新手法に基づくラジカル環化反応を利用する生理活 性化合物の合成

新手法に基づくラジカル環化反応を利用する生理活 性化合物の合成

著者 石橋 弘行

著者別表示 Ishibashi Hiroyuki

雑誌名 平成15(2003)年度科学研究費補助金 基盤研究(B)  研究成果報告書

巻 2001‑2003

ページ 12p.

発行年 2004‑03‑01

URL http://hdl.handle.net/2297/48729

Creative Commons : 表示 ‑ 非営利 ‑ 改変禁止 http://creativecommons.org/licenses/by‑nc‑nd/3.0/deed.ja

1

金 沢 大 学

新手法に基づくラジカル環化反応を利用する 生理活性化合物の合成

(課題番号:13470469)

平成13〜15年度科学研究費助成金 (基盤研究(B)(2)) 研究成果報告書

平成16年3月

研 究 代 表 者 石 橋 弘 行

金沢大学附属図書館幟授）

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はしがき

ラジカル環化反応は環状化合物の新しい有用な合成手段として近年大きな注目を集め ており，天然物合成を含む有機合成の領域において現在広く用いられている．しかし，

この有用なラジカル環化反応にも解決すべき多くの課題が残されている．その一つは位 置化学の制御である．一般に反応を制御しがたいラジカル反応において位置化学の制御 の問題が解決されればラジカル反応の有用性はさらに増大するであろう．また，ラジカ ルの新しい発生法の開発も望まれている．そこで申請者らは，ラジカル環化反応におけ るこれらの諸問題の解決を目指すとともに，これらの成果を生理活性化合物の効率的合 成法へと応用することを目的として本研究を開始し，「研究成果」に述べる知見を得た．

主な成果は下記の通りである．

1）硫黄原子によって制御された5‑exo選択的アリールラジカルを利用して抗へルペ スウイルス活性化合物MappicineKetoneの新しい合成法を明かにした．

2）硫黄原子によって制御された6‑exo選択的ア'ノールラジカルを利用して鎮痛作用 物質(‑)‑Aphanorphineの新しい合成法を明らかにした．

3）2−位にフェニルチオ基またはフエニル基を有する種々･の邸(1‑シクロヘキセニル)‐

α̲ハロアミド類のラジカル環化反応における5‑切伽及び4‑exo選択性を明らかにし た．

4）α‑アミドイルラジカルの5‑enm型ラジカル環化反応を含む新しいカスケード型ラ ジカル環化反応を見い出した．

5）邸ビニルーα‑ハロアミドの5−釦伽型ラジカル環化反応においてヨウ素原子は脱離 基として好ましくないことを明らかにした．

6）α‑メチルチオアセトアミドをⅡ価の銅塩存在下酢酸マンガン(Ⅲ)で処理すること によりエ'ノスリナン骨格の新しい合成法を見い出し，本反応を天然産エリス'ノナア ルカロイド3‑Demetlloxyerythratidinoneの合成に応用した．

7）上記のラジカル反応の前駆体の合成に欠くことのできない2−アミノエチルスルフイ ド類の簡便合成法を明らかにした．

8）従来起こり難いとされている5‑endひ嘩型ラジカル環化反応の成功例を総説とし

てまとめた．

研 究 組 織 研 究 代 表 者 ： 石 橋 弘 行

研 究 分 担 者 ： 田 村 修 研 究 分 担 者 ： 武 田 良 文

研 究 分 担 者 ： 内 山 正 彦

交付決定額（配分額）

直接経費 平成13年度

⁷

3 0 0

平成14年度

3

O O O

3

O O O

総 計

^{1 3}

^{3 0 0}

(金沢大学薬学部教授）

(金沢大学薬学部助教授）

(13年度、金沢大学薬学部助手、

現神戸薬科大学講師）

(14,15年度、金沢大学薬学部助手）

(金額単位：千円）

間接経費 合 計

0 7

3 0 0

0 3 ， 0 0 0

0 3

O O O

0 1 3

3 0 0

研 究 発 表 (1)学会誌等

1

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2 ．

3

．

4

．

5 ．

6

．

7 ．

8

．

HiroyukiIshibaShi,IsseiKato,Yosm粒nTakeda,andOsamnuTamura

SynthesisofaModelCompoundofMappicineKetoneBasedonSulfilr‑Directerd5‑Exo SelectiveArylRadicalCyclizationontoEnandes.･

航zん 〃〃Le".,42,931‑933(2001).

AtsushiToyao,ShihoChikaoka,YoshifUnTakeda,OsamuTamura,OsamuMuraoka, GenzohTanabe,andHiroyukiIshibashi

AConciseConstructionofanErythrinaneSkeletonUsingMn(m)/Cu(II)‑Mediated OxidativeRadicalCyclizationofU‑MethylthioAmides.

恥r剛"e"o"Le".,42,1729‑1732(2001).

HiroyukiIshibashi,MasayukiUegaki,ManamiSakai,andYoshifUmiTakeda

Base‑PromotedAnnoethylationofThiolswith2‑Oxazolidinones:ASimpleSynthesisof 2‑AminoethylSulfides.

〃r畑舵α〃",57,2115‑2120(2001).

OsamuTamura,TakehikoYanagimachi,TetsuyaKobayashi,andHiroyukiIsmbashi Synthesisof(‑)‑AphanorphineUsingAIylRadicalCyclization.

O7g.Le".,3,2427‑2429(2001).

HiroyukiIshibashi,KazuyaKodama,MasahimHiguchi,OsamuMuraoka,Genzoh Tanabe,andYoshifilmiTakeda

RegiochemistryinRadicalCyclizations(5‑E""ve耐伽4‑Exo)of"(2‑Phenylthio‑and 2‑Phenylcyclohex‑1‑enyl)‑q‑haloA皿des.

睡加z〃αかo",57,7629‑7637(2001).

HiroyukiIshibaShi,TatsunoriSato,andMasazunIkeda 5‑E切り‑TWgRadicalCyclizatiOns.

S)'"""s,695‑713(2002)

Hiroyukilshibashi,Atsukolshita,andOsamnuTamura

RadicalCascadehvolvinga5‑E測り‑乃jgCyclizationofq‑AndoylRadicals.

庇"Zz/iedro"Le".,43,473‑475(2002)"

OsamuTamura,HanaMatsukida,AtsushiToyao,YoshifUmiTakeda,andHiroyuki

Ishibashi

IsanlodmeAtomAl皿ghtyasaLeavingGroupfOrBu3SnH‑MediatedRadical Cyclization?nleEffectofaHologenAtomonthe5‑E"伽宇乃igRadicalCyclizationof

"‑Vinyl‑(I‑haloAmides.

J3Ow.C/te",67,5537‑5545(2002).

9 ．

IshibaShi

Mn(m)/Cu(II)‑MediatedOxidativeRadicalCyclizationofqq‑(Methylthio)acetamides LeadingtoErythrinaneS.

､ﾉもO増.Che"z.,68,312‑318(2003).

lO.OsamuTamnura,TakehikoYanagimachi,andHiroyukilshibashi

Synthesisof(‑)‑AphanorphineUsingaSulfUr‑DirectedAIylRadicalCyclization. 庇2mﾉle"o"ASy加加α〃,14,3033‑3041(2003).

11.IsseiKatO,MasayukiHigashimoto,OsamuTamma,mdHiroyukilshibashi

TotalSyntheSisofMappicineKetOne(NathapodytineB)byMeansofSulfUr‑Directed 5‑Exo‑SelectiveArylRadicalCyclizationontoEnamides.

、ZOrg.C"e"z.,68,7983‑7989(2003).

12．石橋弘行，田村修

ラジカル環化反応の位置化学の制御と生理活性化合物合成への応用 有合化,62,xxx‑xxx(2004).

（2）口頭発表

ドの酸化的ラジカル環化反応 1．近岡志保，鳥や尾篤，武田良文、田村修，村岡修，石橋弘行

Mn(IH)/Cu(II)系を用いるα‑メチルチオアセトアミドの酸化的ラジ）

を利用したエ'ノス'ノナン骨格の簡便構築法 日本薬学会第121年会（札幌),2001.3.

2．石田敦子，加藤一生，武田良文，石橋弘行

新規5‑enm‑II電型ラジカル環化反応を用いる含窒素縮環化合物の合成 日本薬学会北陸支部第104回例会（北陸大),2001.6.

3．ShihoChikaoka,AtsushiToyao,YoshifUnTakeda,OsamuTamura,OsamuMuraoka, GenzohTanabe,andHiroyukiIshibashi

AConciseConstructionofanErythrinaneSkeletonUsmgMn(m)/Cu(H)‑Mediated OxidativeRadicalCyclizationofU‑MethylhoAmides.

18thIntemationalCongressofHeterocyclicChemistry(Yokohama,Japan),2001.7.

4．近岡志保，烏や尾篤，武田良文，田村修，石橋弘行

Mn(m)/Cu(II)系を用いるα‑メチルチオアミドの酸化的ラジカル環化反応を利用し

たエ'ノス'ノナjアルカロイドの合成

日本薬学会北陸支部第105回例会（金沢大),2001.11.

5．近岡志保，鳥や尾篤沖津貴志，武田良文，田村修，石橋弘行 Mn(HI)/Cu(n)を用いるα‑メチルチオアミドの酸化的ラジカル環化反応 第28回へテロ原子化学討論会（埼玉),2001.12.

6 ． 武 田 良 文 ， 田 村 修 ， 石 橋 弘 行

一電子還元によるト!ノクロロアセトアミド類のラジカル環化反応 日本薬学会第122年会（千葉),2002.3.

7．石田敦子，武田良文，田村修，石橋弘行 5‑Enm環化を伴うラジカルカスケード反応

日本薬学会第122年会（千葉),2002.3.

8．SmhoChikaoka,AtsushiToyao,YoshifimmTakeda,OsamuTamnura,andHimyuki

Ishibashi

SynthesisofErytmnanesbyMeansofMn(m)‑MediatedOxidativeRadicalCyclizationof q‑MethylthiOAmides.

14thlntemationalConferenceonOrganicSynthesis(CMstchurch,NewZealand),2002.

7

．

9.石田敦子，田村修，石橋弘行

新規ラジカルカスケーF反応を基盤とするセファロタキシンの合成研究 日本薬学会北陸支部第107回例会（福井),2002.11

10.石田敦子，田村修，石橋弘行

新規5‑Endo‑trig型環化を含むラジカルカスケード:Cephalotaxine骨格の簡便構築

法

第32回複素環化学討論会（徳島),2002.12.

11.東本雅之，加藤一生，武田良文，石橋弘行

抗へルペスウイルス活性物質MappicineKetoneの合成 日本薬学会第123年会（長崎),2003.3.

12．沖津貴志，鳥や尾篇石橋弘行

Mn(m)/Cu(11)系を用いるα‑メチルチオケトンの酸化的ラジカル環化反応 日本薬学会第123年会（長崎),2003.3.

13.HiroyukilshibaShi

SynthesesofHypoestestatinsandCephalotaxinesbyMeansofRadicalCascadeInvolvingA Novel5‑EndoCyclization.

GordonReaserchConference(Plymouth,NH,USA),2003.7.

14．IsseiKato,MasayukiHigashimoto,OsamuTamura,andHiroyukilshibashi:

SynthesisofMappicineKetone(NothapodytineB)byMeansofArylRadicalCyclization

ontoEnamides.

19thlntemationalCongressofHeterocyclicChenstry(FortCollins,COlorado,USA),

2003.8.

15．東本雅之，加藤一生，田村修，石橋弘行

硫黄原子によって制御された5‑Exo選択的ア'ノールラジカル環化反応を用いる MappicineKetoneの合成

第33回複素環化学討論会（札幌),2OO3.10.

16．山崎華代、石田敦子、田村修、石橋弘行

ラジカルカスケードを用いるHypoeSteStatinlの合成 日本薬学会北陸支部第109回例会（富山),2OO3.11.

（3）出版物

1．石橋弘行

位置選択的ラジカル環化反応

和光純薬時報,Vol､71,No.2,14‑15(2003).

研究成果

1）硫黄原子によって制御された5‑exo選択的アリールラジカル環化反応を用いる抗 へルペスウイルス活性物質MappicineKetoneの合成

エナミド1のア'ノールラジカル環化反応は6−切伽環化体zを与えるが、アルケン末端 に2つのフェニルチオ基を導入したエナミド3は5‑exo環化体4を与えることを見い出

した。化合物4は抗へルペスウイルス活性を有するMappicmeKetone(9)のモデル化合物

5へと変換することができた。同様に、化合物6も5‑exo環化体7を与えた。しかし、

化合物7は、化合物4から5への変換法を用いてMappicineKetoneへ変換することはで

きなかった。そこで、化合物7を化合物8へと変換し、化合物8の光照射を行ったとこ ろ、成績体の酸化を経てMappicmeKetone(9)を得ることができた．

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MappicineKetone(9)

2）硫黄原子によって制御された6‑eXO選択的アリールラジカル環化反応を用いる鎮

．痛作用物質(‑)‑Aphanorphineの合成

乃wzs‑4‑hydroxy‑L‑proline(10)から合成した化合物11のア'ノーールラジカル環化反応は 6‑exo選択的に効率良く進行し、環化体12を与えた。化合物12は数工程を経て鎮痛作 用物質(‑)‑Aphanolphine(13)へと変換することができた。

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(‑)‑Aphanorphine(13)

3）凡(2‑フェニルチオー及び2−フェニル‐1‑シクロヘキセニル)‑α‑ハロアミド類のラ

ジカル環化反応における位置選択性について

シクロヘキセニル基の2‑位にフェニルチオ基を有するラジカル14a.cの環化反応の挙 動を調べたところ、置換基の種類によって環化反応の位置化学が異なることがわかった。

すなわち、無置換のラジカル14aは4‑exo環化体15aに基づく生成物を、ジメチル基が 置換したラジカル14cは5‑enm環化体16cに基づく生成物をそれぞれ与えた。また、

モノメチル体14bは14aと14cの中間的な挙動を示し、4‑exo環化体1Sbと5‑enm環 化体16bに基づく成績体を与えた。

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15a(100)

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16c(100)

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●●●●ｂｃ４４１１

一方、ジクロロ基が置換したラジカル17の環化反応の挙動を調べたところ、反応温 度によっ環化反応の位置化学が異なることを見い出した。すなわち、ラジカル17は低 温では4‑exo環化体18に基づく生成物を、また、高温では5‑印伽環化体19に基づく 生成物を与えた。本知見はラジカル17から環化体18を与える4‑exo環化反応が速度 論的に有利であることを示しているものと思われる。

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4）α‑アミドイルラジカルの5‑e/7m環化を含むラジカルカスケードの開発

前述のエナミ液1から6‑enm環化体Zを与える反応の中間体はα‑アミドイルラジカ ル20である。このα‑アミドイルラジカルは5‑enm型の環化反応を起こすことがわかっ た。すなわち、化合物21の環化反応によって生じたラジカル中間体22は5‑enm環化 反応成績体23を与えた。本反応は、化合物21のカスケード型環化反応が多環性化合 物の新しい合成法であることを意味する。

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◇

21 22 23

上記の反応を化合物24の反応に適用すると化合物25が一挙に得られた。次いで、

化合物2Sを還元すると抗白血病作用物質(‑)‑Hypoestestatinlのラセミ体(26)が得られ た。本反応は(±)‑HypoesteStatinl(2C)の初めての合成である。

O M e O M e

M e O M e O

Bu3SnH

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− 一

toluene refiux

M e O M e O

24

26:X=H2((±)‑Hypoestestatinl)

Cephalotaxin(29)のエステル誘導体は抗腫瘍活性を有することが知られている。化合 物27のラジカル反応はCephalotaxinの基本骨格2Sを一挙に与えた。

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27 28

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5）凡ビニルーα‑ハロアミドの5‑e/7do型ラジカル環化反応におけるハロゲン原子の効 果 に つ い て ： ヨ ウ 素 原 子 は 脱 離 基 と し て 万 能 か ？

一般にラジカル反応の脱離基として用いられるハロゲン原子はヨウ素原子の方が塩素 原子よりも優れている。しかし、α‑クロロアミF30aの5‑enm型ラジカル反応では生成 物31が63％の好収率で得られるものの、α‑ヨードアミド30bの反応では5‑enm環化 体31は全く生成せず、還元体32のみを与えた。

そこで、30a,bのかわりに〃ベンジル体33a,bを用いてそれらの反応を詳細に検討 した。その結果、上記とほぼ同様に、クロロ体33aからは5‑enm環化体34が92%の 高収率で、ヨード体33bからは5‑enm環化に基づく生成物35及び3cが24%の総収率

で得られるだけであった。しかし、ヨード体33bの反応を5等量のBu3SnCl存在下で行 うと5‑endo環化に基づく生成物34,35及び36の総収率が66%にまで回復した。そこ で、これらの事実に対する考察を行った。

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上記のヨード体33bの反応で酸化体SSが得られることに着目し、化合物Wの反応 をBu3SnF存在下で検討したところ、酸化体38を経て化合物39が一挙に得られた。化 合物 を還元するとa‑Lycorane(40)が得られることはすでに報告されている。

H

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toluene

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3 7 38 39:X=O

40:X=H2(q‑Lycorane)

− 4 −