代 謝 産物 関 与 誘 発 気管支収 縮 作製 デ 抗原吸 即時型気管支収 縮 反応 後

モ ル モ

ッ

ト抗 原 吸^入 即 時 型 気 管 支 収 縮反 応後 ^の

プ

^ロ

プラ ノ

^ロ

^ー ル 誘発気 管 支 収縮^モ デ^{ル の}作製^と

ト

^ロ

^ン ボキ ^{サ ン} A

2

お よび ^{5 −リ}ポキ ^シ ゲ ナ ^ー ゼ

代謝産 物 ^の 関与

金沢 大学 医学 部 内科 学 第

^三

講 座 く

主

任

^二

松

田

保 教 授つ

水 橋 啓

喘息 患 者

^に

月交 感 神経 遮 断 薬 く眉 遮 断薬1

^を

投 与す

^{る と}

， 重 篤

な

喘息 発 作

を

生 ず

る こ と は よ

く 知

ら れ て い る

⁻

し か し

， 健 常 者

^{で ほ}

月遮 断 薬 投 与

^{に よ}

^っ

^て

気 管 支収 縮

ほ

起

^こ ら

ず，

こ の

現 象

^は

喘 息患 者

^に

特 異 的

^で

あ

り

， 喘息

の

病 態 解 明

^に

重 要

な

役 割

を

果す も

^の と

考

え ら れ ^{て い} る

^．

しか し そ の

機 序

^{ほ ま だ}

完 全

^に

解 明

さ れ て ^い な い

− 本 研 究

ほ

， 月 遮 断 薬誘 発 気 管 支 収 縮

^の

畿 序

^を

解 明 す

る た め

，

モ ル モ

ッ

ト の

抗 原 吸

入

誘 発 喘 息

^モ デ

^ル

を 用 ^い て

，

プ

^ロ

プ ラ ノ

^{P M}

ル

誘 発気管 支 収 縮

く p

r o

p

r a n o

l

o

l

−

ⁱ

ⁿ

^d

^{u c e}

^d

b

r 。n C

h

。C 。n S

t

r

i

c

t i

。n，

P I

別

^{モ デ}

^ル

^を

作 製

し

，

こ の

反 応

^に お

け

る

自律 神 経 系

お よ び

化 学 伝 達 物 質

^の

関 与

^を

検 討

^{し た}

^． あ

ら か じ め

受 身 感作

し た

^{モ ル}

^モ

ッ

ト ^に

， 腹腔 内麻 酔

^を

行

^い

， 人

工

換 気 下

^に

抗 原

を 吸 入

す

る と

， 即 時 塑 気 管 支 収縮

が

惹 起

さ れ た

^． 抗 原

吸 入 2 0

分 後

^{さ ら に}

濃度

^{1 0}

^m

g

ノ^m

^{l の プ}

^ロ

^{プ ラ ノ}

^{ロ ー}

^{ル を}

^吸

^入

^す

^{る と}

^{， 著 明}

^な

気管 支収 縮 反 応

^を

生 ず

る ^こ と を

見

^い

出

し た

^{． 一}方 無 感 作

^{モ ル}

^モ ッ

ト に

抗原 吸

入

後

^プ

^ロ

^{プ ラ ノ}

^{ロ ー}

^{ル を 吸 入 し た}

場 合

や

， 感 作

^モ

^ル

^モ

^ッ

^{ト に}

抗 原

^の

代

り ^に

生

理

食 塩

^{水 を 吸 入 した}

後

^{に プ}

ロ

プ ラ ノ

^{ロ ー}

ル を

吸

入 し て

も， 気 管支 収 縮

^ほ

生

じ な か

^っ

た

． 抗 原 吸

^{入 1 5}

分 後

に ^{ア ト}

^ロ

^ピ

^ン

5

m

g

ノ

^k g を

静 脈 内 投 与

し た が

，

PI B は

抑 制

^{さ れ な か}

^っ

^た

^．

^ヒ

^ス

^{タ ミ}

^ン惹 起 気 管 支収 縮

を

約

5 0

％ 抑 制 す

る

量

^{の サ ル ブ タ モ}

^ー

^{ル 1} J

^l

g

ノ

^k g ま た は ^{ア ミ ノ フ}

ィ

リ

ン

2 5

皿

g

ノ短

を

抗 原 吸

入 1 5

分後

^に

静 脈 内 投 与す

^{る と}

，

サ ル ブ ^タ

^．

^モ

^ー ル投 与

で は P I B は

抑 制

さ れ

ず，

ア ミ ノ

フ ィ

リ

ソ投 与

^{で ほ} PI B は

完 全

^に

抑 制

さ れ た

^． 化 学 伝 達 物 質

^に

関 す

る

検 討

^{で ほ}

， 抗 原

吸 入 1 5

分 後

^に

^，

^ト

^{ロ ソ}

^{ボ キ サ}

^ン

^A

² く

^t h

r o m

b

o x a n e

A

2，

T X A

2

1 ^の

特 異 的受 容 体 括 抗薬

^で

あ

^{る S}

−

^{1 45 2 の 0}

^．

0 1 お よ び 0

^．

1

m

g

l

^k g を

静脈 内投 与 す

る と

，

P I B は

用 量 依 存 的

^に

有 意

^に

抑 制

^さ れ た

^．

ま た

同

じ

く

T X A

2

の

特 異 的 受 容 体括 抗 薬

^で

あ

^{る O N O}

T

^{N T 1 2 6 の 1}

^．

0 お よ び 1 0 J

^l

g

l

^k g を

静 派 内投 与 す

る と

，

PI B ほ

用量 依 存 的

^に

有 意

^に

抑 制

さ れ た

．

ま た

同様

^に

，抗 原

吸 入 1 5

分 後

^に

，特 異 的

⁵

−

^{リ ポ キ}

^シ

^{ゲ ナ}

^ー

^ゼ

^{阻害 薬}

^で

^あ

る A し3 2 6 4 ^の 0

^．

01 お よ び 0

^．

1

m

g

l

^k g を

静 脈 内 投与 す

^{る と}

，

P I B ほ 用

量 依 存 的

^に

有 意

^に

抑制

さ れ た

^一 以

上 の

結 果

ほ

，

T X A

2

や 5

⁻

^リ ポ キ

シ

ゲ ナ

^ー

ゼ

代 謝産 物

な ど ^の

化 学 伝 達 物 質

が

， 喘 息

^の

特 異 的 病態

で

あ

る P I B ^の

発 現 畿 序

^に

重 要

^な

役 割

^を

果

し ^{て い} る こ と を 示

唆 す

る

^．

K e y ^{w o}

^rd

s p

^{r o}

p ^{r a n}

^o

l

ol−ⁱ

ⁿ

^{du c}

^e

^{d b}

^r

^{o n ch}

^{o c o n s t}

^ric

^t

^{io n，}

^C

^h

^{e m}

^{ic al m}

^e

^di

^{a t}

^{o r，}

^t

^hr

^{o m}

^{bo x a n e A 2，} 5⁻1i

p ^{o x} y g

^e

^{n a}

^s

^e p

^r

^o

d

u c t s

，

g

^uin e a

p

i

_g s

喘 息患 者

^に

月遮 断 薬

^を

投 与 す

る と

， 気管 支 収縮

が

生 ず

る ^こ と ほ

，

よ く

知

られ ^{て い} る

^りへ3l． 臨 床 的

^{に は}

， 月 遮 断 薬

^は

循 環

器

系 疾 患

^の

治療

^に 用 ^い ら れ る ^こ と が

多 く．

心 血

管 系

^の

合 併症

を

も^つ喘 息 患 者

^に

降圧 薬

^{な ど と し て}

投 与

^{さ れ た}

場 合， 重 篤

な

喘 息 発 作

を

惹 起 す

る 可

能 性

が

あ

る

^．

ま た

緑 内障

^に

対 す

^る

声 遮 断 薬

^の

点 眼

^に ょ

っ

て

も 致 死 的

な

喘 息 発 作

^の

生ず

る こ と が

報 告

さ れ て お り

^4I，

臨床 的

に

重 要

な

現 象

^で

あ

^る

^．

^{しか し}

， 健 常者

^{で ほ}

用 達 断 薬投 与

に よ

っ

て

も 気 管支 収 縮

は

起

^こ ら

ず^細，

こ の

現 象

は

， 喘息 患 者

^に

特 異 的

^で

あ

^る

^．

^{し か し そ の}

機 序

ほ ^い ま だ ほ と ん ど

解

明 さ れ ^て お ら

ず， 本 現 象

^の

機 序解

明 は

喘 息

^の

病 態 解 明

^に

重 要

^な

役 割

^を

果 す も

^の と

考

え ら

れ

て い る

^． 喘 息 患 者

に

月遮 断 薬

で

あ

る プ

^ロ

プ ラ ノ

ロ ^ー ル

を

吸

入

投 与 す

^{る と プ}

^ロ

^{プ ラ ノ}

^{ロ ー}

^ル

誘 発 気 管 支 収 縮 く

p

r o

p

r a n o

l

o

l

⁻

i

n

d

u c e

d b

r o n c

h

^{o c o n s}

^t

^r

i

c

t i

o n，

P I B

l

^が

生 ず

^る

^{T 湖．}

そ

の

機 序

と し ^て

^一部^コ

^リ

^ン作 働 性神 経

^の

関与

が 示

唆

さ れ ^{て い} が が

， 異 論^{1 0i}

も

あ

り

定 説

は な ^い

^{． ヒ}

ト ^の

肺

^に

存 在 す

る 肥

満 細 胞

^ほ

細 胞 表 面

^に

月受 容 体

^を

もっ

て お り

， 月 刺 激 薬

は ア ナ

フ ィ

ラ キ

シ ^ー 反 応

^の

際

^{の ヒ}

^ス

^{タ ミ}

^ン，

ア ナ

フ ィ

ラ キ

シ ^ー 性 遅 発 反 応物 質 く^s

^l

^{o w}−^{r e a C}

^{t i}

ⁿ

^g

^{s u}

^b

^s

^t

^{a n c e s o}

^f

^{a n a}

^{p h y l}

^{a x}

ⁱ

^s，

^{S R S}

−

^{A l で}

^あ

^る

^ロ

^イ

コ

ト リ

^ェ ン

C

．，

D

．，

お よ び E

．_，

さ ら に ト

^ロ ン

ボ キ サ

ン

A

2

く ^t h

r o m

b

o x a n e

A

2，

T X A

2

1 の

放 出

を

抑 制 す

る

^{1 1 一}

^こ と が

知

ら れ ^{て い} る

．

こ れ ま で の

報 告

^{で は プ}

^ロ

^{プ ラ ノ}

^{ロ ー ル}誘 発 気管 支 収 縮

は プ

ロ

プ ラ ノ

^{ロ ー} ル曝 霹 後

1 0

分 以 内

^に

生

^じ

^{2 −1 2 1}，

か な り

強 力

^で

^， 時

と し ^て そ ^の 回

復

が

遅 延

し

重 篤

と な る

^．

こ れ ら の

事 実

は P I B に お け る

自 律神 経 系 以 外

^の

化 学 伝 達物 質

^の

関与

^{を 示}

唆 す

る

^．

そ ^こ で

今

回

，

P 工B の

機 序

^の

解 明

^の た め

， モ ル モ ッ

ト を

用

^{い て}

，

円 B ^モ デ

ル

の

作 製

^を

試

み

，

さ ら ^に

各 種 自 律神 経 作 働 薬，

ア ミ ノ フ

ィ

リ

ン

平 成⁶年² 月2 日受付， 平 成⁶ 年³ 月^{9 日}受 理

A b b

^{r e}

vi

a t

i

o n s

ニ D P H， di

p

h

e

nh

y

d

r a m

i

n e

h

y

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hl^o

r

id

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O A ， O

V

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P

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p

^r

^{e S S}

^{u r}

^e

^a

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h

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w a y o p

e

n

in

g i

PI B，

p

^r

^O p ^{r a n}

^Oloトi

n

d

u

c

e

d b

r o n c

h

o c o n s t r

i

c t

i

o n ニ

S R S⁻A ， Sl

o w

⁻r

e a C t

i

n g

^s

^u

b

s t a n c e s

of

a n

a

p

h

y

la

x

i

^s ニ

T X A 2，

t

h

r o m

b

o x a n e

A2

一 山

肇 商

1

亨

．^遠J

も 軋 勤

−^湧評⁻し d

．

−

箪 妻

r

ヲ 盛 鞄

壱

憂 瀞 箆整

姦

簡正

室 登レ

箋

悪 成 漁 勒

プ

^ロ

プ ラ ノ

^{ロ ー}

ル

誘 発 気管 支 収 緒

^の

発 現磯 序

5 31

塾

−

n意^商

1

ち J ざ 尋

も 軋 勤

−^湧評⁻し d

．

−

箪 妻

r

ヲ 盛 鞄

壱

憂 瀞 箆整

姦

簡正

室 登レ

箋

悪 成 漁 勒

の P 王 B

抑 制 効 果，

ま た

化 学 伝 達 物 質

^で

あ

^{る ト}

^{ロ ン}

^{ボ キ サ}

^ン

A

2

お よ び 5

−

^{リ ポ キ}

^シ

^{ゲ ナ}

^ー

^ゼ

^{代 謝産 物}

^の

^関与

^を

^{検 討}

^{し た}

^．

対象

お よ

び 方 法

王

^． 実験 動 物

体 重

^{3 5 0}

^へ

^{4 5 0 g の}

^{ハ ー}

^ト

^{レ 一} 系 雄 性

^モ

^ル

^モ

ッ

ト く ^三

共

^{ラ ボ}

，

東京1

^を

購

^{入 し}

， 金 沢 大 学 動物 実 験 施 設 内

^の

空 調 飼 育 室 く室 温

2 3 士 2 こ

， 湿度

5 5 士 5

％

1 ^で

^一週 間 以

^上

飼 育

^し

， 肉 眼 的 観 察

^に

ょ り

健 常

^と

判 断

し た

動 物

を

実験

^に

使

用 し た

^．

n

^．

モ ル ^モ

ッ

トの

坑 卵 白

^{ア ル}

ブ

ミ ン く

O V a

L b

u

m i

n，

O A l 血

清

の

作 製

S

a n

t i

v e s

ら

^{1 3 1}

^の

方 法

^に

従っ

て

抗

O A 血

清

を

作 製

し た

^． す

な わ ち

総 量

^{5 0 0} 月g の O A を

完 全^{フ ロ}

^イ

^ン

^{ド ア ジ}

^ュ

^バ

^ン

^ト

く^{c o m}

p l

e

t

e

F

r e u n

d

^Js a

d

ju v a n

t

，

C F A

l

^に て

^{エ マ}

^ル ジ

ョ ン

の

状態

^に し

，

モ ル

モ ッ

ト の

両 側鼠 径 部， 両 側 腋 窟 部^， 項 部

^の 5

箇所

^に

分 け

^て

皮 内注 射

し た

^．

2

週 間 後

同

様

^の

処 置

^に よ り ブ

^{ー ス}

^タ

^ー

を

行^っ

^た

^．

^{さ ら に 2}

週 間後 採

血 し

，

血

清

を

分 離

し 同

^一容

器 ^に

集

め て 均

^一化

し た

後， 小^ス

^ピ

ッ

ツ に

分 注

^{し て}

⁻

^{2 0 て こ で}

凍 結 保 存

^し た

． 作 製

し た

抗

O A 血

清

^の 4

時 間ユ

2 4

時 間

お よ び 7 日

後

^の

受 身 皮膚

^{ア ナ}

^フ ィ

ラ キ ^シ

^ー 反 応 く

p

a s s

i

v e c u

t

a n e o u s a n a

p h y l

a x

i

s，

P C A l ^に よ る

抗 体価

ほ

各^々

1 2 8 0 0

倍^，

6 4 0 0

倍，

お よ び 5 1 2

倍

^で

あ^っ

^た

^． 受 身 感 作

^は

実 験

^の 5 日 か ら 7 日

前

^に

， 抗

O A 血

清

を I

m

l

ノ

^k g

腹 腔 内 投与 す

る ^こ と ^に よ り

行^っ

^た

^，

ロ

． 実 験装 置 お

よ び

測 定

項 目

既 報

^の

実験 装 置

^{お よ び}

方 法

^{を 用 い て}

行っ

た

^{1 4−}

く

図

1 ン

． す

な わ ち

，

ベ ン

ト パ ル ビ タ

^ー

ル く75

m

g

ノ

^k g

l

^の

腹 腔 内 投 与

^{に よ}

っ

て モ

ル モ ッ

ト を

麻 酔

^{し た}

後^， 仰 臥 位

に て

胸 骨

上

線

よ ウ 1

横 指頭 側

^で

気 管切 開

を

行っ

て

気 管

^カ

^{ニ ュ ー レ}

を

装 着

^し

， 小 動 物

^用

従量 式^{レ ス}

ピ

レ ^ー

タ

^ー

M

o

d

e

ト 1 6 8 0 くH

a r v a r

d C

o，

I

n c，

S

out

h N

a t

i

c，

U

^．

S

^．

A J に て

陽圧 呼

吸 を

行^っ

^た

^． 気 管

^カ

^{ニ ュ ー レ}

^{は ポ リ}

^エ

^チ

^{レ ン}製

で

外 径

2

^．

5

m m ， 内径

2

^．

1

m m

で

あ

る

^．

1 回

換 気 量

^{は 1 0}

^mV

^{k g}

^， 換 気

回

数

は

毎 分

6 0 回 と し た

．

人 工

換 気 開 始後， 内因 性

^の

ヒ ス

タ ミ

ン

の

作

用 を

除 去 す

る た め

，

ジ

フ ェ

イ

ン ヒ

ド ラ ミ

ン

t di p h

e n

h y

−

d

r a m

i

n e

h y d

r o c

hl

or

id

e，

D P H

1

60

m

g

ノ

^k g を

腹 腔 内 投 与

し た

^． 気 管 支収 縮 反 応

^の

指 標

^{と し て}

気 管

^カ

^{ニ ュ ー レ}

^の

側

^{圧 く} p

r e s s u r e a

t t h

e a

i

r w a

y

o

p

e n

i

n

g

^，

P

a o

j を

差 圧

ト ラ

ン ス

デ

ュ

ー

サ

^ー

T P

−

^{6 0 3 T}

F i g

^．

1

，

D

e s

i _g

n o

f t h

_e e x

p

^{e r}

i

_m e n

t

a

l

s

y

s

t

e m ^．

A

n a n e s

t h

e

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z e

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u

i

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p l

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d i

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p i

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e a W a S C a n n u

I

a

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e

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T h

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l

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t

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u

li

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lb

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n く

^{O A}

l，

p

r O

p

r a n O

l

o

l

，

hi

s

t

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m i

n e o r S a

li

n e^．

P

r e s s u r e a

t t h

e a

i

r w a

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o

p

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i

n

g

く

^P

^{a o}I ^{w a s c o n}

^{t i n}

^u−

O u S

l y

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d

e

d ^t

o e s

t i

m a

t

e

t h

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n

d

e x o

f b

r o n c

hi

a

l

r e s

p

o n s e

b y

a n

X

⁻

Y

r e c o r

d

e r^．

く日

本 光 電， 東京

う を 用 ^い て

測定

し た

．

P

a o

は

実 験 中

ほ X

⁻

Y

レ コ ^ー

ダ

^ー

i こ

連 続 的

^に

記 録

し

， 実 験 終

了

後

1

分 間隔

^で

値

を

読取^っ

た

．

P

a o

は

気 管 支収 縮 反 応

を

中 枢 側

か ら

末梢 側

ま で ^の

総 和

と L

て

反 応 す

る

指 標

^で

あ

^る

^伸． 気 管支 収 縮 反 応

^は

抗 原

^{お よ び そ の}

対 照

と し て の

生

理

的 食塩

水

吸

入

直 前

^の P

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を

基 礎値

^{と し て}

^，

^こ

の

基 礎 値

^に

対 す

^る

増

^加

率

^{と して}

表

^{し た}

^． 薬物

^{の 吸 入}

投 与

は

l 南

ら

^{1 5−}

が

開発

し た

超 音 波

吸 入 器 を

改 良

し た

小 動物

用

吸

入

負 荷 装 置

を

使

用 し

， 呼

吸

状 態

を

変 化

さ せ る ^こ と な く

安 静 換 気

で 30

秒 間

吸 入

す

る ^こ と ^に よ り

行っ

た

^． 薬物

^の

腹 腔 内 投 与

^は

当教 室

^で

開発

^し た

腹 睦 内 投 与

器 を 用 ^{い て}

確 実

^に

定 量 的

^に

投 与

し た

^．

な お

，

モ

ル

モ

ッ

ト に

各種 薬剤

^の

溶液

^{お よ び}

対 照

^{と し て の}

生

理

食 塩 水

ま た は

溶 媒

^の み を

静 脈 内 投 与 す

る

際

は

， 容 量 負 荷

を

^一 定 す

る た め 1

m

l

ノ

^k g の

投 与 量

と し た

^．

N

． 実 験 方 法

1

^．

プ

^ロ

プ ラ ノ

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I

即

^モ デ

^ル

の

作 製 実験 方 法

を 図 2 に 示

す^．

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k g を

腹 腔 内投 与 後

^{1 5}

分 間，

P

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の

安 定

を

確 認

し た

後， あ

らか じ め

受 身 感作

^を

行っ

た

^モ

ル

モ ッ

ト 3 2 匹 と

無 感作 もモ ル モ ッ

ト 8 匹 ^に

抗 原

吸 入

負 荷

を

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