気管支喘息におけるカンジダ抗原吸入誘発試験の臨床的検討―遅延型気道反応を中心に―

岡 山 医 誌 (1994) 106, 561∼571

気 管 支 喘 息 にお け る

カ ン ジダ抗 原 吸入誘 発試験 の 臨床 的検 討

-遅

延 型気 道反応 を中心

に-岡山大 学 医学 部 第二 内科 学教 室(指 導:木 村 郁 郎教 授)

猪

木

篤

弘

(平成6年2月22日

受稿)

Key words:難 治 性 喘 息,カ ン ジ ダ 抗 原,吸 入 誘 発 試 験,遅 _{延 型 気 道 反 応 ,} リ ン パ 球 幼 若 化 反 応

緒

言

気 管 支喘 息は 気 道過 敏 性 の 亢進 に基づ く広 範

な可 逆性 の気 道 攣縮 に よ る呼 吸 困難 発 作 を特 徴

とす る1).この様 な気 道攀 縮 の機 序 は,こ れ まで

主 として ダニ 抗 原 と抗 原 特 異 的IgE抗 体 に よる

1型 ア レル ギー 反応 が 中心 と され て きた.こ の

様 なIgEを 介 す る機 序 に基づ く小 児の ア トピー

型喘 息 に対 し,成 人 に み られ る喘 息 に お いて は,

しば しば治 療 抵抗 性 であ り遷 延 す る喘 息発 作 の

故 に 副 腎皮 質 ス テ ロ イ ドホル モ ン(以 下 ス テ ロ

イ ド)が必要 に な るな ど異 な った様 相 を呈 す る2)

こ とが 明 らか に され て い る.さ らに 原 因 とな る

吸 入抗 原 に つ い て も,ダ ニ抗 原 で は な く真 菌 の

中の特 にカ ンジ ダ抗 原 が重 要2)と考 え られ,し か

もその 病 態 はIgE-肥

満 細 胞 ・好 塩 基 球

系-ヒス タ ミン の反 応 よ りもむ しろ リンパ球 を 中心

とす る炎症 細 胞 反 応 す な わ ち"細 胞 反応 型 ア レ

ルギー"3)に基 づ くこ とが想 定 され て い る.こ の

様 な成 人喘 息 に お け る難 治 化 は 喘 息治 療 の 重要

な課題 で あ り,そ の機 序 の 解 明 が必 要 で あ る.

今 回,難 治性 喘 息 の病 態 解 明 の 目的 で カ ン ジ

ダ抗 原 を用 いた 吸入 誘 発 試 験 に よ り,即 時 型,

遅 発型 気 道 反応 と共 に遅延 型気 道 反 応 を も含 め

て解 析 し,各 種 喘息 病 態 との 関連 につ い て検 討

したの で報告 す る.

対 象 と 方 法 1.対 象 1989年1月 か ら1993年7月 ま で 岡 山 大 学 第 二 内 科 外 来 を受 診 ま たは 入 院 した 気 管 支 喘 息 患 者 に, カ ン ジ ダ 抗 原 を用 い た 皮 膚 反 応 を実 施 し即 時 型, 遅 発 型,遅 延 型 い ず れ か1つ 以 上 の 皮 膚 反 応 が 陽 性 で あ っ た 症 例 の う ち で,各 種 検 査 が 実 施 可 能 で あ っ た61例 を 対 象 と し た.背 景 因 子 と して は,男 性41例,女 性20例,年 齢 中 央 値44歳(11∼80 歳)で あ っ た.血 清IgE・RIST値 は656.7± 1327.5IU/mlで あ り,カ ン ジ ダIgE・RAST (score≧1)陽 性 は15例 で,カ ン ジ ダIgE・RAST (score≧2)陽 性 は12例 で あ っ た.ス テ ロ イ ド投 与 中 の 症 例 は24例 で その 投 与 量 はprednisolone換 算 平 均6.69mg/dayで あ っ た.若 年 発 症(<40 歳)は29例,中 高 年 発 症(≧40歳)は32例 で,重 症 度 分 類4)で は 重 症22例,中 等 症34例,軽 症5例 で あ っ た.各 種 治 療 に 抵 抗 し病 型 診 断 前 の1年 以 上prednisolone換 算 で1日 平 均5mg以 上 を 服 用 し て い る ス テ ロ イ ド依 存 性 の 難 治 性 喘 息 は 61例 中21例 で あ っ た(表1). 2.方 法 1)皮 膚 反 応 皮 膚 反 応 に は10-4の カ ン ジ ダ 抗 原 液(鳥 居 薬 品 社)0.02mlを 皮 内 投 与 し20分, 5時 間, 48時 間 後 に そ の 発 赤 と硬 結 の 直 径 を測 定 して 即 時 型, 遅 発 型,遅 延 型 反 応 を 各 々 以 下 の 様 に 判 定 し た. 561

表1  対象症例 背景 因子

即 時 型 反 応 は 発 赤 径20mm以 上 ま た は 膨 疹 径9 mm以 上 を 陽 性 と し,遅 発 型 反 応,遅 延 型 反 応 は発 赤 径10mm以 上,膨 疹 径9mm上 を 陽 性 と した. 2)抗 原 吸 入 誘 発 試 験 抗 原 吸 入 誘 発 試 験 は 非 発 作 時 に 行 い,抗 原 吸 入 前72時 間 に お け る ピ ー ク フ ロ ー(以 下PEF) の 測 定 をMini-Wright Peak Flow Meter

(Clement Clarke製)に て 行 い,日 内 変 動 の 範 囲 を 決 定 し,各 時 間 帯 に お け る最 低 値 を試 験 判 定 の 基 準 値 と し た. (1)カ ン ジ ダ 抗 原 吸 入 液 の 作 成 今 回 抗 原 吸 入 誘 発 試 験 に 用 い た 抗 原 液 は,カ ン ジ ダ 抗 原 凍 結 乾 燥 末(鳥 居 薬 品 社)を 生 理 食 塩 水 で 希 釈 して10倍 の 希 釈 系 列 と し,最 低 濃 度 10-8か ら最 高 濃 度10-4ま で と し た. (2)抗 原 吸 入 誘 発 試 験 の 標 準 法 抗 原 吸 入 誘 発 試 験 は 「気 管 支 喘 息 及 び 過 敏 性 肺 臓 炎 に お け る 吸 入 試 験 の 標 準 法 」5)に準 じ て行 っ た が, 48時 間 に わ た っ て 経 過 観 察 を 行 う た め に 以 下 の よ う に 一 部 変 更 を加 え た. 最 初 は カ ン ジ ダ 抗 原 皮 膚 反 応 の 閾 値 濃 度 か ら, Devil-biss Model 646 neblizerを 用 い て5L/min

で2分 間 吸 入 さ せ た.吸 入 後15分 に てPEFを

測定 し,検 査 直 前 のPEFと

比 較 して低 下率 が

20%未 満 で あれ ば順 次 濃度 を あげ て 吸 入 を繰 り

返 し,吸 入 後15分 のPEFが20%以

上低 下 した

時 点 で吸 入 を 中止 した.一 方,最 高 濃 度2分 間

吸 入後 もPEFの

低 下 が なけ れ ば,さ

らに1分

間 吸 入 を追 加 して終 了 した.抗 原 吸 入後30分,

そ の後 は就 寝 時 間 まで1時 間 毎,翌

日以 降 は起

床 時か ら就 寝 時 まで2時 間毎 に48時 間 までPEF

を測 定 した.な お就 寝 中やPEF測

定 時 間外 に 喘

鳴,呼 吸 困難 等 の 自覚 症 状 が 出 現 した際 には 臨

時 にPEF測

定 を行 っ た.

3)気

道 反 応 の判 定 と抗 原 吸 入誘 発 試 験 に よ

る分 類

(1)気 道 反 応 の判 定

抗 原 吸 入 後 各 時点 にお け る基準PEF値

よ り

20%以 上 の低 下 を気 道 反 応 陽性, 20%未 満 の低

下 を陰性 と判 定 した.す な わ ち抗 原 吸 入後1時

間以 内 に ピー クを示 す気 道 反 応 を即 時 型 気道 反

応(immediate

asthmatic response: IAR),

3

か ら12時 間 に ピー クを示 す 気 道 反 応 を遅発 型気

道 反 応(late asthmatic response: LAR),

24

時間 以 降 に ピー クを示 す気 道 反 応 を遅 延 型 気道

反応(delayed asthmatic response: DeAR)と

した.測 定 したPEFが

基 準PEF値

よ り20%

以上 低 下 して い て も抗 原 吸 入 試験 に先 立 って測

定 したPEF日

内変 動 と比 較 し 日内変 動 の 範 囲

内 で あれ ば 陰性 と判 定 した.

(2)気 道 反 応 に よ る症例 分 類

カ ン ジダ抗 原 吸 入誘 発 試 験 に よ り,

IAR, LAR

の有 無 に関 わ らずDeARを

認め た症 例 をDeAR

症 例 と し た. DeARを

伴 わ ずLARを

認 め た症

例 をLAR症

例 と し, DeARお

よ びLARを

伴

わずIARの

み を認 め た症 例 をIAR症

例 とし,

有 意 の 気 道 反 応 を認 め なか った症 例 を陰 性 と し

た.

4)連

用 して い る気 管 支 喘 息 治療 薬 剤

治 療 薬 剤 に 関 して可 能 な症例 につ い て は吸 入

試 験 の 標 準 法 に従 い, β-刺激 剤,テ オ フ ィ リン

製 剤,抗

コ リン剤,ベ

クロ メサ ゾ ン,イ ン ター

ル及 び その類 似 薬 は12時 間,抗

ヒス タ ミン剤 と

ス テ ロ イ ド剤(経

口,注 射)は24時

間抗 原吸 入

に先 立 って 投 与 を中止 したが,薬 剤 中 止 に よ り

発 作 が 出 現 す る症 例 で は可 能 な限 り薬 剤 を減 量

気 管 支 喘 息 にお け る カ ン ジダ抗 原 吸 入誘 発 試 験 の検 討

563

し て 行 っ た.ま た 抗 原 吸 入 後48時 間 に わ た っ て 経 過 観 察 を続 け る こ と か ら,中 等 症 以 上 の 症 例 で は 薬 剤 中 止 に よ る 喘 息 発 作 出 現 の 可 能 性 が 考 え られ た た め,原 則 と し てLAR出 現 も し くは 吸 入 誘 発8時 間 後 よ り定 期 薬 剤 の 投 与 を再 開 し た.な おIAR, LAR,さ ら に はDeAR自 体 が 強 く,呼 吸 困 難 を 認 め た 場 合, IARに は β-刺 激 剤 吸 入, LARとDeARに は β-刺 激 剤 吸 入 と テ オ フ ィ リ ン 製 剤 の 点 滴 投 与 を行 い,改 善 が 不 充 分 な 症 例 に 限 りさ ら に 速 効 性 ス テ ロ イ ド剤 を投 与 し た. 5)リ ン パ 球 幼 若 化 反 応 リ ンパ 球 幼 若 化 反 応 は,末 梢 血 か ら 単 核 球 を 分 離 後10% fetal calf serum加RPMI-1640に

て1.0×106/mlに 調 整 し,カ ン ジ ダ 抗 原 を添 加 培 養 し た.使 用 し た カ ン ジ ダ 抗 原 液 は カ ン ジ ダ

抗 原 凍 結 乾 燥 末(鳥 居 薬 品 社)をRPMI-1640に て10mg/mlに 調 整 し, 5, 25, 125倍 に 希 釈 し た も の を 用 い た. 6日 間 培 養 後3H-thymidineの 取 り込 み か らStimulation index(S. I.)を 算 出

した. 6)解 析 方 法 各 群 間 の 平 均 値 の 差 の 検 定 に はt検 定 を用 い, P valueはP<0.05を 有 意 と した.ま た 各 群 間 の 百 分 率 の 差 の 検 定 に は 原 則 と し てx2検 定 を 用 い 期 待 度 数 が5以 下 の 項 目 を 含 む 場 合 の みFi sherの 直 接 確 率 計 算 法 を 用 い た. 結 果 1.カ ン ジ ダ 抗 原 に よ る 皮 膚 反 応 の 成 績 対 象 と し た 気 管 支 喘 息61例 の 皮 膚 反 応 は 即 時 型,遅 発 型,遅 延 型 全 て の 皮 膚 反 応 陽 性15例, 即 時 型 の み 陽 性12例,即 時 型 と遅 発 型 陽 性3例, 即 時 型 と遅 延 型 陽 性6例 で あ っ た.さ ら に 遅 発 型 の み 陽 性2例,遅 発 型 と遅 延 型 陽 性6例 で あ り, 遅 延 型 皮 膚 反 応 の み 陽 性 は17例 で あ っ た. 2.カ ン ジ ダ 抗 原 吸 入 誘 発 試 験 の 成 績 吸 入 誘 発 試 験 を実 施 した 全 例 の 結 果 を示 す(表 2).今 回 の カ ン ジ ダ 抗 原 吸 入 誘 発 試 験 に お い て 何 らか の 気 道 反 応 を呈 した の は61例 中26例(42.6 %)で あ っ た.各 気 道 反 応 別 の 区 分 で は,単 独 の 気 道 反 応 を 認 め た 症 例 はIAR 2例, LAR 12 例, DeAR 4例 で あ っ た.一 方 複 数 の 気 道 反 応 を 認 め た 症 例 はIAR+LAR(dual asthmatic response: DAR)1例, LAR+DeAR 5例, IAR+LAR+DeAR _{2例 で あ っ た .従 っ て,全} 体 でDeARは11例 に 認 め ら れ た. 3. DeARの 典 型 例 DeAR群 の うち2例 の 吸 入 誘 発 試 験 の 経 過 を, PEFの 日 内 変 動 と比 較 して 呈 示 す る(図1, 2). 症 例1, 62歳 男 性.発 症 年 齢 は55歳 でpred nisolone 5mg/day内 服 中 の 重 症,難 治 性 喘 息、 で あ り,誘 発 試 験 の 判 定 はIAR(-), LAR(+), DeAR(+)で あ っ た(図1).カ ン ジ ダ抗 原 液 10-7か ら 吸 入 を 開 始 し,最 高 濃 度10-4を3分 間 吸 入 し て 終 了 し た. IARは 認 め な か っ た が,吸 入

表2  カンジダ抗 原吸入誘発試験結果

後約4時 間 でPEFが

著 明 に低 下(最 大40%)

し,以 後 就 寝 までPEFの

低下 は持 続 した.な

お 定期 の薬 物 療 法 は, LARの

出 現 を確 認 した抗

原 吸 入後5時 間 目か ら再 開 した.翌

日は著 変 を

認 め な か っ たが, 44時 間後 よ り再 び呼 吸 困難 発

作 を伴 うPEFの

著 明 な(最 大30%)低

下 が観

察 さ れ, β-刺 激 剤 の 吸 入 と テ オ フ ィ リ ン 点 滴 に 加 え 即 効 性 ス テ ロ イ ド剤 の 投 与 が 必 要 で あ っ た. 症 例2, 60歳 男 性.発 症 年 齢 は51歳 で,症 例 1と 同 様 にprednisolone 5mg/day内 服 中 の 重 症,難 治 性 喘 息 で あ り,誘 発 試 験 の 判 定 はIAR (-), LAR(-), DeAR(+)で あ っ た(図

図1  症 例1, 62歳 男性.発 症55歳,重 症 難 治 性 喘 息, Prednisolone 5mg/day内 服 中. PEFは カ ン ジ ダ抗 原 液 吸 入 後 約4時 間 後 よ り最 大40%低 下 し就 寝 まで 持 続 した.翌 日のPEFは 基 準 値 と差 を認 め なか っ た が, 44時 間 後 よ り再 び最 大30%の 低 下 が 認め られ, LAR陽 性, DeAR陽 性 と判 定 した.

図2  症 例2, 60歳 男 性.発 症51歳,重 症 難 治 性 喘 息, Prednisolone 5mg/day内 服 中.カ ン ジ ダ抗 原 液 吸 入 後PEFは 基 準 値 と差 を認 め なか っ た が,約40時 間 後 に 最 大50%低 下 し喘 息 発 作 が 出現 し, DeAR単 独

気 管 支 喘 息 にお け るカ ン ジ ダ抗 原 吸入 誘 発 試験 の検 討

565

2).カ ン ジ ダ抗 原 液10-7か ら吸 入 を 開 始 し最 高 濃 度10-4を3分 間 吸 入 して 終 了 した.そ の 後PEF の 低 下 は 見 ら れ な か っ た が,抗 原 吸 入 後 約40時 間 で 明 らか に 低 下(最 大50%)し て 喘 息 発 作 が 出 現 し た. β-刺 激 剤 の 吸 入 と テ オ フ ィ リン 点 滴 投 与 を行 っ て 発 作 は 消 失 し た が,そ の 後 もPEF の 低 値 が 続 い た. 4.気 道 反 応 と 背 景 因 子 の 関 連 1)発 症 年 齢 各 気 道 反 応 別 発 症 年 齢 の 検 討 で は,陰 性 群 33.5±19.7歳, IAR群29歳, LAR群41.9±10.7 歳, DeAR群47.9±13.5歳 で,陰 性 群 に 比 較 し, DeAR群 の 発 症 年 齢 が 有 意 に 高 か っ た(P< 0.05).ま た 各 気 道 反 応 別 に 中 高 年 発 症 群 と若 年 発 症 群 の 比 率 を検 討 し た.そ の 結 果,陰 性 群35 例 で は 中 高 年 発 症 が15例(42.9%), IAR群 で は 2例 と も若 年 発 症 で あ り, LAR群 で は 中 高 年 発 症 が13例 中9例(692%), DeAR群 で は11例 中 8例(72.7%)で あ り,陰 性 群 に 比 較 しLAR群, DeAR群 に 中 高 年 発 症 が 多 い 傾 向 が あ っ た(図 3). 2)難 治 性 との 関 連 各 気 道 反 応 と難 治 性 喘 息 との 関 連 を検 討 した. そ の 結 果,難 治 性 喘 息 症 例 は 陰 性 群35例 中9例 (25.7%), IAR群 で は2例 中1例(50%), LAR 群 で は13例 中4例(30.8%), DeAR群 で は11例 中7例(63.6%)で あ り, DeAR群 で は 陰 性 群 に 比 較 し て 有 意(P<0.05)に 難 治 性 喘 息 患 者 が 多 く認 め ら れ た(図4). 3)皮 膚 反 応 との 関 連 各 気 道 反 応 と皮 膚 反 応 との 関 連 を検 討 し た. そ の 結 果,即 時 型 皮 膚 反 応 は 陰 性 群35例 中23例 (65.7%), IAR群2例 中2例(100%), LAR 群13例 中6例(46.2%), DeAR群11例 中5例 (45.5%)に 各 々 認 めIAR群,陰 性 群 で 高 率 に 陽 性 で あ っ た.ま た 遅 発 型 皮 膚 反 応 は 陰 性 群35 例 中11例(31.4%), IAR群2例 中1例(50%), LAR群13例 中7例(53.8%), DeAR群11例 中 6例(54.5%)で あ り, DeAR群, LAR群 で や や 高 率 で あ っ た.遅 延 型 皮 膚 反 応 は 陰 性 群35 例 中21例(60%), IAR群2例 中2例(100%), LAR群13例 中11例(84.6%), DeAR群11例 中 10例(90.9%)で あ り,陰 性 群 以 外 は 各 群 と も 高 率 に 陽 性 で あ っ た(図5). 5.血 清IgE抗 体 と の 関 連 1)血 清 総IgE抗 体 各 気 道 反 応 と 血 清IgE・RIST値 と の 関 連 を 検 討 し た.そ の 結 果,陰 性 群508±1096IU/ml, IAR群1136IU/ml, LAR群1219±2100IU/ml, DeAR群428±920IU/mlで あ り, IAR群, LAR

群 に 比 べDeAR群 で やや 低 値 の 傾 向 で あ っ た(図 6). 2)抗 原 特 異 的IgE抗 体 各 気 道 反 応 と カ ン ジ ダ特 異 的IgE・RASTと の 関 連 を 検 討 し た.そ の 結 果, score 1以 上 を 陽 性 と し た 場 合,陰 性 群35例 中6例(17.1%), IAR 群2例 中2例(100%), LAR群13例 中4例(30.8 %), DeAR群11例 中3例(27.3%)が 陽 性 で あ り, IAR群 に つ い て の み 陰 性 群 と比 べ 有 意 差 を 認 め た(P<0.05)(図7).な おscore 2以 上 を陽 性 と し た場 合 で もIAR群 は 陰 性 群 に 比 べ 陽 性 例 が 多 い 傾 向 に あ っ た が,そ の 他 の 群 間 に は 差 は 認 め な か っ た. 図3  各 気 道 反 応 群 に お け る中 高 年 発 症 の 比 率.陰 性 群 に比 べLAR群, DeAR群 に お い て 高率 で あ っ た. 図4  各 気 道 反 応 群 に お け る難 治 性 喘 息症 例 の比 率. DeAR群 は 陰 性 群 に 比べ 有 意(P<0.05)に 高 率 で あ っ た.

6.リ ン パ 球 幼 若 化 反 応 と気 道 反 応 と の 関 連 カ ン ジ ダ 抗 原 に よ る リン パ 球 幼 若 化 反 応 と気 道 反 応 の 関 連 を 検 討 し た.そ の 結 果,健 常 人 対 照20例 のS. I.は1.70±0.46で あ っ た が,い ず れ か の 気 道 反 応 陽 性 群 は3.5±1.46と 有 意 に 亢 進 し て い た(P<0.01).さ ら に 個 々 の 反 応 群 を検 討 す る と,陰 性 群 では1.73±0.85, IAR群 では1.73, LAR群 で は3.21±1.29, DeAR群 で は4.31± 1.40と, DeAR群 に 高 い 反 応 性 が 認 め ら れLAR 群 と共 に 陰 性 群 との 間 に 有 意 差 が 認 め られ た(P< 0.01, P<0.01).な お,健 常 人 対 照 のS. I.と 比 較 し て も, DeAR, LAR群 と も 同 様 に 有 意 差 が 認 め ら れ た(図8). 考 察 気 管 支 喘 息 患 者 に お け る 原 因 抗 原 の確 定 に は, 従 来 か ら 皮 膚 反 応,ス ク ラ ッ チ テ ス ト, IgE・ RAST,抗 原 吸 入 誘 発 試 験 等 が 行 わ れ て い る. こ の う ち 抗 原 吸 入 誘 発 試 験 は,非 特 異 的 反 応 の 図5  各 気 道 反 応 群 に お け る 皮 膚 反 応.即 時 型 は IAR群,陰 性 群 で 高 率 に 陽 性.遅 発 型 は DeAR群 とLAR群 で や や 高 率.遅 延 型 は 陰 性 群 以 外,各 群 と も高 率 に 陽 性.

出現 や抗 原濃 度 の 不 足,吸 入 に用 い る抗 原 の 精

製 等 の 問題 点 は残 って い るが,原 因抗 原 確 定 の

手段 と して最 も正 確 で信 頼 性 が あ る とされ て い

る6)

7).

今 回 の抗 原 吸 入 誘 発 試験 に お け る気 道 反 応 の

判 定 に はPEFを

用 い た.従 来 よ り抗 原 吸 入誘

発 試 験 時 の気 道 反 応 の判 定 に は1秒 量 が 用 い ら

れ て い る5).しか しな が ら今 回の 検討 では 抗原 吸

入 誘発 後48時 間 以 上 に わ た る経 過観 察 が 必要 で

あ り,ま た呼 吸 困 難 の 自覚 症 状 が あ れ ば夜 間 で

もベ ッ ドサ イ ドで繰 り返 し記 録 しなけ れ ば な ら

ない.さ らに 吸 入 誘発 試験 に先 行 す る期 間 に 日

内 変動 を記録 してお く必要 もあ り, 1秒 量 とPEF

が 良好 な相 関 を示 す8)

9)ことか ら1秒 量の代 わ り

にPEFを

用 い た. PEFは

最近,気

管支 喘 息 の

症状 経 過 観 察 に 広 く用 い られ て お り,気 道 閉塞

状 態 の判 定 には信 頼 性 が あ る10)

11).さらに小 児領

域 で抗 原 吸 入 誘発 試験 にPEFに

よ る判 定 を行

い有 用 で あ っ た との報 告12)もあ る.

今 回 の対 象 と した61例 中に は 難 治性 喘 息,重

図6  各 気 道 反 応 群 に お け る血 清 総IgE抗 体.陰 性 群 とDeAR群 で 低 値 の傾 向 で あ っ た.

気 管支 喘 息 に お け るカ ン ジ ダ抗 原吸 入 誘発 試 験 の検 討

567

症,中 等症 が 多 く含 まれ てお り,こ れ ら症例 は

48時 間 にわ た る経 過 観 察 中 に投 薬 を中止 す ると,

それ に 伴 うPEFの

低 下 や 呼 吸 困難 を招 来 す る.

従 って 前述 の ご と く,

LAR出

現 も し くは抗 原 吸

入8時 間 以 降 は薬剤 を再 開 して経過 を観 察 した.

この ため殊 にDeARに

つ い ては,本 来起 こ るべ

き気 道 反 応 が喘 息治 療 薬 に よ りマ ス ク され た可

能性 が あ る.し か しなが ら, 8時 間 以上 の 常 用

薬剤 投 与 中止 は 臨床 的 に 不可 能 で あ り,常 用 薬

剤 投与 に もか か わ らず 気 道 反応 が 明 瞭 に 出現 し

た もの を陽 性 と判定 した.

抗 原吸 入 誘 発 試験 にお いては従 来 か らIARと

LAR,並

び に そ の両 者 を認 め るDARが

報 告 さ

れて い る. LARはIARに

比較 し発作 が遷 延 し,

気管 支拡 張 剤 の み で は効 果 が 不十 分 で ステ ロ イ

ド治療 が必 要 とな るこ とが 多い.従 って気 管 支

喘息 の難 治 化 に 深 く関 わ って い るこ とが示 され

て い る13).

今 回 カ ン ジ ダ抗 原 吸 入誘 発 試験 をカ ン ジダ抗

原皮 膚 反 応陽 性 者 に 限 って行 った ところIAR単

独 は61例 中2例(3.2%),

IAR+LARは1例

図7  各 気 道 反 応 群 に お け る カ ン ジ ダ特 異 的IgE抗 体. score 1以 上 で は, IAR群2例 以 外 は 差 を認 め なか っ た. (1.3%), LAR単 独 は12例(19.7%)に 認 め ら れ た. Itkinら14)の 成 人 気 管 支 喘 息 患 者 を対 象 と し た カ ン ジ ダ 抗 原 吸 入 誘 発 試 験 に お い て は81例 中18例(22%)にIAR単 独, 15例(18.5%)に IAR+LARを 認 め, LAR単 独 は な か っ た と し て い る.月 岡 ら15)はカ ン ジ ダ 抗 原 に 対 して 即 時 型 皮 膚 反 応 陽 性 の 喘 息 患 者53例 に 吸 入 誘 発 試 験 を 行 い5例(9.4%)にIAR単 独, 15例(28.3%) にIAR+LAR, 23例(43.4%)にLAR単 独 を 認 め て い る.今 回 の 結 果 も含 め こ れ ら カ ン ジ ダ 抗 原 吸 入 誘 発 試 験 のIARとLARの 陽 性 率 は, 報 告 に よ り大 き な 差 が 認 め ら れ る.そ の 原 因 と して は 選 択 基 準 が 一 定 して お らず,そ の た め 皮 膚 反 応 の 成 績,重 症 度 の 比 率,難 治 性 喘 息 の 比 率 等,対 象 症 例 の 構 成 が 異 な っ て い る こ とが 挙 げ ら れ る.さ ら に 誘 発 試 験 自体 に つ い て も,吸 入 に 用 い る カ ン ジ ダ 抗 原 の 組 成,気 道 反 応 判 定 図8  各 気 道 反 応 群 に お け る リンパ球 幼 若化 反 応. DeAR群 に高 い 反 応 性 が 認 め ら れ, LAR群 と 共 に 陰性 群 と比べ 有 意(P<0.01, P<0,01)に 亢 進 して い た.

方 法 等 の 条 件 も一 定 で は な い.そ の た め 結 果 を そ の ま ま 比 較 す る こ とは あ ま り意 味 が な い と考 え られ る. 一 方_{,今 回 の 検 討 で は 従 来 よ り報 告 さ れ て い} るIAR, LARの 気 道 反 応 よ り さ ら に 遅 れ て, 24時 間 以 降 に 出 現 す る 気 道 反 応 を認 めDeARと し た. Pelikan16)は 吸 入 抗 原 や 対 象 患 者 の 背 景 因 子 等 の 詳 細 は 不 明 で あ る が,抗 原 吸 入 誘 発 試 験 に よ りLARよ り さ ら に 遅 れ て 出 現 す る 気 道 反 応 を 認 めdelayed asthmatic responseと し て 報 告 して い る.今 回 の 検 討 で は61例 中11例(18.0 %)にDeARを 認 めPelikanの 報 告 に お け る 17%と ほ ぼ 同 程 度 の 陽 性 率 で あ っ た.ま た 今 回 DeAR群 の 中 にIAR+LAR+DeAR型 あ る い はLAR+DeAR型 以 外 にDeAR単 独 型 が4例 含 ま れ て い た こ とか らIAR, LARと は 独 立 し た 気 道 反 応 で あ る と考 え ら れ た. DeAR群 の 発 症 年 齢 は 陰 性 群 に 比 較 して 有 意 に 高 く,中 高 年 発 症 は72.7%で あ りLAR群 に お け る69.2%と 共 にIAR群,陰 性 群 に 比 べ 高 率 で あ っ た.難 治 性 との 関 連 で はDeAR群 に 占め る 難 治 群 の 割 合 は63.6%で 陰 性 群25.7%に 比 較 し て 有 意 に 高 率 で あ り, IAR群, LAR群 と比 べ て も高 率 で あ っ た.従 っ て カ ン ジ ダ 抗 原 に よ る 吸 入 誘 発 試 験 に お け るDeARの 出 現 は 中 高 年 発 症 型 難 治 性 喘 息2)の 成 立 と密 接 に 関 連 す る と考 え ら れ た. 気 道 反 応 と カ ン ジ ダ皮 膚 反 応 と の 関 連 に つ い て は, DeAR群 に お け る遅 延 型 皮 膚 反 応 の 陽 性 が90.9%と 高 率 で あ っ た.し か し な が ら各 群 と も60∼100%と 比 較 的 高 率 に 遅 延 型 皮 膚 反 応 が 出 現 し て お り,カ ン ジ ダ 抗 原 に よ るDeARと 遅 延 型 皮 膚 反 応 との 関 連 は 明 ら か で は な か っ た. カ ン ジ ダ 特 異 的IgE・RAST値 に よ る検 討 で は, DeAR群 は 他 群 に 比 較 し有 意 な 陽 性 率 の 上 昇 は な か っ た.月 岡17)に よ れ ば,カ ン ジ ダ 抗 原 吸 入 誘 発 試 験 陽 性 群 に お け る 特 異 的IgE・RAST 陽 性 率(score≧2)は13.3%と 低 率 で あ り, DAR, LARと の 関 連 の 検 討 で は 差 が 認 め られ て い な い.近 藤 ら18)は,小 児 を 対 象 と し た カ ン ジ ダ 抗 原 吸 入 誘 発 試 験 に よ る検 討 で,特 異 的IgE・ RAST陽 性 率 がIAR陽 性 群 は 陰 性 群 に 比 較 し て 有 意 に 高 か っ た が, IAR陽 性 群 とLAR陽 性

群 との 間 には 有 意差 は なか っ た として い る.

難 治 性 気 管 支 喘 息 患者 に対 す る気 管 支肺 胞 洗

浄法(以 下BAL)に

よ る肺 局 所 の リンパ球 の検

討19)

20)では,カ ン ジダ抗 原 に対 す る リンパ球 幼 若

化 反応 が 亢 進 して お り,こ の時 のIL-2産

生 の

亢進 も報 告 され て い る.ま た重 症 難 治性 喘 息患

者 の末 梢 血 リンパ球 もカ ン ジ ダ抗 原 刺 激 に よ り

IL-2産

生20)ならびに 好 中球 遊 走活 性(NCA)が

亢進 し,

IL-2産

生 能 と有 意 に相 関す る こ と21)も

報告 され て い る.吸 入 され た カ ン ジダ抗 原 に対

す る リンパ球,マ

クロ フ ァー ジ系 の免 疫 応 答 に

よ り種 々 の サ イ トカ イ ンが 産 生 され,こ れ に よ

り好 中球,好 酸球 が肺 局 所 に 遊 走 し,ロ イ コ ト

リエ ン をは じめ とす る各 種 ケ ミカ ル メデ ィエ ー

ター が 放 出 され る,木 村 の 提 唱 す る"細 胞 反 応

型 ア レル ギー"に 基 づ いて 難 治性 喘息 が 引 き起

こされ る機序 が推 定 され る.

カ ン ジ ダ抗 原 に対 す る リンパ球 幼 若 化 反 応 と

気 道 反 応 の 関連 で は,い ず れ か の気 道 反 応 陽性

の群 では 気 道 反応 陰性 群 や健 常 人対 照 に比べ,

リンパ 球 幼 若化 反応 が 亢 進 して い た.さ らに各

気道 反 応 別 に 比較 してみ る と, DeAR群

で は 陰

性 群 やIAR群

に比較 して有 意 に亢 進 してお り,

またLAR群

に 比較 して も高 値 の傾 向が あ った.

従 っ てDeARの

発 現 機 序 に,リ ン パ球 を 中心 と

す る免 疫 異常 の 関与 が 強 く示 唆 され た.

木 村2)は,ス テ ロ イ ド依 存性 喘 息で特 に 中高年

に な って 発 症 す る血 清IgE値

の低 い一 群 の 症例

が あ り, III型・IV型ア レル ギー 反 応 に基づ く前

述 の"細 胞 反 応 型 ア レ ル ギー"と 称 す べ き病 態

を背 景 に 発 症 す る 中 高 年 発 症 型 難 治 性 喘 息

(Late onset intractable asthma: LOIA)の

独 立 性 を提 唱 して い る.今 回の 成 績 か らカ ン ジ

ダ抗 原 に よ り誘発 され るDeARが,

LOIAの

成

立 機 序 に 重要 な役 割 を担 う こ とが 明 らか に な っ

た.

結

論

今 回難 治 性 喘 息 の病 態 を解 明 す る 目的 で,カ

ン ジダ皮 膚 反 応 陽 性 の気 管 支 喘 息61例 に カ ン ジ

ダ抗 原吸 入 誘 発 試 験 を行 い以 下 の 結 果 を得 た.

1.従

来 報 告 さ れ て い た 気 道 反 応(IAR,

LAR,

IAR+LAR)以

外 に24時 間以 降 に 出現 す

気 管 支 喘 息 に お け る カ ン ジダ抗 原 吸 入誘 発 試 験 の検 討

569

る遅 延 型 気 道 反 応(DeAR)を11例(18.0%)に 認 め た. 2. DeAR群 に は 他 の 気 道 反 応 群,陰 性 群 に 比 べ 中 高 年 発 症 者,難 治 性 喘 息 が 多 か っ た. 3.遅 発 型 皮 膚 反 応 はLAR群 と共 にDeAR 群 で や や 高 率 で あ り,遅 延 型 皮 膚 反 応 は 陰 性 群 以 外 い ず れ の 群 で も高 率 に 陽 性 で あ っ た. 4. DeAR群 で は 血 清IgE・RIST値 は 他 の 気 道 反 応 群 に 比 べ や や 低 値 の 傾 向 で あ っ た.カ ン ジ ダ 特 異 的IgE・RASTは 陰 性 群 やLAR群 との 間 に 差 を 認 め な か っ た. 5.カ ン ジ ダ 抗 原 に よ る リ ン パ 球 幼 若 化 反 応 はLAR群 と共 にDeAR群 に お い て 亢 進 し て い た. 以 上 よ り カ ン ジ ダ に よ るDeARは 喘 息 の 重 症 難 治 化 と 密 接 な 関 係 が 有 り,そ の 機 序 と し て い わ ゆ る細 胞 反 応 型 ア レ ル ギ ー の 関 与 が 強 く示 唆 さ れ た. 稿 を終 え る に あ た り,御 指 導 御 校 閲 を賜 っ た 恩 師 木 村 郁 郎 教 授 に深 甚 の謝 意 を表 す る と共 に直 接 御 指 導 を賜 っ た高 橋 清 講 師,多 田慎 也 講 師 に深 謝 い た し ます.な お,本 論 文 の 要 旨 は,第4回 日本 ア レ ル ギ ー 学 会 春 季 臨 床 大 会 にお い て発 表 した .

文

献

1) American Thoracic Society: Chronic bronchitis, asthma, and pulmonary emphysema. Am Rev Respir Dis (1962) 85, 762, 2) 木 村 郁 郎:喘 息 の 病 型 と そ の 本 質 論-中 高 年 発 症 型 難 治 性 喘 息 の 独 立 性-.日 本 胸 部 疾 患 学 会 雑 誌 (1983) 21, 181-182. 3) 木 村 郁 郎:気 管 支 肺 病 変 に お け る ア レ ル ギ ー と リ ン パ 球.ア レ ル ギ ア(1990) 19, 12-16. 4) 山 村 雄 一,光 井 庄 太 郎,須 藤 守 夫,滝 島 任,小 林 節 雄,根 本 俊 和,熊 谷 朗,富 岡 玖 夫,石 崎 達,牧 野 荘 平,川 上 保 雄,宮 本 昭 正,村 中 正 治,可 部 順 三 郎,谷 本 晋 一,堀 内 淑 彦,信 田 隆 夫,伊 藤 和 彦,三 宅 忠 夫, 岩 倉 盈,高 納 修,八 倉 隆 保,塩 田 憲 三,浜 田 朝 夫,松 田 昌 子,中 島 重 徳,木 村 郁 郎,西 本 幸 夫,城 智 彦,螺 良 英 郎,長 野 準,吾 郷 晋 浩:日 本 ア レ ル ギ ー 学 会 成 人 気 管 支 喘 息 重 症 度 判 定 基 準 委 員 会 決 定 事 項. ア レ ル ギ ー(1983) 32, 1186-1199. 5) 牧 野 荘 平,小 林 節 雄,宮 本 昭 正,信 太 隆 夫,高 橋 昭 三,可 部 順 三 郎,中 島 重 徳:気 管 支 喘 息 及 び 過 敏 性 肺 臓 炎 に お け る 吸 入 試 験 の 標 準 法.ア レ ル ギ ー(1982) 31, 1074-1076.

6) Lowell FC and Schiller IW: Measurement of changes in vital capacity as a means of detecting pulmonary reactions to inhaled aerosolized allergenic extracts in asthmatic subjects. J Allergy

(1948) 19, 100-107.

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郎:重 症 難 治 性 喘 息 に お け るIV型 ア レ ル ギ ー の 関 与 に つ い て-カ ン ジ ダ 抗 原 に よ るIL-2産 生 能 と好 中 球 遊 走 活 性-.ア レ ル ギ ー(1988) 37, 12-18.

気 管 支 喘 息 に お け る カ ン ジダ抗 原 吸 入誘 発 試 験 の検 討

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Clinical studies on inhalation provocation test of Candida antigen in bronchial•@ asthma

Atsuhiro

INOKI

Second Department

of Internal

Medicine,

Okayama

University

Medical School,

Okayama

700, Japan

(Director:

Prof. I. Kimura)

Various allergic mechanisms participate in the reversible bronchospasms of an•@ asthma attack. Candida albicans was suspected as the causative antigen in•@ late-onset and severe intractable asthma. In this study, inhalation provocation•@ test was performed with Candida antigen to evaluate the asthmatic responses of•@asthmatic patients with positive skin reaction to Candida antigen. More than 20%•@ decrease in peak flow after antigen inhalation was considered an asthmatic•@ response and such responses were classified as immediate (IAR), late

(LAR) or•@delayed (DeAR) depending on the time course after antigen inhalation.

Provocation tests induced asthmatic responses in 26 (42.6%) patients and 11 (42.3%) showed DeAR. Eight of the 11 patients with DeARs had late onset asthma and 7 patients had intractable asthma. Furthermore, patients with DeAR showed higher lymphocyte responses to Candida antigen than those with IAR or LAR. These data indicate that EeAR to Canidia antigen plays an important role in the pathogenesis of severe intractable asthma.