大動脈奇形を合併したターナー症候群の部分表現型を持つ1家系例

日本小児循環器学会雑誌 11巻5号 684〜690頁（1995年）

大動脈奇形を合併したターナー症候群の部分表現型を持つ1家系例

（平成7年2月17日受付）

（平成7年7月17日受理）

       宮崎医科大学小児科 松岡 裕二  大庭 健一一 key words：翼状頸，内眼角贅皮，外反肘，大動脈奇形

田代慎二郎

      要  旨

 心奇形を合併した翼状頸はターナー症候群を始めとする種々の染色体異常や，ヌーナン症候群などの 奇形症候群で認められる事が知られている．我々は大動脈奇形を合併し，翼状頸，毛髪線低位，内眼角 贅皮，外反肘等のターナー症候群の部分表現型の組合せを持つ母親と姉妹の1家系例を経験した．低身 長や不妊ないしは二次性徴発現不全は認めなかった．姉妹の染色体検査では妹に9番染色体の腕間逆位 がある以外正常であった．しかし，母親では検索した105細胞中4％に45，Xが検出され，46， XX／45，

X型のモザイクターナー症候群の可能性を完全には否定出来なかった．

      はじめに

 翼状頸は，胎生期の頸部水滑液嚢腫が消退した結果 として形成されると考えられている1〕．先天性心奇形 を合併した翼状頸はターナー症候群を始めとする種々 の染色体異常や，ヌーナン症候群などの奇形症候群で 認められる事がよく知られている2）一一4）．しかし，ター ナー症候群やヌーナン症候群およびこれらの症候群と 類似の症候を有する諸疾患では病態の一部が共通と言 うだけで，成因としての直接的な遺伝学的関係はない と考えられ5），新しい症候群の発見される可能性が残 されている．我々は上記の症候群を含めた既知の報告 例とは異なり，大動脈二尖弁，バルサルバ洞拡張，上 行大動脈拡張，異型大動脈縮窄などの大動脈の奇形を 合併し，翼状頸，毛髪線低位，内眼角贅皮，外反肘等 のターナー症候群の部分表現型を持つ母親と姉妹の1 家系3症例を経験した．既知の翼状頸症候群やター ナー症候群との異同上興味ある家系例と考えられたの で報告した．

      症例報告  症例1

 発端者は15歳の女児で，1978年6月17日に出生した．

両親に血縁関係はなく，患児出生時父親31歳，母親25

別刷請求先：（〒889−16）宮崎県宮崎郡清武町大字木      原5200

     宮崎医科大学小児科    松岡 裕二

歳であった．自然流産を症例1の前と後に各々1回認 めた．流産時の妊娠月齢はそれぞれ4カ月と5カ月で あった．11歳の妹（症例2）には姉と同様な所見を認 めたが，14歳の弟には特別な所見を認めなかった．母 親は患児妊娠中にアルコールや薬剤の服用はなかっ た．出生時体重は3，400g，身長は53cmであった．生後 5カ月と3歳時に心雑音を指摘され，5歳時宮崎医科 大学小児科で心臓カテーテル検査を受け25mmHgの 圧較差のある異型大動脈縮窄症と診断された．以後同 科外来にて経過観察を受けていたが，10歳頃より大動 脈弁逆流の合併を認めるようになり，今回再評価の目 的で入院となった．

 1994年3月の診察で，体重51kg，身長163cm（＋1．6 SD）で，低身長はなくむしろ高身長であった．血圧は 116／60rnmHgで，上下肢左右差はなかった．知的発達 は正常．初経は10歳，乳房の発育は良好で，二次性徴 の発現は正常であった．眼球の偏位や特異な顔貌は認 めなかった．軽度の翼状頸と両側の外反肘を認めた（図 1）．なお，著者らが日常診療で用いている小奇形の 表6）に照らし併せて全身の小奇形を検索したが，上記 以外のものは認めなかった．心臓の聴診では収縮早期 クリック，胸骨左縁上部に収縮期駆出性雑音3／6度お よび漸減性の拡張早期雑音2／6度を聴取した．腹部で は肝臓や脾臓は触知しなかった．

 血液，尿検査では異常を認めなかった．末梢血リン

日小循誌 11（5），1995 ^{685−（75）}

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図1 3症例の顔貌と上半身像（左；症例1，中；症  例2，右1症例3）．

パ球を用いた染色体検査では検索された100細胞すべ て46，XXの正常核型であった．

 胸部X線写真（図2）：心胸郭比は50％で，心拡大は なく肺血管影も正常であったが，左第一弓の突出を認 めた．上部胸椎の左方への側膏を認めた．

 心電図は正常洞調律で，前額面QRS平均電気軸は 正常であった．SVi＋RV、＝4mVと軽度の左室肥人を

認めた．

 断層心エコー図（図3左，右）：大動脈弁は二尖弁で，

バルサルバ洞の前後径は4cmと著明な拡張7）を示し た．ドプラー心エコー法では軽度の大動脈弁逆流を認 めたが，大動脈弁上部の駆出血流速度は正常で，大動 脈弁狭窄は認めなかった．

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症例1の胸部X線写真．大動脈弓頭の拡張と胸

 心臓カテーテルと心血管造影：右心系の心内圧は正 常で，酸素飽和度の上昇も認めなかった．左心室と上 行大動脈，上行大動脈と下行大動脈の問にはいずれも 圧較差を認めなかった．上行大動脈造影（図4左，右）

では大動脈弓部の延長と異型縮窄および1度の大動脈 弁逆流を認めた．左室造影（図5左，右）では大動脈 弁は二尖弁であった．バルサルバ洞の前後径は4．1cm

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図3 症例1の断層心エコー図．左の大動脈弁短軸断層像で，前後に位置する二尖大動脈弁を認め  る．右の左室長軸断層像で，前方のバルサルバ洞の著明な拡張を認める．AO；大動脈， LV；左

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686−（76） 日本小児循環器学会雑誌 第11巻 第5号

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図4 症例1の大動脈造影像（左  よび拡張を認める．

前後像，右；側面像）．大動脈弓部の屈曲，蛇行お

図5 症例1の左心室造影像（左；前後像，右；側面像）．上行大動脈径は正常である  が，バルサルバ洞は著しく前後に拡張している．右の側面像で，心室中隔上部に中  隔瘤を示唆する突出を認める．

と著明な拡張8）を示したが，上行大動脈径は2．3cmと 拡張を認めなかった．なお，側面像で大動脈弁下部に 中隔瘤を思わせる心室中隔の突出像を認めた．

症例2

発端者の妹は，11歳の女児である．1982年9月11口 に出生した．患児出生時父親35歳，母親29歳であった．

平成7年10月1口 ^{687−（77）}

患児妊娠中に母親のアルコールや薬剤の服用はなかっ た．出生時体重は3，100g，身長50cmであった．11歳時 の学校検診で心雑音を初めて指摘され，当科外来を受 診し，心精査目的で入院した．1994年3月の診察で，

体重30kg．身長140cm（−0．5SD）で，正常範囲であっ た．血圧は100／78mmHgで，上下肢左右差はなかった．

知的発達は正常．顔貌は正常であったが，内眼角贅皮 を認めた．後頸部では軽度の翼状頸と毛髪線低位を認 めた．両側の外反肘を認めた（図1）．他には全身に認 むべき小奇形はなかった．初経は未発来だが乳腺は年 齢相当に発育し，二次性徴を認めた．心臓の聴診では 胸骨左縁下部で収縮期クリックと収縮期駆出性雑音

1／6度を聴取した．腹部では肝臓や脾臓は触知しな

かった．

 血液，尿検査では異常を認めなかった．末梢血リン パ球を用いた染色体検査では検索された100細胞すべ て46，XX， inv（9）（pllq13）であった．

 胸部X線写真（図6）：心胸郭比は48％で心拡大は なく，肺血管影も正常であったが，左第一弓の突出を 認めた．脊柱の側轡は認めなかった．

 心電図は洞調律で，左室肥大や前額面平均QRS電 気軸の異常もなく，正常であった．

 断層心エコー図（図7左，右）：大動脈弁は二尖弁で，

バルサルバ洞の前後径は3cmと著明な拡張7）を示し

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図6 症例2の胸部X線写真．大動脈弓頭の拡張を認

 める．

た．ドプラー心エコー法では大動脈弁の狭窄や逆流は 認めなかった．

 心臓カテーテルと心血管造影：右心系の心内圧は正 常で，酸素飽和度の上昇も認めなかった．左室から大 動脈弓の間には圧較差を認めなかった．上行大動脈造

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図7 症例2の断層心エコー図．左の大動脈弁短軸断層像で前後に位置する弁尖の大きさが不均一  な二尖大動脈弁を認める．右の左室長軸断層像でバルサルバ洞の著明な拡張を認める．AO；大動  脈，LA l左房， LV；左室．

688 （78） 日本小児循環器学会雑誌 第11巻 第5号

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図8 症例2の大動脈造影像（左；前後像，右；側面像）．二尖大動脈弁，バルサルバ  洞とL行大動脈の嚢状拡張を認める．大動脈弁閉鎖不全や大動脈弓部の屈曲，蛇行  は認めない．

影（図8左，右）では大動脈二尖弁と大動脈弓の延長 があり，さらにバルサルバ洞と上行大動脈の前後径は それぞれ3．2Cm，2．8cmと著明な拡張8｝を示した．大動 脈弁逆流は認めなかった．なお，患児は夜尿を主訴に 10歳時，泌尿器科を受診した際に超音波検査で左腎欠 損を疑われていたが，大動脈造影時の排泄性腎孟撮影 で左腎は全く造影されず，無形成と考えられた．

 症例3

 41歳の女性で，症例1，2の母親である．39歳時胆 石のために胆翼摘出を受けた以外には著患はなく，心 臓の異常を指摘された事もなかった．症例1，2と同 様な翼状頸を有するために精査の目的で当科外来を受 診した．体重63kg，身長153cm．血圧は107／72mmHg であった．知的発達や顔貌は正常であった．太く短い 首と翼状頸，毛髪線低位，内眼角贅皮，幅広い胸郭と 軽度の漏斗胸および両側の外反肘を認めた（図1）．こ れら以外には全身に小奇形を認めず，乳腺の発育や月 経も正常である．心臓の聴診では収縮期雑音やクリッ クなどは聴取しなかった．腹部では上腹部に胆嚢摘出 の手術痕を認めたが，肝臓や脾臓は触知しなかった．

 血液，尿検査では異常を認めなかった．末梢血リン パ球を用いた染色体検査では症例2と同じく46，XX，

inv（9）（pllql3）を100糸［H胞と45， X， inv（9）（p！lq13）

を4細胞，47，XXX， inv（9）（pllq13）を1細胞に

認めた．

 胸部X線写真では心拡大や大動脈弓の突出はなく，

肺血管影も正常であった．

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図9 症例3の胸部MRI矢状断面像．バルサルバ洞  や上行大動脈径は正常で，異型大動脈縮窄も認めな

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平成7年10月1日

 心電図は正常洞調律で，左室肥大は認めなかったが，

前額面平均QRS電気軸は一10度と軽度の左軸偏位を

示した．

 断層心エコー図では大動脈二尖弁やバルサルバ洞の 拡張は認めなかった．

 胸部MRI（図9）：矢状断面での大動脈像では，バル サルバ洞や上行大動脈の拡張ないしは大動脈弓部の延 長や捻れもなく正常であった．

      考  察

 この論文で報告した1家系3症例での特異な先天異 常の組合せは，翼状頸（3／3），毛髪線低位（2／3），内 眼角贅皮（2／3），外反肘（3／3），脊柱側轡（1／3），一 側腎無形成（1／3），大動脈二尖弁を合併した上行大動 脈ないしは大動脈弓部の奇形（2／3）で，いずれもが女 性であった．

 翼状頸と先天性心奇形の合併する事が知られている 染色体異常や奇形症候群としてはターナー症候群，

ヌーナン症候群，部分トリソミー6q，トリソミー13，

トリソミー18，トリソミー212） v4）9）などがあるが，前2 者以外は自験例とは明らかに異なっている．

 ターナー症候群では合併心奇形として大動脈二尖

弁，上行大動脈拡張，大動脈縮窄の頻度が高く3）9｝1°），

自験例に類似している．しかし，本症候群に高頻度に 認められる低身長，不妊や二次性徴発現不全は我々の 症例では全く認めなかった．症例3の染色体検査では 9番染色体の腕間逆位と共に，検索された105細胞中4 個に45，X細胞が検出され，46， XX／45， X型のモザ イクターナー症候群の可能性を完全には否定できない が，45，X細胞の頻度が4％と極端に少ない事からそ の可能性は少ない 1）．さらに，X染色体のモザイクが 子供にそのまま遺伝する事はないし，実際，症例1，

2では症例2に母親と同じ9番染色体の腕間逆位を認 めた以外は正常核型であった．なお，inv（9）（pllq13）

は一般に正常変異と考えられ，表現型の異常を伴う事 はないとされるので12），この家系での特異な表現型と は関連しない．従って，症例1，2は正常核型，正常 範囲の身長および正常な二次性徴の発現などからター ナー症候群には一致しない．一方，ヌーナン症候群と は翼状頸，毛髪線低位，内眼角贅皮，外反肘以外の本 症候群に特有な表現型が全く存在しない事2｝5）と，合併 心奇形がヌーナン症候群で認められるものとは異なっ ている事13）などで区別されよう．その他にGrahamの 報告1｝において，染色体正常で，たるんだ顔の皮膚，内 眼角贅皮，突出した耳，短い鼻を伴い常染色体優1生に

689−（79）

遺伝する翼状頸症候群が報告され，自験例に若干類似 しているが，心奇形を合併しない事，男女共に罹患す る事および顔貌が特異であるなどの点で異なってい

る．

 翼状頸を有するいくつかの遺伝性の症候群では，遺 伝的に規定された胎児期の頸部リンパ嚢と頸静脈の接 合の遅れが生後の翼状頸の原因と考えられている．こ のリンパ灌流の異常は胎生期の細胞分化過程における 細胞遊走や器官配置を障害し，結果として心奇形や全 身の形態異常を生じる4）5）9｝．従って，この頸部リンパ管 閉塞に由来する症候群には幅広いスペクトラムの形成 される事が予想される．一方の極端に位置するのは複 合心奇形を合併する45，Xターナー症候群や常染色体 異常の流早産児である．一方の極端にはGrahamの症 例の様に心奇形を合併しない，いくつかの翼状頸症候 群 4）が該当する．著者らの家系例はこのスペクトラム の中間に位置すると考えられる．自験例の成因を決定 することは困難であるが，母親と娘二人に類似の症候 が認められ，遺伝性の可能性がある15｝．遺伝性であれば 推定される遺伝様式として，男子のヘミ接合体に致死 効果を示すX連鎖優性遺伝16）か，もしくは，対象に ターナー症候群の部分表現型が認められるので，妊性 や身長には少なくとも影響を与えないX短腕単独の 遺伝子の異常や，顕微鏡学的に診断できない範囲の微 小欠失や隣接遺伝子症候群が推定される17）．しかしな がら，本家系例が先述のごとく部分ターナー症候群と

も表現されるような臨床単位か，それとは別な翼状頸 症候群の可能性があるかどうかは，今後の同様な症例 の蓄積の結果を待つ必要がある．

 自験例での大動脈病変の成因は不明であるが，ター ナー症候群ではリンパ浮腫による上行大動脈の圧迫9）

や神経堤細胞の関与4）などが考えられている．ター ナー症候群での上行大動脈拡張や異型大動脈縮窄は進 行性で，大動脈瘤の形成や破裂に至る症例もある18）．さ

らに，大動脈二尖弁とバルサルバ洞の拡張を合併する 症例では，比較的低年齢から大動脈弁逆流を伴いやす い事も報告されている19）．実際症例1では経過中に大 動脈弁逆流を生じている．今後これらの合併症の進展 に留意して注意深く，経過観察する必要がある．

      文  献

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AFamily Associated with Aortic Anomalies and Partial Turner Phenotype

Yuji Matsuoka， Kenichi Ooba and Shinjiro Tashiro Department of Pediatrics， Miyazaki Medical College

    Pterygium colli associated with cardiac anomalies are often recognized in various chromosomal syndromes such as Tumer syndrome or in congenital malformation syndromes like Noonan syndrome、 We experienced two sisters and mother associated with aortic anomalies and partial Turner phenotype like pterygium colli，10w posterior hair line， epicanthal fold， and cubitus valgus． Short stature， infertility or delayed impuberism are not recognized． G banded karyotype at the 5501evel were normal in the two sisters except for pericentric inversion of chromosome 9in younger sister． However， we can not exclude the possibility of 46 XX／45， X mosaicism for the mother completely． Because， her lymphocytic karyotype exhibited 46， XX in 96％and 45， X in 4％． We reported this rare pedigree in detail．