糖尿病
Q & A
第９回 糖尿病 薬・薬連携セミナー
金沢医科大学 糖尿病・内分泌内科 北田宗弘
HbA1cの基準 ：世界標準と日本の基準のずれについ て知りたいです。
HbA1cの値は、赤血球が作られた時から現在までの血糖値に比例。 赤血球の寿命は120日→HbA1cは過去4ヶ月の血糖値の動きを表す。 HbA1c値の50％：過去1ヶ月間 HbA1c （ヘモグロビン・エー・ワン・シー） 約25％：過去2ヶ月 約25％：過去3、4ヶ月で作られる。 通常は過去1、2ヶ月の平均血糖値の動きを見るために使用。 成人のヘモグロビン(ヘモグロビンA)におけるβ鎖N末端のバリンと グルコースが非酵素的に結合したもの。
新しい糖尿病診断基準と国際標準化HbA1c運用 に関する声明（抜粋） ① 糖尿病型の判定に新たにHbA1Cの基準を設けた。 ② 血糖値と HbA1C 値の双方が糖尿病型であれば1回の検査で 糖尿病と診断可能にした。 ③ 現行のHbA1C （JDS値）に0.4％を加えた、国際標準化された 新しいHbA1Cを運用規定に則り使用する。 HbA1c（国際標準値）＝HbA1c（JDS値）＋0.4% 新たな糖尿病の分類と診断基準を策定し、2010年7月1日からの施行を決定した。 糖尿病の分類と診断基準に関する委員会報告2010.6（日本糖尿病学会ホームページ）
空腹時血糖値・OGTT2時間値とHbA1C（JDS値）の関連 0 0 126 200 300 15 空腹時血糖値 10 5 100 6.1 HbA1C （JDS 値 ） y = 1.869 + 0.0333x r = 0.854 （p<0.0001） （%） （mg/dL） n=6,658 日本において60歳未満のOGTT受診者6,658例を対象に、空腹時血糖値及びOGTT2時間値と HbA1Cの関連を検討した。 糖尿病の分類と診断基準に関する委員会報告2010.6（日本糖尿病学会ホームページ） 0 0 400 600 15 OGTT2 時間値 10 5 100 6.0 y = 3.553 + 0.0122x r = 0.809 （p<0.0001） 500 300 200 n=6,658 HbA1C （JDS 値） （%） （mg/dL）
日本糖尿病学会編：糖尿病治療ガイド 2010.より ① 早朝空腹時血糖値 126mg/dL以上 ② 75gOGTT 2時間値 200mg/dL以上 ③ 随時血糖値 200mg/dL以上 ④ HbA1c（JDS値） 6.1%以上 (HbA1c（国際標準値） 6.5%以上) ① 早朝空腹時血糖値 110mg/dL未満 ② 75gOGTT 2時間値 140mg/dL未満 糖尿病 ①～③のいずれか＋④ 正常型 ①および② 糖尿病診断基準
指 標 優 良 可 不十分 不良 不可 5.8未満 6.2未満 5.8-6.5未満 6.2-6.9未満 6.5-7.0未満 6.9-7.4未満 8.0以上 8.4以上 HbA1c（JDS値）（%） HbA1c（国際標準値）（%） 7.0-8.0未満 7.4-8.4未満 空腹時血糖値 （mg/dL） 80-110未満 110-130 未満 130-160未満 160以上 食後 2時間血糖値 （mg/dL） 80-140未満 140-180 未満 180-220未満 220以上 血糖コントロール指標と評価 9JDS値と国際標準値が併記された
・糖尿病治療薬が多種類ある中、どれをどの様に選ん で治療していますか？
Q.
・検査値と治療の選択との関係について知りたい。 ・各種原因別の治療方法の選択について知りたい。
インスリン抵抗性 増大 インスリン 分泌能低下 空腹時高血糖 高血糖 インスリン作用不足 2型糖尿病の病態 食後高血糖 膵β細胞 肝臓・骨格筋・脂肪 環境因子 遺伝因子 遺伝因子 過食・運動不足 ストレス・加齢 環境因子 糖毒性 糖毒性
内因性インスリン分泌能の評価 ＋ プロインスリン C-ペプチド インスリン PC2, PC3 C-ペプチドとインスリンは等モル比で 生成、血中に分泌される。 インスリンは、肝臓などで分解されるが、 C-ペプチドは、生体内で代謝されない。 血中に分泌されたC-ペプチドの約１０％ が尿中に排泄される。 プロインスリンは変換酵素（PC2,PC3） により、 C-ペプチドとインスリンに切断 される。 膵β細胞
● 健常人：50-120μg/日
● インスリン分泌不全：20μg/日以下
（インスリン依存状態）
● インスリン抵抗性状態では、異常高値になることあり
グルカゴン１ｍｇ静注後（６分） の血中CPR＜2.0ng/ml or 負荷前後の差＜1.0ng/ml グルカゴン１ｍｇ静注後（６分） の血中CPR＜1.0ng/ml or 負荷前後の差＜0.5ng/ml インスリン治療が必要 である可能性が高い インスリン依存状態 グルカゴン負荷試験
HOMAβ=
(空腹時 IRI 値(μU/mL)x360) ÷ (空腹時血糖(mg/dL)-63) 正常値４０－６３％
Insulinogenic Index=△IRI/△BS(30分) 0.4以下：追加インスリン分泌不足、または、分泌遅延 Insulinogenic Index 1型糖尿病 2型糖尿病 インスリン分泌 血中インスリン ブドウ糖 ブドウ糖 欧米に多い２型糖尿病 健常者 日本人に多い２型糖尿病
インスリン抵抗性の評価 1.6未満：正常 2.5以上：インスリン抵抗性あり ※空腹時血糖値140mg/dl未満の時に有用 ●空腹時インスリン値: 15以上→インスリン抵抗性あり （μU/ml） （mg/dl） （μU/ml） ●HOMA-IR=空腹時インスリン値×空腹時血糖値÷405
日本糖尿病協会. 糖尿病治療ガイド2010 日本糖尿病学会編：糖尿病治療ガイド 2010.より、一部改変 肝臓での糖新生の抑制 骨格筋･肝臓での インスリン感受性の改善 ビグアナイド薬 チアゾリジン薬 主な作用 種 類 インスリン分泌の促進 より速やかなインスリン 分泌の促進･食後高血糖 の改善 炭水化物の吸収遅延･ 食後高血糖の改善 スルホニル尿素薬 速効型インスリン 分泌促進薬 α-グルコシダーゼ 阻害薬 血糖依存性のインスリン 分泌促進とグルカゴン 分泌抑制 DPP-4阻害薬 経口糖尿病治療薬の種類と作用機序 インスリン抵抗性改善系 インスリン分泌促進系 食後血糖改善系
インスリン値 β-細胞機能 インクレチン効果 インスリン非依存状態 インスリン依存状態 ２型糖尿病の自然経過と治療薬の選択 前糖尿病(IGT) 糖尿病と 診断 食後血糖 空腹時血糖 α-GI ﾋﾞｸﾞｱﾅｲﾄﾞ ﾁｱｿﾞﾘｼﾞﾝ SU 薬 DPP-IV 阻害薬 GLP-1 受容体作動薬 年 ｲﾝｽﾘﾝ インスリン抵抗性 ｸﾞﾘﾆﾄﾞ薬
第一選択薬群 α-GI 追加 SU薬 DM IGT ﾎﾞｸﾞﾘ ﾎﾞｰｽ 経口糖尿病薬の使い分け 門脇 孝；月刊糖尿病 2010;Vol.2 No7: 4-15.（一部改変） STEP 1 低血糖を起こしにくい薬剤の単独処方 STEP 2 第一選択薬群同士の併用 低血糖を起こしにくい薬剤 の併用処方 STEP 3 第一選択薬群の 薬剤は少なくとも 1剤残し、少量の 分泌系薬から 併用 血管合併症の発症・進展抑制や患者さんのQOL向上のために 病態を改善する治療・低血糖を起こさない治療を行う ビグアナイド薬 チアゾリジン薬 DPP-４阻害薬 ビグアナイド薬 DPP-４阻害薬 チアゾリジン薬 グリニド薬
新しい薬（DPP-4阻害薬、GLP-1受容体作動薬）の位 置づけは？
今のところどんな風に使用されていますか？
血糖値 (mg/dL) –10–5 60 120 180 時間(分) 90 0 180 270
Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52,
Insulin (mU/L) 80 60 40 20 –10–5 60 120 180 0 時間(分) 健康人 (n=8) グルコース経口摂取 (50 g/400 mL) グルコース静脈注射 (可変用量) 血糖値が同等であるにもかかわらず、 インスリン濃度はブドウ糖経口摂取群で高い。 ＝ インクレチン効果 インクレチン 効果 血糖値 インスリン濃度 「インクレチン効果」とは
GLP-1(glucagon-like peptide-1)
GIP(glucose-dependent insulinotropic polypeptide)
• 膵β細胞のインスリン分泌促進作用に関与する主要な消化管ホルモンの総称 • 栄養素の摂取に伴い消化管から分泌 • 代表的なインクレチンはGLP-1とGIPの2種類 グルコース アミノ酸 脂肪酸 GIP受容体 GIP K細胞 栄養素 消化管 L細胞 GLP-1受容体 GLP-1 膵β細胞 インスリン インクレチンとは
GLP-1のさまざまな作用
Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet. 2006;368(9548):1696-705.
† †
GLP-1受容体アゴニスト GLP-1 受容体作動薬 DPP-4 阻害薬 インクレチンに基づく 糖尿病治療薬 DPP-4 ヒトGLP-1 O N H N OH NC F F NH2 O F N N N N CF3 ビルダグリプチン シタグリプチン アログリプチン (例)エキセナチド (例)リラグルチド ヒトGLP-1アナログ インクレチン関連薬 36 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe
膵
β細胞
DPP-4 (分解酵素) GLP-1受容体 作動薬 DPP-4の働きを阻害 DPP-4阻害薬 糖尿病治療薬としての GLP-1受容体作動薬とDPP-IV阻害薬 体内由来 GLP-1 インスリン GLP-1は血中に存在するDPP-4により分解され、速やかに活性を失う2型糖尿病患者ではGLP-1に対するインスリン分泌 反応が低下している
Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3717–23 Nauck et al. Diabetologia 1986; 29: 46–52
血中インスリン (m U/L) 0 80 60 40 健康成人 20 * * * * * * * 時間(分) 0102 60 120 180 2型糖尿病患者 * * * 0 80 60 40 20 時間(分) 0102 60 120 180 グルコース経口摂取 (50 g/400mL) グルコース静脈投与 (可変用量) mean±SE mean±SE
インスリン値 β-細胞機能 インクレチン効果 インスリン非依存状態 インスリン依存状態 ２型糖尿病の自然経過と治療薬の選択 前糖尿病(IGT) 糖尿病と 診断 食後血糖 空腹時血糖 α-GI ﾋﾞｸﾞｱﾅｲﾄﾞ ﾁｱｿﾞﾘｼﾞﾝ SU 薬 DPP-IV 阻害薬 GLP-1 受容体作動薬 年 ｲﾝｽﾘﾝ インスリン抵抗性 ｸﾞﾘﾆﾄﾞ薬
GLP-1受容体作動薬とDPP-IV阻害薬の違い
Holst JJ et al, Trends Mol Med 14(4):161-8 (2008) Halimi S et al, Diabetes Metab. 34 Suppl 2:S91-5 (2008) http://www.glucagon.com/dpp4diabetes.html 血中 GLP-1 濃度 GLP-1作用 ↑インスリン分泌 ↓グルカゴン分泌 ↓食欲 ↓食物摂取 DPP-IV阻害剤 GLP-1 受容体作動薬
DPP-IV阻害薬とGLP-1受容体作動薬ではどちらが有効？ ２型糖尿病患者 665人 （平均HbA1c 8.5%、メトホルミン1500mg以上/3か月以上服用） ビクトーザ 1.2mg ビクトーザ 1.8mg ジャヌビア100mg HbA1c 1.24 %減少 1.5 %減少 0.9 %減少 空腹時血糖値 33.7mg/d低下 38.5mg/dl低下 15mg/dl低下 体重 2.86kg低下 3.38kg低下 0.96kg低下 吐き気 21% 27% 5%
The Lancet, Volume 375, Issue 9724, Pages 1447 - 1456, 24 April 2010
インスリン インスリン SU SU グリニド グリニド 低血糖のリスク HbA1c への効果 -1% 低い リスクなし リスクあり BG BG 高い α-GI α-GI インスリン インスリン SU SU グリニド グリニド TZD TZD 体重への影響 HbA1c への効果 -1% 低い 減少する 増加する BG BG 高い α-GI α-GI TZD TZD 各薬剤の単独療法における有効性・安全性のマトリックス GLP-1受容 体作動薬 GLP-1受容 体作動薬 GLP-1受容GLP-1受容体作動薬体作動薬 DPP-4 阻害薬DPP-4 阻害薬 DPP-4 阻害薬DPP-4 阻害薬 低血糖のリスク・体重への影響からみた インクレチン関連薬の位置づけ
DPP-4阻害薬は、経口薬を使っても今ひとつ効果が
出ない患者（SU薬二次無効）にインスリンを投与する
前の過渡的な併用といった使い方と考えてよいか？
インスリン値 β-細胞機能 インクレチン効果 インスリン非依存状態 インスリン依存状態 ２型糖尿病の自然経過と治療薬の選択 前糖尿病(IGT) 糖尿病と 診断 食後血糖 空腹時血糖 α-GI ﾋﾞｸﾞｱﾅｲﾄﾞ ﾁｱｿﾞﾘｼﾞﾝ SU 薬 DPP-IV 阻害薬 GLP-1 受容体作動薬 年 ｲﾝｽﾘﾝ インスリン抵抗性 ｸﾞﾘﾆﾄﾞ薬
SU薬・インクレチンによるインスリン分泌機構 インスリン分泌 SU受容体 SU薬 cAMP Ca2+ ATP Ca2+ 代謝 インクレチン グルコース グルコース or SU 薬による インスリン分泌作用 インクレチンによる インスリン 分泌増強作用 PKA Epac2 SU薬の二次無効かと思われる症例でも、DPP-IV阻害薬を併用することにより 良好な血糖コントロールが得られ、SU薬を減量できる症例は存在する。 Kir6.2
Q.
DPP-4阻害薬は3剤ありますがそのように使い分けてい ますか？
併用できる糖尿病薬がそれぞれ異なりますが、その他 の視点から何かあれば教えてほしい。
シダグリプチン （ジャヌビア） ビルダグリプチン （エクア） アログリプチン （ネシーナ） 1/2 量へ減量 使用経験が少なく、安全性が確立されていない SU薬 ビグアナイド チアゾリジン α―GI 腎機能障害※ （中等度） 慎重投与 慎重投与 ※腎機能障害（中等度）：30≦Ccr≦50ml/min, 男性：1.5＜Cr≦2.5, 女性：1.3 ＜Cr≦2.0mg/dl ※※ （高 度）： Ccr 30未満, 男性：Cr 2.5 mg/dl以上, 女性： Cr 2.0 mg/dl以上 慎重投与 1/2 量へ減量 腎機能障害※※ （高度-末期（透析中）） 禁忌 慎重投与 1/4 量へ減量 慎重投与 肝機能障害 記載なし 慎重投与 記載なし ただし、重度は禁忌 心不全 （NYHA III-IV) 記載なし 慎重投与 慎重投与 ● ● ● ● ● ● ● ● DPP-4阻害薬3剤の比較 糖尿病併用薬
ビクトーザの使用法について、SU剤だけではなく
ビグアナイドやα－GIなどとの併用は有効と考えて
おられますか？
メトホルミンが胆汁の再吸収を抑え、吸収されない胆汁が下部消管を刺 激してＧＬＰ１濃度を上げる。 DPP-IV 阻害薬とメトホルミンの併用で、血中活性型GLP-1濃度が上昇 するとの報告がある。 また、 メトホルミンが、DPP-IV 活性を抑制するという報告もある。 DPP-IV 阻害薬とメトホルミンとの併用は有用であるが、GLP-1受容体作動薬と の併用はDPP-IV 阻害薬とメトホルミン との併用のような相加・相乗的な効果はない。 メトホルミンとインクレチン関連薬
GIP 分泌低下 GIP GLP-1 炭水化物 吸収 小腸上部 （K細胞） 小腸下部 （L細胞） α-GI 未投与 α-GI 投与 胃 大腸 GLP-1 分泌増加 成田琢磨（秋田大学）：Prog.Med 2008;28:1893-1897. α-GIの投与によってGLP-1分泌は増加する DPP-IV 阻害薬とα-GIとの併用は有用であるが、GLP-1受容体作動薬との併用は DPP-IV 阻害薬とα-GI との併用のような相加・相乗的な効果はない。 α-GIとインクレチン関連薬
内服→インスリンの切り替え、 あるいは、内服とイン
スリンの併用 、逆にインスリン→内服への切り替えに
ついて、どの様に決められるのですか？
インスリン治療を考えるHbA1c値
Iwamoto Y, et al. Diabetologia 2006;49(suppl 1)：755 DAWN Japan Study＊：DAWN : Diabetes Attitudes, Wishes and Needs
もし自分が2 型糖尿病 ならばインスリン治療 を開始するHbA1C値 （n＝132 Drs） 2 型糖尿病患者に インスリン治療を 考慮するHbA1C値 （n＝132 Drs） 実際にインスリン治療 を勧めた患者の平均 HbA1C値 （n＝87 Drs,230 Pts） 8.3 7.7 9.2 6.5 7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 9.5 HbA1C (％)
経口血糖降下薬 ＋ 基礎インスリン 混合型 インスリン 基礎インスリン ＋追加インスリン （強化インスリン療法） インスリン治療 インスリン 導入 食 事 療 法 ・ 運 動 療 法 経口血糖 降下薬 （単剤） ２型糖尿病の治療 経口血糖 降下薬 （併用） BOT: Basal-supported Oral Therapy 追加 インスリン 空腹時血糖値150mg/dl以上 and/or HbA1c 7.5%以上のコントロール不良例 日本糖尿病学会編 糖尿病治療ガイド 2006-2007 糖尿病専門医研修ガイドブック
インスリン処方患者数（2型） （n=144） Basal-Bolus 15.3％ （n=22） Bolus only 9.7％ （n=14） BOT &Basal only 51.4％（n=74） Pre-Mix 22.9％ （n=33） Other 0.7％ （n=1） 治療法と基礎インスリン製剤の内訳 （新規導入時）※ ランタス 80.0％ NPH 2.9％ レベミル 17.1％ ２型糖尿病患者に対するインスリン処方状況調査 EPOCA Marketing、2009年1月 ※製剤内訳は3ヶ月内で処方変更された症例を除き算出
●経口血糖降下薬のみで治療目標値が達成できない場合 ●経口血糖降下薬とインスリン併用療法のメリット – 確実な血糖降下作用 – インスリン感受性の改善作用 – インスリン単独使用時と比較したインスリン投与量の節約 – 末梢血の高インスリン血症を避けることができる – 患者の抵抗感が少なく、導入しやすい – 内因性のインスリン分泌があることで、血糖をコントロー ルしやすい *:SU薬など インスリンと経口血糖降下薬の併用療法
Riddle M. Endo Metab Clin NA 1997; 26: 659 Riddle M. Am J Med 2004; 116: 35 Step1 Step2 Step4 経口血糖降下薬 (１剤) 経口血糖降下薬 (２-３剤) Step3 ライフスタイルの改善 ＋基礎インスリン 基礎＋追加インスリン ２型糖尿病の段階的治療 BOT: Basal-supported Oral Therapy BOTにてインスリンを導入し、その後、追加インスリンを追加する段階的治療は、 患者さんへの受け入れもよい。
自己インスリン分泌能が保たれており、内服薬のみで良好な 血糖コントロールが得られる場合。
インスリンとDM内服薬の良い組み合わせと、その工夫 は、どうされていますか？
メトホルミン チアゾリジン α-GI グリニド薬 SU 薬 インスリン ＋ インスリンと以下の内服薬を併用することにより、よりよい 血糖コントロールが得られる場合があります。 持続型インスリン＋メトホルミン・チアゾリジン・α-GI・SU薬/グリニド 強化インスリン＋メトホルミン・チアゾリジン・α-GI 混合型インスリン＋メトホルミン・チアゾリジン・α-GI・（SU薬/グリニド）
A.
インスリンの投与量を自己調節されている患者さんが おいでます。どのような基準でご指示をなさるのでしょう か？
A.
BOTを導入した際に、空腹時血糖が下がるまで、２単位 ずつ自分で増量して頂くことはあります。 １型糖尿病や、インスリン依存度が大きい２型糖尿病の 方で、血糖変動が非常に大きい場合に、１－２単位の調整 を指示することはありますが、基本的には、固定単位数で のインスリン投与をしています。Q.
・血糖値に関して低血糖の値ですが、危険な値のくわ しい情報がわかりません。どの値でどの様な症状が出 て、どの様な対処が必要なのか教えて下さい。
低血糖とその症状 度々、低血糖を経験すると、警告症状が発現する血糖閾値（通常 60 mg/dl くらい）が 40 mg/dl くらいまで低下し、意識障害が起こる血糖レベル（50 mg/dl) を下回る。そのため、警告症状なく、意識障害をきたす。 頻脈・顔面蒼白・冷汗・手指振戦など 無気力・倦怠感・計算力減退・ 異常行動・意識障害・消失など 中枢神経症状 交感神経症状 無自覚性低血糖
１）中枢神経の後遺症を生じる可能性。
２）全死亡率の増加に関係している可能性。 ３）網膜症悪化との関連。
１）中枢神経の後遺症→身体的に永続的な障害を生じる
低血糖遷延時間：第三者が、患者本人が健在であることを確認した最後の時間から、病院へ到着するまでの時間
糖尿病罹患歴が長く、体重の多い、HbA1c 8-9% 台の比較的コントロール不良の糖尿病患者に対して、 低血糖や体重増加を誘発し、HbA1c 6.0%以下を目指すような強化療法は、心血管病変は減少傾向に なるかもしれないが、総死亡も増やしてしまう可能性がある。 ２）総死亡率の増加に関係している可能性 10251人 11140人 1791人 62歳 66歳 60歳 8.1 7.5 9.5 ＜6.0% ≦6.5% ＜6.0% 10年 8年 11.5年
ACCORD ADVANCE VADT
人数 平均年齢 前HbA1c 目標HbA1c 観察期間 罹病期間 後HbA1c 心血管病変 細小血管症 死亡率 重篤低血糖 体重変化 +3.5kg +0.4kg -0.1kg -1.0kg +8.2kg +4.1kg 10%減少傾向 6%減少傾向 13%減少傾向 6.4% 7.5% 6.5% 7.3% 6.9% 8.4% 14%減少傾向 変化なし 22%増加 7%減少傾向 7%増加傾向 3.5年 5年 6.3年 7-7.9% 各国基準 8-9% 16.2% 5.1% 2.7% 1.5% 21.1% 9.7% 77.3% 55.4% 40.5% 24.1% 85% 70% インスリン 前体重 94kg 78kg 97kg 有意差なし ACCORD のみ 有意差あり
３）網膜症悪化との関連 ● 糖尿病治療開始後半年～１年くらいの初期に一過性に網膜症が悪化する症例 がある。 その危険因子 治療開始時のHbA１c高値 最初の６カ月での急激なHbA１c改善 すでに網膜症を有する症例 高血圧合併例など その機序 網膜血流量の減少 血管径の狭小化 血小板凝集能の亢進 低酸素など ● 低血糖により、網膜出血が発症・増悪する頻度は、１０－２０％。 血糖コントロールの悪い、網膜症症例には、低血糖を生じない、ゆっくりとした 血糖コントロールを行う。目安は、HbA1cの低下: 0.5 % / 月
１） 経口ブドウ糖摂取 １０ｇブドウ糖 （グルコレスキューなども有用）を経口投与する。 ２） ブドウ糖液の静脈内投与 ５０％ブドウ糖液２０ｍｌ以上を経静脈的に投与する。 ３） グルカゴン注射 １バイアルを筋注（できない場合は皮下注）。 低血糖とその対処法
低血糖の頻度が多く、薬局でブドウ糖をお渡しすること が多い場合、血糖コントロールについてDrと相談されて いるか心配に思うことがあります。
Q.
A.
低血糖を起こさないような血糖コントロールが重要です。 診察の際に、低血糖を生じていないか、また、低血糖の 危険性などに関してお話をしていますが、十分でない可 能性もあります。 低血糖の頻度が多いことを主治医に相談しているかを 聞いていただければと思います。過去にお薬をのんで、低血糖になったことがあり、自 己判断で服薬調整される方がおいでになると思います。 どのように対応しましょうか？
Q.
A.
低血糖が頻繁に生じる場合は、薬剤の調整が必要 ですので、いつ、どのような症状が出現し、ブドウ糖 摂取で回復したか、などを主治医に必ず報告してくだ さい。HbA1cが9～10％と高い患者に、どの様に（例えば 0.5％/月ずつ）下げればいいのかの基準はあります か？
Q.
A.
網膜症（特に既に進行した）が存在する場合は、HbA1c 0.5%/月を目安に、また、低血糖を生じないように血糖 コントロールすることが重要です。Q.
血糖値に関して高血糖の値ですが、危険な値のくわし い情報がわかりません。どの値でどの様な症状が出て、 どの様な対処が必要なのか教えて下さい。
A.
いくつの血糖値が、危険値であるという明確な数値は ありません（低血糖のような）。ただし、血糖値の数値に よらず、以下の場合は、速やかな治療が必要です。 ・尿ケトン体が陽性の時 ・脱水症状が強い時 ・意識障害を伴う時 ・感染症などの他疾患を併発している時 （シック・デイ時） 原因検索と輸液・インスリン治療が必要ですシック・デイの時の内服薬服用について。
感染症 ストレス 疼痛 誘因 症状 発熱 下痢 嘔吐 食欲不振 水分喪失 Na＋喪失 K＋喪失 Cl-喪失 H+喪失 HCO3-喪失 補給不足 血漿浸透圧上昇 低ナトリウム血症 低カリウム血症 代謝性アルカローシス 代謝性アシドーシス 糖質摂取量の減少 脂肪分解の増加 ケトン体増加 インスリン抵抗性増悪 高血糖 低血糖 インスリン注射 経口血糖降下薬 シック・デイ時の病態
主治医に連絡すべき症状 ① 嘔吐、または下痢がはげしく半日以上続くとき ② 食事摂取が不可能なとき ③ 高血糖と尿ケトン体陽性が１日以上持続するとき ④ 高熱が２日以上持続するとき ⑤ 短期間で著しい体重減少がみられるとき ⑥ 口渇、多飲、多尿などの症状、あるいは尿量の減少
シック・デイ時の内服薬の調整 食事量 薬の量 通常量 通常通り 半分程度 1/2 に減量 とれない 内服中止 通常通り 内服中止 内服中止 薬の量 SU薬・ｸﾞﾘﾆﾄﾞ α-GI・ﾋﾞｸﾞｱﾅｲﾄﾞﾁｱｿﾞﾘｼﾞﾝ
超持続型インスリン （基礎インスリン） 食事摂取状況によらず、通常通り （血糖値 80mg/dl以下では、30-50%の減量） 超速効型インスリン （追加インスリン） 食事量×インスリン基本量 ＋ インスリン基本量の３０％ 251-300 301-350 351以上 シック・デイ時のインスリン（例：強化療法時） 医療機関受診 血糖値 (mg/dl) 食事量×インスリン基本量 ＋ インスリン基本量の５０％ 250以下 食事量×インスリン基本量
・「自覚症状がない」もしくは、「HbA1cが高値でも、血 糖が正常だから」という理由で、服薬を拒否したがる 人がいる。
Q.
・糖尿病の教育入院はどのような流れでおこなわれて いるのか？（必要な患者様はどのような感じの方か。 検査データ的なもので必要と判断するのか。）糖尿病の患者教育は、治療の一部ではなく、治療そのも のである 糖尿病の患者教育は、治療の一部として重要である E.P. Joslin Joslin 糖尿病センター 患者教育
● 糖尿病合併症の発症予防
● すでに合併症のある場合は、その重症化阻止
● 糖尿病をもちながらも、健やかで幸せな生活を送れる よう支援すること
●糖尿病と診断されたときに系統的に教育することが理想。 ●しかし、２型糖尿病患者さんの場合、発病期は病識に 乏しく、真剣味に欠けるため、それに応じないことが多い。 ●合併症が発症する前、少なくとも合併症が早期のうちに 教育を行うべきである。 教育の時期
教育の方法 ● パンフレットなどの資料による情報提供 ● 糖尿病教室への参加 ● 糖尿病教育入院 ・糖尿病とはどんな病気か？ ・糖尿病合併症：網膜症・腎症・神経障害・動脈硬化性疾患 ・治療：食事療法・運動療法・薬物療法 など
チーム医療の重要性 医師 看護師 薬剤師 理学療法士 栄養士 患者 糖尿病療養指導士 家族 臨床検査技師 Steno糖尿病センターでの専門医とコメディカルのチーム医療による強化療法（生活習 慣の改善、血糖、血圧、脂質代謝異常を厳格にコントロール）で、 4 年で細小血管合併症が50%に低下、7.8 年で心血管イベントが50%低下、その後すべ ての患者はステノ糖尿病センターで同じ治療をうけたにもかかわらず13.2年の段階で、全 死亡が強化療法群で従来療法群に比べ50%低下した。
薬はきちんと服用できているが、運動療法、食事療法 が全くできていない患者様の対応、指導について。必 要性を説明しても本人の理解して頂けない場合はどう したらいいでしょうか？
薬物療法を行う 継続して診察を受ける 自己測定を続ける 食事療法を行う 運動療法を行う “完全に守っている”と答えた割合（％） 0 25 50 75 100 % Dawn 2001 日本人 data 自己管理はできているのか？ １型糖尿病 ２型糖尿病
A.
薬がきちんと服用できていることは十分に評価し、 食事療法・運動療法が併用できれば、さらに血糖 コントロールがよくなり、薬を減らせることがあります。 患者さんの反応をみながら、繰り返し説明することが 大切です。・食事療法は重要な治療法の一つですが、患者さんはよ くわかっていない方が多くいらっしゃいます。軽～重症 の方までいますが、酒や間食といった他に、どのような ことを特に注意して指導されていますか？ ・食事内容とライフスタイルの兼ね合い
Q.
A.
●栄養士さんの栄養指導を繰り返し行っています。 ●腹７－８分目にするように。 ●野菜サラダを１日２回は食事にとり入れる。 ●炭水化物（米など）は、食事の最後に食べるようにする。 ●朝・昼・夕食をとり、夕食はできるだけ早めにとる。など朝食を食べない事が多いので朝食前の薬は服用しなく ていい？
Q.
A.
朝食を食べない場合は、薬は内服しなくていいが、 そもそも、朝食を抜かないこと。・朝食なしでもアルギニンを静注し、FFAを抑えておくと、 昼食後の血糖値上昇が抑えられた。
Diabetes Care 2009; 32:1199-1201
Second meal phenomenon
一般的に、朝食後に比べ、昼食後の血糖値が上がりにくい傾向があり 肥満のある２型糖尿病患者 朝食あり 朝食なし 昼食前後に、血糖値・FFA（遊離脂肪酸）を測定 ・朝食ありに比べ、朝食なしで昼食をとった方が 血糖上昇が著明。 ・FFAは、朝食をとることにより昼食前は朝食前より低下 していて、そのために昼食後の血糖値が上がりにくい。 （FFAが高いとインスリン感受性が低下する） 昼に比べ朝の血糖は上がりやすいので、食事療法で厳格な血糖コントロールを目指すた めには、朝食を少なめにとることが必要
薬には副作用があるので、民間療法のほうがいいと 言われた。
Q.
A.
何とか完治させたいと思う糖尿病患者の切なる心情 を十分に理解し共感したうえで、民間療法のほとんど は、科学的・医学的評価が確定しておらず、有害作用 の報告もあることを説明する。19 23 58 0 20 40 60 80 100 (%) 現在あり 過去あり なし 0 10 20 30 40 50 60 70 (%) 62 19 10 5 4 糖尿病に対する民間療法体験率 （n=5,221) 民間療法を行った動機 （n=2,205) （坪井修平ら、肥満と糖尿病１（４）：６０－６２、２００２より） 家族・知人の勧め 新聞・雑誌・チラシ テレビ・ラジオ 薬局・薬店 その他
・インスリン注射に抵抗がある人への対応はどうされて いますか？
Q.
・「インスリンが効きすぎて、血糖が激しく変動するか らあまり好かない」といわれました。
・他人に知られるのは嫌だ ・人前で打つのは恥ずかしい
・インスリンを打つことは今までやるべきことを ちゃんとやっていなかったからだと思う
Iwamoto Y, et al. Diabetologia 2006;49(suppl 1)：755
・生活が制限されて活動が狭まる ・ 低血糖が怖い ・自己注射は痛い ・自己注射は怖い ・自己注射は面倒 ・一生打つのが嫌だ 自己注射に関して インスリン治療に関して 社会的対人的制約について インスリン導入に対する心理的障害
4.8% 7.9% 38.1% 20.6% 28.6% 0% 10% 20% 30% 40% まだ早 す ぎ た やや早 かっ た ちょ う ど よ か っ た 少し 早い 方 がよ か っ た もっ と 早 く す べ き だ っ た インスリン導入後、どう思いました？ 半数以上の方は、もう少し早くインスリンを開始したらよかったと感じている
・80代の男性の方で死んでもよい、お酒をやめられな いと言われた。ただお話を聞くだけしか出来きません。 お元気な方ですが、HbA1cも8～9%位ある様です。ど の様に接してよいのか教えて下さい。
Q.
・HbA1c等をお聞きしても“言いたくない”と言われる患 者さんへの服薬指導はどうしたらいいでしょうか？ インスリン注射手技をお聞きしても、“きちんとしてい る”と言われるだけで確認できない場合の指導をどうし たらいいでしょうか？糖尿病治療における心理・行動介入 前熟考期 熟考期 準備期 行動期 維持期 考えや 感情を聞く 情報提供 利益・障害 を知り バランスを 変える 段階的 目標設定 行動強化 逸脱・ 再発予防 と対策 QOL配慮 ライフイベント 対策 糖尿病教室 摂取エネルギー 摂取エネルギー ６か月 介入法 （石井均 糖尿病マスター７：５８７－５９５、２００９）
① まず、患者さんと話やすい雰囲気を作る。 ② セルフケア行動の促進が優先されるのか。心理的適応が優先されるのか。 ③ 心理的適応を援助するには、患者さんの感情や考え方を傾聴することが最も 重要。 この時期に知識や治療技術の伝達を急ぐことはよくない。 ④ セルフケア行動の変化を目標とする場合は、まず目標を設定し、その行動に ついての実行度と動機付けの状態を把握した上で、それに適合した援助を 行う。 糖尿病治療における心理・行動介入
使い捨てタイプかカートリッジタイプかの患者さんに よる使い分けの基準等があれば教えて下さい。
Q.
A.
特別な使い分けの基準はありませんが、 使い捨てタ イプは、カートリッジの交換の手間が無く、その分使用 法は簡単で高齢者にも向いています。便利な分、値段 はカートリッジより少し高くなります。高齢の糖尿病患者（インスリン療法が必要）で独り暮 らしをしているが、インスリンのデバイスを使いこなせな い場合、どのような対応が考えられるか？
Q.
A.
● 家族の協力を得られるように相談する。 ● 低血糖を生じないように、また、低血糖を生じた時に 適切に対処が困難な場合には、高齢者の方へのイン スリン治療は難しい。マイクロファインを1回に捨てずに2度使う患者さんに 困っている。いくら言っても聞いて頂けない。
Q.
A.
● 不潔である。 ● インスリン投与量が正確でなくなる可能性。 ● 情報の提供と繰り返しの声かけ。・長年インスリン療法を行っている方も、定期的に手技 の確認が出来ればよいと思うのですが、そのタイミン グあるいは、間隔はどの程度がよいのでしょうか？
Q.
A.
●血糖が安定しない場合や、処方数と使用量があわない 場合なども手技の確認を行います。 ●特に高齢の方に対しては、半年～１年に１回くらいは、 確認することが望ましいかもしれません。 ●注射経験年数が長い程、手技的エラーが多くなるとの 報告があります。インスリンを打ったかどうかわからなくなって、2度打っ た事がある高齢者の方ですが、本人も工夫している様 ですが、何かよい方法はないでしょうか？
Q.
A.
● 血糖測定の際にノートに数値とインスリンを打ったら、 チェックを入れるなど。 ● 御家族の協力を得る。がん化学療法後の食欲低下時における血糖コントロー ルの対応はどうしたらいいですか？
インスリン以外には何を用いてコントロールするのが適 切ですか？
A.
●内服にてコントロールしている時は、シックデイの時の ような対処をします。 ●食欲不振が明らかな場合には、血糖測定をしながらのイ ンスリン投与の方が、内服薬よりも調整がし易いと思いま す。 ●内服薬でコントロールする場合、低血糖を生じないような 薬剤選択が必要です。また、肝機能、腎機能には十分配 慮して。 ●QOLを考慮して、内服薬でのコントロールに努めますが、 やはり必要に応じて、インスリンを使用します。Q.
最近よく肝疾患による糖尿病発症患者に対して、薬物
療法の１st Line がシタグリプチンである、もしくは、シタ
グリプチンへ変更する症例が多いのですが、肝に効く エビデンスというようなエビデンスはあるのでしょうか？
A.
● 肝疾患を合併する糖尿病の治療として、ｼﾀﾞｸﾞﾘﾌﾟﾁﾝ が第一選択として用いられることはないと思います。 ● 脂肪肝に対しては、肝細胞のGLP-1受容体を介して、 直接的な作用として、脂肪肝を改善することも可能性 はあります。1）英文論文や英文著書、国際学会の発表においては、新しい診断基準の施行日 である2010年7月1日を以って、NGSP値に相当する国際標準化された新しい HbA1C値を使用する。 国際標準化された新しいHbA1C値に関する運用規定（抜粋） 2）和文論文（総説・抄録などを含む）や和文著書、国内学会の発表においては、 当面、現行のJDS値と国際標準化されたHbA1C値を明確に区別し表記する。 3）上記以外の場合（日常臨床、検診・健康診断など）においては、当面の間が JDS値で表記されたHbA1C値を継続して使用する。十分な広報活動を行った 上で、本学会が別途告示する日時を以って、国際標準化された新しいHbA1C値 に全国一斉に変更する。 5）HbA1C値を用いた血糖コントロール指標と評価に関しては、当面本学会が発行 する「科学的根拠に基づく糖尿病診療ガイドライン」・「糖尿病治療ガイド」等で 示されている現行のJDS値で表記されたHbA1C（JDS値）を用いた血糖コントロ ールの指標と評価を用いる。現在検討中の国際標準化された新しいHbA1C値を 用いた新しい血糖コントロールの指標と評価については、前記（3）の別途告示 する日時を以て、使用を開始する。 4）2010年7月1日以降、新しい診断基準に従って糖尿病の診断を行うが、本学会が 別途告示する日時までは、HbA1Cについては現行のJDS値で表記された HbA1C（JDS）値を用いる。 糖尿病の分類と診断基準に関する委員会報告2010.6（日本糖尿病学会ホームページ）
糖尿病の臨床診断のフローチャート 糖尿病型；血糖値（空腹時≧126mg/dL、OGTT2時間≧200mg/dL、随時≧ 200mg/dLのいずれか） HbA1C（JDS値）≧6.1％【HbA1C（国際標準値）≧6.5％】※ 3～6ヶ月以内に血糖値・HbA1Cを再検査 血糖値とHbA1C ともに糖尿病型
糖尿病疑い
なるべく 1ヵ月以内に 血糖値のみ 糖尿病型糖 尿 病
・糖尿病の典型的症状 ・確実な糖尿病網膜症のいずれか 血糖値とHbA1C ともに糖尿病型 血糖値のみ 糖尿病型 HbA1Cのみ 糖尿病型 いずれも 糖尿病型でない 血糖値とHbA1C ともに糖尿病型 血糖値のみ 糖尿病型 HbA1Cのみ 糖尿病型 いずれも 糖尿病型でない糖 尿 病
糖尿病疑い
糖 尿 病
再検査 有り 無し HbA1Cのみ 糖尿病型 再検査 （血糖検査は必須） 糖尿病の分類と診断基準に関する委員会報告2010.6（日本糖尿病学会ホームページ） ※HbA1C（国際標準値） = HbA1C（JDS値）＋0.4%２型糖尿病の自然経過 前糖尿病 (IGT) 糖尿病と 診断 食後血糖 空腹時血糖 インスリン抵抗性 インスリン値 β-細胞機能 インクレチン効果 糖尿病 発症 年 インスリン非依存状態 インスリン依存状態
監修：清野裕（関西電力病院） 社内資料 健常人のインスリン分泌機構 惹起経路 惹起経路 増幅経路増幅経路 GLP-1 受容体 インスリン分泌顆粒 インスリン分泌 GLP-1 DPP-4 GIP cAMP cAMP 不活化 不活化 GIP 受容体 細胞内 Ca2+ K+ ATP 電位依存性 Caチャネル グルコース 糖輸送担体 （GLUT2） ATP感受性 Kチャネル 脱分極 膵β細胞
cAMP-GEFⅡ：cAMP-regulated nucleotide exchange factorⅡ GLP-1のインスリン分泌機序(仮説) 稲垣暢也. プラクティス 2009; 26(4): 344-347 グルコース KATPチャネル 電位依存性 カルシウムチャネル 脱分極 Ca2＋ ATP TCA回路 ATP/ADP SU薬 GLUT2 ミトコンドリア 代謝 GLP‐1受容体 GLP-1 cAMP cAMP‐GEFⅡ PKA アデニル酸 シクラーゼ インスリン
EASD/ADA が推奨する糖尿病治療アルゴリズム ライフスタイル + メトフォルミン ライフスタイル+ メトフォルミン + 基礎インスリン ライフスタイル + メトフォルミン + 強化インスリン ライフスタイル+ メトフォルミン + SU 薬 ライフスタイル+ メトフォルミン + ピオグリタゾン ライフスタイル + メトフォルミン + GLP-1 受容体作動薬 DPP-IV 阻害薬
Step 1 Step 2 Step 3
ライフスタイル+ メトフォルミン + ピオグリタゾン + SU 薬 ライフスタイル+ メトフォルミン + 基礎インスリン ① ② 糖尿病診断時
２）心血管イベント、死亡率の増加に関係している可能性 10251 11140 1791 62 66 60 62 57 97 35 32 40 8.1 7.2 9.4 ＜6.0 ≦6.5 ＜6.0 94 78 97 10 8 11.5 6.4 7.5 6.4 7 6.9 8.4 -1.7 -0.6 -0.8 -0.2 -2.5 -1.0 3.5 0.4 0 -1.0 8.2 4.1 5 4 8.9 9.6 11.4 10.1 2.6 1.8 4.5 5.2 4.5 3.7 3.1 1 0.7 0.4 9 3 77 55 41 24 90 74 87 74 94 62 95 87 74 67 60 55
ACCORD ADVANCE VADT
N （人） 平均年齢（歳） 男性（％） 大血管障害 既往（％） 治療前 HbA1c（％） 目標 HbA1c（％） 治療前 平均体重（kg） 糖尿病 既往歴（年） 到達HbA1c （％） HbA1c の低下 体重増加 （kg） 総死亡（％） 心血管 死亡（％） 重症低血糖 （％/年） インスリン （％） SU薬（％） メトフォルミン （％） 標準 強化 標準 強化 標準 強化
２）心血管死亡、総死亡率の増加に関係している可能性 10251 11140 1791 62 66 60 62 57 97 35 32 40 8.1 7.2 9.4 ＜6.0 ≦6.5 ＜6.0 94 78 97 10 8 11.5 6.4 7.5 6.4 7 6.9 8.4 3.5 0.4 0 -1.0 8.2 4.1 5 4 8.9 9.6 11.4 10.1 2.6 1.8 4.5 5.2 4.5 3.7 3.1 1 0.7 0.4 9 3
ACCORD ADVANCE VADT
n （人） 平均年齢（歳） 男性（％） 大血管障害 既往（％） 治療前 HbA1c（％） 目標 HbA1c（％） 治療前 平均体重（kg） 糖尿病 既往歴（年） 到達HbA1c （％） 体重増加 （kg） 総死亡（％） 心血管 死亡（％） 重症低血糖 （％/年） 標準 強化 糖尿病罹患歴が長く、体重の多い、HbA1c 8-9% 台の比較的コントロール不良の糖尿病 患者に対して、低血糖や体重増加を誘発し、HbA1c 6.0%以下を目指すような強化療法は、 心血管死亡、総死亡も増やしてしまう可能性がある。 標準 強化 強化 標準
日本糖尿病協会. 糖尿病治療ガイド2010 日本糖尿病学会編：糖尿病治療ガイド 2010.より インスリン抵抗性 増大 インスリン 分泌能低下 空腹時高血糖 糖毒性 高血糖 インスリン作用不足 2型糖尿病の病態 食後高血糖 肝臓での糖新生の抑制 骨格筋･肝臓での インスリン感受性の改善 ビグアナイド薬 チアゾリジン薬 イン ス リ ン 抵抗性改善系 種 類 主な作用 インスリン分泌の促進 より速やかなインスリン 分泌の促進･食後高血糖 の改善 炭水化物の吸収遅延･ 食後高血糖の改善 経口血糖降下薬 スルホニル尿素薬 イン ス リ ン 分泌促進系 速効型インスリン 分泌促進薬 α-グルコシダーゼ 阻害薬 血糖依存性のインスリン 分泌促進とグルカゴン 分泌抑制 食後高血糖 改善系 DPP-4阻害薬 経口糖尿病治療薬の種類と作用機序
