィ}

^{ラ キ シ}

^ー 反 応

に よ る

抗 体 価

は

, 各^々

1 2 8 0 0

S yring^e

イ乱

^{64 0 0}

倍,

お よ び 5 1 2

倍

だ

っ

た

^. 受動 感 作

は

実 験^の

5 日

前

に

,

抗

O A 血

清 を

¹

^m

^l

/

^k

g腹 腔 内 投 与 す

^る

^こ

^{と に よ}

り 行^っ

^た

^.

Ⅱ

^. 実 験 装 置

お よ

び測 定 項

目

実 験

^は

, 既 報^の実 験 装 置

^{お よ び}

方 法

^を

用^い

^て

行^っ

^た

^{2 1)}掴

¹

)^. す

な わ

ち, ベ ン

ト

パ ル

ビ タ

^ー ル(s o

d i

u m pe nt

b

a r

b i

ta

l

) (

A b

ot t

I

.a

b

o r ato

r i

e s,

C hi

c ago,

U S A

) (

^{7 5}

^m g/

^k

g) ^の腹 腔 内投 与

^{に よ}

^っ

^て

モ ル モ ッ

ト

を 麻 酔

^{し た}

後, 仰 臥位

に て

胸 骨

上

線

よ

り

1

横 指 頭側

で

気 管 切 開

^を

行^っ

^て

気 管

^カ

^{ニ ュ ー}

^{レ を}

装 着

^し

, 小 動 物 用 従 量 式

レ

ス

ビ レ

^ー

タ

^ー

M

o

d

e

l

^‑

1 68 0

(

H

a rv a r

d C

o^.

I

n c,

S

o ut

h N

at

i

c,

U S A

)

に て

陽庄 呼吸 を 行^っ

た

. 気 管

カ

^ニ ユ ^ー レ

は ポ リ

^エ

チ

レ ン製

で

外 径

2

^.

5

m m , 内 径

2

^.

1

m m

で

あ

^る

^.

¹

回 換 気 量

^{は 1 0}

^m

^l

/

^k

g^, 換 気 回 数

は

毎 分

6 0

回

と し た

^. 人

工

換 気 開 始後, 内 因 性^{ヒ ス}

タ ミ

ン の

作 用 を 除 去 す

^{る た め}

,

6 0

^m g/

^k

g の

ジ

フ ェ ン ヒ

ド ラ ミ

ン

(

^{d i}

p

h

e n

h y d

^{r a m}

i

n e

h

_y

d

r o c

h l

o r

id

e,

D P H

) (

S i

gm a) を 腹 腔 内 投 与

し た

^. 気 管 支 収 縮 反 応^の指 標

^{と し て}

気 管

^カ

^{ニ ュ ー レ の}側

圧

b r e s s u r e at t

h

e a

i

r w ay ^ope n

i

ng,

P

a o) を 差

庄 ト ラ

^{ン ス}

デ

^{ュ ー}

サ

ー

T P

^‑

6 03 T

(

日

本 光 電, 東 京) を 用^い

^て

測 定

^{し た}

^.

^P

^{a o}

^は

実 験 中

は X Y

レコ ^ー

ダ

^ー

に

連 続 的

に

記 録

し

, 実 験 終 了 後

¹

分 間 隔

で

値

を

読

^み

取^っ

^た

^.

^P

^{a o}

^は

気 管 支 収 縮 反 応 を 中 枢 側

^{か ら}

末 梢 側 ま

で

の総 和

^{と し て}

反 映 す

る

指 標

で

あ

る

^{2 1 ).} 気 管 支 収 縮 反 応

^は

, 抗 原 吸

入

直 前^の

^P

^{a o}値 を 基 礎 値

と し て

, こ の基 礎 備

に

対 す

る

増 加 率

と し て

表

し た

^. 薬 物^の吸

入

投 与

は

, 南

ら

^{2 2)}

が

開 発

し た

超 音 波 吸

入

器 を 改 良

^{し た}

小 動 物 用 吸

入

負 荷 装 置 を使用

し

, 呼 吸 状 態 を 変 化 さ

せ る

^こ

と

な く 安 静 換 気

^{で 3 0}

秒 間吸

^入

す

^る

^こ

^{と に よ}

り 行^っ

た

. 薬 物^の腹 腔 内投 与

は

当 教 室

で

開発

し た

腹 腔 内 投 与 器 を 用^い

て

確 実

に

定 量 的

に

投 与

し た

^. な

^お

, モ ル モ ッ

ト に

各種 薬 剤^の溶 液 ま

た は そ れ

ぞ

れ

^の対 照 液

と し て

の溶 媒 を 静 脈 内 投 与 す

る

際

は

, 容 量 負 荷 を ^一定

^に

す

る た め に 1

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g の投 与 量

^{と し た}

^.

Ⅳ

^.

P I B モ

デル

の

作 製

既報^の方法

^を

用^{い て}次^の

^よ

う

に

作 成

し た

^刷. 実 験^の

5 日

前

に

,

抗

O A 血

清

を 1

m

l

/

k

g腹 腔 内投 与

^{し て}

受 動 感 作

し た

^{モ ル モ ッ}

ト に

,

6 0

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g の

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g

/

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g の ^ペ ン

ト

^{パ ル}

ビ タ

^ー ルを 腹 腔 内 投 与

^{し て}

麻 酔

し た

後, 気 管

^カ

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レ を

装 着

し

, 陽

圧

呼 吸 を

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