キーポイント 内容の補足
解説
キーポイント 内容の補足1-1. 大腸がん治療におけるスチバーガ
®錠の位置づけ-1
①スチバーガ®錠は大腸癌治療ガイドライン（医師用2014年版）で推奨されている ②大腸癌治療ガイドラインは以下を目的として作成された （1）大腸癌の標準的な治療方針を示すこと （2）大腸癌治療の施設間格差をなくすこと （3）過剰診療・治療、過小診療・治療をなくすこと （4）一般に公開し、医療者と患者の相互理解を深めること ■ 2013年3月に「治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌」を効能・効果として承認さ れたスチバーガ®錠は、大腸癌治療ガイドライン（医師用2014年版）の「5 化学療法 2）切除不能進行再発大腸癌に対する化学療法」の項に掲載されています。 ●大腸癌治療ガイドライン（医師用2014年度版）におけるスチバーガ®錠の記載 大腸癌治療ガイドライン医師用 2014年版より 5 化学療法 2）切除不能進行再発大腸癌に対する化学療法 三次治療以降 ◦三次治療以降の化学療法として次のレジメンを考慮する。・IRI＋Cmab/Pmab ・ Cmab/Pmab ・ regorafenib注 コメント⑨ スチバーガ®錠の有効性と安全性は、CORRECT試験＊に基づいて評価されたもの で、添付文書にも記載されているように、一次治療および二次治療における有効性 と安全性は確立していない。また、PS 0またはPS 1のみで確認され、PS 2からPS 4 の患者に対する有効性と安全性は評価されていないことに留意する必要がある。 ＊CORRECT試験は、切除不能進行再発大腸癌を 対象として標準的な化学療法後〔フッ化ピリミジ ン剤、OX、IRI、Bmab、Cmab/Pmab（KRAS 遺 伝 子 野 生 型 の み ）〕の 病 勢 進 行 に 対 する regorafenib単剤投与の有効性と安全性をBSC と比較検討した国際共同第Ⅲ相臨床試験である。 注： 160mg/body 1日1回内服 3週内服1週休薬 4週毎に 繰り返す。
キーポイント
内容の補足
解説
内容の補足
FOLFOX ＋ Cmab/Pmab＊1,＊2 FOLFIRI ＋ Bmab ＊1
or
IRIS/IRI 対症療法or ＊6
スチバーガ®錠＊4
FOLFIRI ＋ Cmab/Pmab＊1,＊2 FOLFOX/CapeOX ＋ Bmab＊1
IRI ＋ Cmab/Pmab＊2 or Cmab/Pmab＊2 or 対症療法＊6 スチバーガ®錠＊4 FOLFOXIRI＊3 or 対症療法＊6 スチバーガ®錠＊4,＊5 FL＊7/Cape ＋ Bmab＊1 or UFT ＋ LV 対症療法or ＊6 スチバーガ®錠＊4 上記『強力な治療が適応 となる患者』の一次治療 の中から最適と判断され るレジメンを選択する。 上記『強力な治療が適応 となる患者』の二次治療 の中から最適と判断され るレジメンを選択する。 上記『強力な治療が適応 となる患者』の三次治療 の中から最適と判断され るレジメンを選択する。 FOLFOX/CapeOX ＋ Bmab＊1 FOLFIRI ＋ Bmab＊1 〈一次治療〉 FOLFOX/CapeOX ＋ Bmab＊1 FOLFIRI ＋ Bmab＊1 or IRIS/IRI FOLFIRI ＋ Cmab/Pmab＊1,＊2 or IRI ＋ Cmab/Pmab＊1,＊2 〈二次治療〉 IRI ＋ Cmab/Pmab＊2 or Cmab/Pmab＊2 IRI ＋ Cmab/Pmab＊2 or Cmab/Pmab＊2 or 対症療法＊6 〈三次治療〉 スチバーガ®錠＊4 or 対症療法＊6 〈四次治療〉 〈五次治療〉 スチバーガ®錠＊4 or 対症療法＊6 スチバーガ®錠＊4
1-1. 大腸がん治療におけるスチバーガ
®錠の位置づけ-2
●切除不能進行再発大腸癌に対する化学療法のアルゴリズム〈強力な治療が適応となる患者〉 ＊1： Bmabまたは抗EGFR抗体などの分子標的治療薬の併 用が推奨されるが、適応とならない場合は化学療法単独 を行う。 ＊2： KRAS野生型のみに適応。＊3： Infusional 5-FU＋LV＋IRI＋OX。IRI165*mg/m2;OX
85mg/m2;OXと同時にℓ-LV 200mg/m2;5-FU 3,200**mg/m2を点滴静注：2週毎に繰り返す。なお、 国内で承認されているℓ型ロイコボリンの投与量は欧 米で使用されているdℓ型ロイコボリンの半量で等量と なる。（*IRIの添付文書の用法・用量では、150mg/m2 とあるが、年齢、症状により適宜増減するとある。**5-FU注の添付文書の用法・用量では3,000mg/m2まで とある。） 一次治療におけるFOLFOXIRIの国内での使用経験は 少なく、安全性に十分配慮する必要がある。 ＊4： スチバーガ®錠は、160mg/body 1日1回内服 3週 内服1週休薬 4週毎に繰り返す。 スチバーガ®錠の有効性と安全性は、CORRECT試験※ に基づいて評価されたもので、添付文書にも記載され ているように、一次治療および二次治療における有効性 と安全性は確立していない。また、PS 0またはPS 1の みで確認され、PS 2からPS 4の患者に対する有効性と 安全性は評価されていないことに留意する必要がある。 ※CORRECT試験は、切除不能進行再発大腸癌を対象 として標準的な化学療法後〔フッ化ピリミジン剤、OX、 IRI、Bmab、Cmab/Pmab（KRAS遺伝子野生型の み）〕の病勢進行に対するregorafenib単剤投与の有 効性と安全性をBSCと比較検討した国際共同第Ⅲ相 臨床試験である。 ＊5： スチバーガ®錠の添付文書に一次治療及び二次治療に おける有効性及び安全性は確立していないとの記載が ある。 ＊6： PS 2以上に適応される。 ＊7： Infusional 5-FU＋LV 大腸癌治療ガイドライン医師用 2014年版より 注 ：“/（スラッシュ）”は列記したレジメンのいずれかを選択するという意味である。
キーポイント 内容の補足
解説
1-2. 大腸がんに対するスチバーガ
®錠の作用-1
キーポイント 内容の補足 ①スチバーガ®錠は、大腸がんの進行を抑える経口薬である ②スチバーガ®錠は、分子標的治療薬に分類される ■分子標的治療薬は、一般的な抗がん剤（化学療法剤）とは作用機序が異なり、主として がんの進行に影響を与える特定の分子に作用するようにデザインされた薬です。 ■化学療法剤は、増殖している細胞（がん細胞、正常細胞の区別がない）に作用する薬 です。 ■当初、分子標的治療薬はがん細胞だけを標的とするようデザインされているため、 化学療法剤とは異なり副作用も少ないと考えられてきましたが、実際には分子標的治 療薬ごとに特徴的な副作用も報告されています。キーポイント 内容の補足
解説
1-2. 大腸がんに対するスチバーガ
®錠の作用-2
キーポイント 内容の補足 ①スチバーガ®錠は、がん細胞の増殖信号をブロックする ②スチバーガ®錠は、がん細胞に栄養を送る血管ができるのを防ぐ ■スチバーガ®錠は、腫瘍の増殖や血管新生を抑制する、マルチキナーゼ阻害剤です。 ■スチバーガ®錠は、非臨床試験において、血管新生に関わるキナーゼ（VEGFR1、 VEGFR2、VEGFR3、TIE2）、腫瘍微小環境に関わるキナーゼ（PDGFRβ、FGFR） および腫瘍形成に関わるキナーゼ（KIT、RET、RAF-1、BRAF）を阻害する働きが示 されています。キーポイント 内容の補足
解説
キーポイント 内容の補足1-3. 大腸がんに対するスチバーガ
®錠の有効性
CORRECT試験において、スチバーガ®錠投与により ①生存期間の有意な延長が認められた ②無増悪生存期間の有意な延長が認められた ③病勢コントロール率が有意に良好であった 試験デザイン 対 象 標準化学療法施行後＊の転移性結腸・直腸癌患者 ＊ : 標準化学療法施行中又は施行後3ヵ月以内に病勢進行を認めた患者、又はこれらの治療に対する忍容性不良の患者を対象とした。なお、標準化学療法の 治療歴は、フッ化ピリミジン系薬剤、オキサリプラチン、イリノテカン、ベバシズマブを必須とし、 野生型の場合は抗EGFR抗体（セツキシマブ又は パニツムマブ）の治療歴も必須とした。 ただし、術後補助化学療法としてオキサリプラチンを投与中又は投与終了後6ヵ月以内に病勢進行した患者は、遠隔転移後にオキサリプラチンが投与 されていなくても対象とした。 投与方法 スチバーガ群又はプラセボ群に2：1の割合でランダム化し、盲検にて投与。 ●スチバーガ群：スチバーガ160mgを1日1回3週間経口投与/1週間休薬＋支持療法（BSC） ●プラセボ群：プラセボを1日1回3週間経口投与/1週間休薬＋BSC 4週間を1サイクルとして、病勢進行（PD）、重篤な有害事象、患者からの中止意向等を認めるまで投与を継続。 評価項目 主要評価項目：全生存期間（OS） 副次的評価項目：無増悪生存期間（PFS）、奏効率、病勢コントロール率（DCR）など ランダム化、二重盲検、プラセボ対照比較試験 ●標準化学療法施行後＊ ●ECOG PS : 0又は1 転移性結腸・直腸癌患者 760例 （日本人患者100例含む） ●全生存期間 ●無増悪生存期間 ●奏効率 ●病勢コントロール率 評 価 スチバーガ 160mg、1日1回 3週間投与/1週間休薬＋BSC （n=505） プラセボ 3週間投与/1週間休薬＋BSC （n=255） ラ ン ダ ム 化 2：1 0 25 50 75 100 ランダム化からの期間 （月） 無増悪生存率 （%） プラセボ群 スチバーガ群 ハザード比0.49（95%CI：0.42-0.58） ＜0.0001（片側検定） 層別log-rank検定 スチバーガ群（n＝505） 1.9ヵ月 （1.9-2.1） プラセボ群（n＝255） 1.7ヵ月 （1.7-1.7） 中央値 （95％CI） 0 2 4 6 8 10 12 238 98 42 12 3 51 9 2 2 0 ■Number at risk スチバーガ群 プラセボ群 0 452 352 187 93 33 7 221 150 75 32 9 3 2 4 6 8 10 12 14 ランダム化からの期間 （月） ■Number at risk スチバーガ群 プラセボ群 100 75 50 25 0 生存率 （%） プラセボ群 スチバーガ群 ハザード比0.77（95%CI：0.64-0.94） =0.0052（片側検定） 層別log-rank検定 スチバーガ群（n＝505） 6.4ヵ月 （5.9-7.3） プラセボ群（n＝255） 5.0ヵ月 （4.4-5.8） 中央値 （95％CI） 治験責任医師（治験分担医師）によるRECIST Ver．1．1を用いた評価 0 40 30 20 10 50 病勢 コ ン ト ロ ー ル 率 （％） スチバーガ群 41.0 プラセボ群 14.9 <0.0001＊ ※2 CR+PR+ランダム化6週以降のSD ＊ Cochran-Mantel-Haenszel検定 試験デザイン 対 象 標準化学療法施行後＊の転移性結腸・直腸癌患者 ＊ : 標準化学療法施行中又は施行後3ヵ月以内に病勢進行を認めた患者、又はこれらの治療に対する忍容性不良の患者を対象とした。なお、標準化学療法の 治療歴は、フッ化ピリミジン系薬剤、オキサリプラチン、イリノテカン、ベバシズマブを必須とし、 野生型の場合は抗EGFR抗体（セツキシマブ又は パニツムマブ）の治療歴も必須とした。 ただし、術後補助化学療法としてオキサリプラチンを投与中又は投与終了後6ヵ月以内に病勢進行した患者は、遠隔転移後にオキサリプラチンが投与 されていなくても対象とした。 投与方法 スチバーガ群又はプラセボ群に2：1の割合でランダム化し、盲検にて投与。 ●スチバーガ群：スチバーガ160mgを1日1回3週間経口投与/1週間休薬＋支持療法（BSC） ●プラセボ群：プラセボを1日1回3週間経口投与/1週間休薬＋BSC 4週間を1サイクルとして、病勢進行（PD）、重篤な有害事象、患者からの中止意向等を認めるまで投与を継続。 評価項目 主要評価項目：全生存期間（OS） 副次的評価項目：無増悪生存期間（PFS）、奏効率、病勢コントロール率（DCR）など ランダム化、二重盲検、プラセボ対照比較試験 ●標準化学療法施行後＊ ●ECOG PS : 0又は1 転移性結腸・直腸癌患者 760例 （日本人患者100例含む） ●全生存期間 ●無増悪生存期間 ●奏効率 ●病勢コントロール率 評 価 スチバーガ 160mg、1日1回 3週間投与/1週間休薬＋BSC （n=505） プラセボ 3週間投与/1週間休薬＋BSC （n=255） ラ ン ダ ム 化 2：1 0 25 50 75 100 ランダム化からの期間 （月） 無増悪生存率 （%） プラセボ群 スチバーガ群 ハザード比0.49（95%CI：0.42-0.58） ＜0.0001（片側検定） 層別log-rank検定 スチバーガ群（n＝505） 1.9ヵ月 （1.9-2.1） プラセボ群（n＝255） 1.7ヵ月 （1.7-1.7） 中央値 （95％CI） 0 2 4 6 8 10 12 238 98 42 12 3 51 9 2 2 0 ■Number at risk スチバーガ群 プラセボ群 0 452 352 187 93 33 7 221 150 75 32 9 3 2 4 6 8 10 12 14 ランダム化からの期間 （月） ■Number at risk スチバーガ群 プラセボ群 100 75 50 25 0 生存率 （%） プラセボ群 スチバーガ群 ハザード比0.77（95%CI：0.64-0.94） =0.0052（片側検定） 層別log-rank検定 スチバーガ群（n＝505） 6.4ヵ月 （5.9-7.3） プラセボ群（n＝255） 5.0ヵ月 （4.4-5.8） 中央値 （95％CI） 治験責任医師（治験分担医師）によるRECIST Ver．1．1を用いた評価 0 40 30 20 10 50 病勢 コ ン ト ロ ー ル 率 （％） スチバーガ群 41.0 プラセボ群 14.9 <0.0001＊ ※2 CR+PR+ランダム化6週以降のSD ＊ Cochran-Mantel-Haenszel検定 試験デザイン 対 象 標準化学療法施行後＊の転移性結腸・直腸癌患者 ＊ : 標準化学療法施行中又は施行後3ヵ月以内に病勢進行を認めた患者、又はこれらの治療に対する忍容性不良の患者を対象とした。なお、標準化学療法の 治療歴は、フッ化ピリミジン系薬剤、オキサリプラチン、イリノテカン、ベバシズマブを必須とし、 野生型の場合は抗EGFR抗体（セツキシマブ又は パニツムマブ）の治療歴も必須とした。 ただし、術後補助化学療法としてオキサリプラチンを投与中又は投与終了後6ヵ月以内に病勢進行した患者は、遠隔転移後にオキサリプラチンが投与 されていなくても対象とした。 投与方法 スチバーガ群又はプラセボ群に2：1の割合でランダム化し、盲検にて投与。 ●スチバーガ群：スチバーガ160mgを1日1回3週間経口投与/1週間休薬＋支持療法（BSC） ●プラセボ群：プラセボを1日1回3週間経口投与/1週間休薬＋BSC 4週間を1サイクルとして、病勢進行（PD）、重篤な有害事象、患者からの中止意向等を認めるまで投与を継続。 評価項目 主要評価項目：全生存期間（OS） 副次的評価項目：無増悪生存期間（PFS）、奏効率、病勢コントロール率（DCR）など ランダム化、二重盲検、プラセボ対照比較試験 ●標準化学療法施行後＊ ●ECOG PS : 0又は1 転移性結腸・直腸癌患者 760例 （日本人患者100例含む） ●全生存期間 ●無増悪生存期間 ●奏効率 ●病勢コントロール率 評 価 スチバーガ 160mg、1日1回 3週間投与/1週間休薬＋BSC （n=505） プラセボ 3週間投与/1週間休薬＋BSC （n=255） ラ ン ダ ム 化 2：1 0 25 50 75 100 ランダム化からの期間 （月） 無増悪生存率 （%） プラセボ群スチバーガ群 ハザード比0.49（95%CI：0.42-0.58） ＜0.0001（片側検定） 層別log-rank検定 スチバーガ群（n＝505） 1.9ヵ月 （1.9-2.1） プラセボ群（n＝255） 1.7ヵ月 （1.7-1.7） 中央値 （95％CI） 0 2 4 6 8 10 12 238 98 42 12 3 51 9 2 2 0 ■Number at risk スチバーガ群 プラセボ群 0 452 352 187 93 33 7 221 150 75 32 9 3 2 4 6 8 10 12 14 ランダム化からの期間 （月） ■Number at risk スチバーガ群 プラセボ群 100 75 50 25 0 生存率 （%） プラセボ群 スチバーガ群 ハザード比0.77（95%CI：0.64-0.94） =0.0052（片側検定） 層別log-rank検定 スチバーガ群（n＝505） 6.4ヵ月 （5.9-7.3） プラセボ群（n＝255） 5.0ヵ月 （4.4-5.8） 中央値 （95％CI） 治験責任医師（治験分担医師）によるRECIST Ver．1．1を用いた評価 0 40 30 20 10 50 病勢 コ ン ト ロ ー ル 率 （％） スチバーガ群 41.0 プラセボ群 14.9 <0.0001＊ ※2 CR+PR+ランダム化6週以降のSD ＊ Cochran-Mantel-Haenszel検定 試験デザイン 対 象 標準化学療法施行後＊の転移性結腸・直腸癌患者 ＊ : 標準化学療法施行中又は施行後3ヵ月以内に病勢進行を認めた患者、又はこれらの治療に対する忍容性不良の患者を対象とした。なお、標準化学療法の 治療歴は、フッ化ピリミジン系薬剤、オキサリプラチン、イリノテカン、ベバシズマブを必須とし、 野生型の場合は抗EGFR抗体（セツキシマブ又は パニツムマブ）の治療歴も必須とした。 ただし、術後補助化学療法としてオキサリプラチンを投与中又は投与終了後6ヵ月以内に病勢進行した患者は、遠隔転移後にオキサリプラチンが投与 されていなくても対象とした。 投与方法 スチバーガ群又はプラセボ群に2：1の割合でランダム化し、盲検にて投与。 ●スチバーガ群：スチバーガ160mgを1日1回3週間経口投与/1週間休薬＋支持療法（BSC） ●プラセボ群：プラセボを1日1回3週間経口投与/1週間休薬＋BSC 4週間を1サイクルとして、病勢進行（PD）、重篤な有害事象、患者からの中止意向等を認めるまで投与を継続。 評価項目 主要評価項目：全生存期間（OS） 副次的評価項目：無増悪生存期間（PFS）、奏効率、病勢コントロール率（DCR）など ランダム化、二重盲検、プラセボ対照比較試験 ●標準化学療法施行後＊ ●ECOG PS : 0又は1 転移性結腸・直腸癌患者 760例 （日本人患者100例含む） ●全生存期間 ●無増悪生存期間 ●奏効率 ●病勢コントロール率 評 価 スチバーガ 160mg、1日1回 3週間投与/1週間休薬＋BSC （n=505） プラセボ 3週間投与/1週間休薬＋BSC （n=255） ラ ン ダ ム 化 2：1 0 25 50 75 100 ランダム化からの期間 （月） 無増悪生存率 （%） プラセボ群 スチバーガ群 ハザード比0.49（95%CI：0.42-0.58） ＜0.0001（片側検定） 層別log-rank検定 スチバーガ群（n＝505） 1.9ヵ月 （1.9-2.1） プラセボ群（n＝255） 1.7ヵ月 （1.7-1.7） 中央値 （95％CI） 0 2 4 6 8 10 12 238 98 42 12 3 51 9 2 2 0 ■Number at risk スチバーガ群 プラセボ群 0 452 352 187 93 33 7 221 150 75 32 9 3 2 4 6 8 10 12 14 ランダム化からの期間 （月） ■Number at risk スチバーガ群 プラセボ群 100 75 50 25 0 生存率 （%） プラセボ群 スチバーガ群 ハザード比0.77（95%CI：0.64-0.94） =0.0052（片側検定） 層別log-rank検定 スチバーガ群（n＝505） 6.4ヵ月 （5.9-7.3） プラセボ群（n＝255） 5.0ヵ月 （4.4-5.8） 中央値 （95％CI） 治験責任医師（治験分担医師）によるRECIST Ver．1．1を用いた評価 0 40 30 20 10 50 病勢 コ ン ト ロ ー ル 率 （％） スチバーガ群 41.0 プラセボ群 14.9 <0.0001＊ ※2 CR+PR+ランダム化6週以降のSD ＊ Cochran-Mantel-Haenszel検定 ●CORRECT試験 概要 ●全生存期間（OS） ●無増悪生存期間（PFS） 大腸がんが進行するリスク（危険性） 51％減少 ●病勢コントロール率※2 生存の可能性 30％※1増加 大腸がんの腫瘍増大が 抑えられていた患者割合 26.1％増加 ※1 スチバーガ®錠のハザードを1としたときプラセボは1.30（1÷0.77=1.30）と算出されたキーポイント 内容の補足
解説
1-4. GISTに対するスチバーガ
®錠の作用-1
キーポイント 内容の補足 ①スチバーガ®錠は、GISTの進行を抑える経口薬である ②スチバーガ®錠は、「分子標的治療薬」に分類される ■分子標的治療薬は、一般的な抗がん剤（化学療法剤）とは作用機序が異なり、主として がんの進行に影響を与える特定の分子に作用するようにデザインされた薬です。 ■化学療法剤は、増殖している細胞（がん細胞、正常細胞の区別がない）に作用する薬 です。 ■当初、分子標的治療薬はがん細胞だけを標的とするようデザインされているため、化 学療法剤とは異なり副作用も少ないと考えられてきましたが、実際には分子標的治療 薬ごとに特徴的な副作用も報告されています。キーポイント 内容の補足
解説
キーポイント 内容の補足1-4. GISTに対するスチバーガ
®錠の作用-2
①スチバーガ®錠は、腫瘍細胞の増殖信号をブロックする ②スチバーガ®錠は、腫瘍細胞に栄養を送る血管ができるのを防ぐ ■スチバーガ®錠は、腫瘍の増殖や血管新生を抑制する、マルチキナーゼ阻害剤です。 ■スチバーガ®錠は、GISTの発症および進行に関わるとされている変異型KITおよび PDGFRαを阻害する働きが示されています。 ■スチバーガ®錠は、非臨床試験において、血管新生に関わるキナーゼ（VEGFR1、 VEGFR2、VEGFR3、TIE2）、腫瘍微小環境に関わるキナーゼ（PDGFRβ、FGFR） および腫瘍形成に関わるキナーゼ（KIT、RET、RAF-1、BRAF）を阻害する働きが示 されています。キーポイント 内容の補足
解説
キーポイント 内容の補足1-5. GISTに対するスチバーガ
®錠の有効性
GRID試験において、スチバーガ®錠投与により ①無増悪生存期間の有意な延長が認められた ②病勢コントロール率が有意に良好であった ●GRID試験 概要 ●無増悪生存期間（PFS） GISTが進行するリスク（危険性） 73％減少 GISTの腫瘍増大が 抑えられていた患者割合 43.5％増加 対 象 投与方法 評価項目 試験デザイン イマチニブ及びスニチニブ治療後＊の消化管間質腫瘍患者 ＊: 前治療として少なくともイマチニブ及びスニチニブが投与されており、イマチニブ治療にて病勢進行又は不耐 容が認められ、かつスニチニブ治療でも病勢進行が認められた患者を対象とした。 スニチニブ以外のVEGFR阻害剤の治療歴のある患者は除外した。 スチバーガ群又はプラセボ群に2：1の割合でランダム化し、4週間を1サイクルとして、盲検にて投与。 ●スチバーガ群 ：スチバーガ160mgを1日1回3週間経口投与/1週間休薬＋支持療法（BSC） ●プラセボ群 ：プラセボを1日1回3週間経口投与/1週間休薬＋BSC 病勢進行（中央画像判定）時には盲検解除し、プラセボ群のスチバーガ投与へのクロスオーバーを可 能とした。スチバーガ群は治験責任医師が臨床的に有益と判断した場合、投与継続可能とした。 主要評価項目：無増悪生存期間（PFS） 副次的評価項目：全生存期間（OS）、奏効率、病勢コントロール率（DCR）など ランダム化、二重盲検、プラセボ対照比較試験 ●イマチニブ及び スニチニブ治療後＊ ●ECOG PS : 0又は1 切除不能又は転移性の 消化管間質腫瘍患者 199例 （日本人患者17例含む） 病勢進行（PD） 中央画像判定による スチバーガは次の 病勢進行まで投与 盲検解除 プラセボ群の クロスオーバーもしくは スチバーガ群の 投与継続 治 療 終 了 スチバーガ 160mg、1日1回 3週間投与/1週間休薬 ＋BSC （n=133） プラセボ 1日1回 3週間投与/1週間休薬 ＋BSC （n=66） ラ ン ダ ム 化 2：1 100 75 50 25 0 0 2 4 6 8 10 ランダム化からの期間 （月） 無増悪生存率 （%） プラセボ群 スチバーガ群 ハザード比0.27（95%CI：0.19-0.39） ＜0.0001（片側検定） 層別log-rank 検定 スチバーガ群（n＝133） 4.8ヵ月 （4.1-5.8） プラセボ群（n＝66） 0.9ヵ月 （0.9-1.1） 中央値 （95％CI） 81（60.9%） 63（95.5%） イベント数 82 72 27 9 12 5 0 0 ■Number at risk スチバーガ群 プラセボ群 0 10 20 30 40 50 60 病勢 コ ン ト ロ ー ル 率 （％） スチバーガ群 52.6 プラセボ群 9.1 <0.0001＊ ※ CR+PR+12週以上持続するSD ＊ Cochran-Mantel-Haenszel検定 Modified RECIST Ver.1.1を用いた中央画像判定の評価 Modified RECIST Ver.1.1を用いた中央画像判定の評価対 象 投与方法 評価項目 試験デザイン イマチニブ及びスニチニブ治療後＊の消化管間質腫瘍患者 ＊: 前治療として少なくともイマチニブ及びスニチニブ が 投与されており、イマチニブ 治療にて病勢進行又は不耐 容が認められ、かつスニチニブ 治療でも病勢進行が認められた患者を対象とした。 スニチニブ以外のVEGFR阻害剤の治療歴のある患者は除外した。 スチバーガ群又はプラセボ群に2：1の割合でランダム化し、4週間を1サイクルとして、盲検にて投与。 ●スチバーガ群 ：スチバーガ160mgを1日1回3週間経口投与/1週間休薬＋支持療法（BSC） ●プラセボ群 ：プラセボを1日1回3週間経口投与/1週間休薬＋BSC 病勢進行（中央画像判定）時には盲検解除し、プラセボ群のスチバーガ投与へのクロスオーバーを可 能とした。スチバーガ群は治験責任医師が臨床的に有益と判断した場合、投与継続可能とした。 主要評価項目：無増悪生存期間（PFS） 副次的評価項目：全生存期間（OS）、奏効率、病勢コントロール率（DCR）など ランダム化、二重盲検、プラセボ対照比較試験 ●イマチニブ及び スニチニブ治療後＊ ●ECOG PS : 0又は1 切除不能又は転移性の 消化管間質腫瘍患者 199例 （日本人患者17例含む） 病勢進行（PD） 中央画像判定による スチバーガは次の 病勢進行まで投与 盲検解除 プラセボ群の クロスオーバーもしくは スチバーガ群の 投与継続 治 療 終 了 スチバーガ 160mg、1日1回 3週間投与/1週間休薬 ＋BSC （n=133） プラセボ 1日1回 3週間投与/1週間休薬 ＋BSC （n=66） ラ ン ダ ム 化 2：1 100 75 50 25 0 0 2 4 6 8 10 ランダム化からの期間 （月） 無増悪生存率 （%） プラセボ群 スチバーガ群 ハザード比0.27（95%CI：0.19-0.39） ＜0.0001（片側検定） 層別log-rank 検定 スチバーガ群（n＝133） 4.8ヵ月 （4.1-5.8） プラセボ群（n＝66） 0.9ヵ月 （0.9-1.1） 中央値 （95％CI） 81（60.9%） 63（95.5%） イベント数 82 72 27 9 12 5 0 0 ■Number at risk スチバーガ群 プラセボ群 0 10 20 30 40 50 60 病勢 コ ン ト ロ ー ル 率 （％） スチバーガ群 52.6 プラセボ群 9.1 <0.0001＊ ※ CR+PR+12週以上持続するSD ＊ Cochran-Mantel-Haenszel 検定 Modified RECIST Ver.1.1を用いた中央画像判定の評価 Modified RECIST Ver.1.1を用いた中央画像判定の評価
対 象 投与方法 評価項目 試験デザイン イマチニブ及びスニチニブ治療後＊の消化管間質腫瘍患者 ＊: 前治療として少なくともイマチニブ及びスニチニブが投与されており、イマチニブ治療にて病勢進行又は不耐 容が認められ、かつスニチニブ治療でも病勢進行が認められた患者を対象とした。 スニチニブ以外のVEGFR阻害剤の治療歴のある患者は除外した。 スチバーガ群又はプラセボ群に2：1の割合でランダム化し、4週間を1サイクルとして、盲検にて投与。 ●スチバーガ群 ：スチバーガ160mgを1日1回3週間経口投与/1週間休薬＋支持療法（BSC） ●プラセボ群 ：プラセボを1日1回3週間経口投与/1週間休薬＋BSC 病勢進行（中央画像判定）時には盲検解除し、プラセボ群のスチバーガ投与へのクロスオーバーを可 能とした。スチバーガ群は治験責任医師が臨床的に有益と判断した場合、投与継続可能とした。 主要評価項目：無増悪生存期間（PFS） 副次的評価項目：全生存期間（OS）、奏効率、病勢コントロール率（DCR）など ランダム化、二重盲検、プラセボ対照比較試験 ●イマチニブ及び スニチニブ治療後＊ ●ECOG PS : 0又は1 切除不能又は転移性の 消化管間質腫瘍患者 199例 （日本人患者17例含む） 病勢進行（PD） 中央画像判定による スチバーガは次の 病勢進行まで投与 盲検解除 プラセボ群の クロスオーバーもしくは スチバーガ群の 投与継続 治 療 終 了 スチバーガ 160mg、1日1回 3週間投与/1週間休薬 ＋BSC （n=133） プラセボ 1日1回 3週間投与/1週間休薬 ＋BSC （n=66） ラ ン ダ ム 化 2：1 100 75 50 25 0 0 2 4 6 8 10 ランダム化からの期間 （月） 無増悪生存率 （%） プラセボ群 スチバーガ群 ハザード比0.27（95%CI：0.19-0.39） ＜0.0001（片側検定） 層別log-rank 検定 スチバーガ群（n＝133） 4.8ヵ月 （4.1-5.8） プラセボ群（n＝66） 0.9ヵ月 （0.9-1.1） 中央値 （95％CI） 81（60.9%） 63（95.5%） イベント数 82 72 27 9 12 5 0 0 ■Number at risk スチバーガ群 プラセボ群 0 10 20 30 40 50 60 病勢 コ ン ト ロ ー ル 率 （％） スチバーガ群 52.6 プラセボ群 9.1 <0.0001＊ ※ CR+PR+12週以上持続するSD ＊ Cochran-Mantel-Haenszel検定
Modified RECIST Ver.1.1を用いた中央画像判定の評価 Modified RECIST Ver.1.1を用いた中央画像判定の評価
Demetri GD et al. Lancet. 381, 295-302（2013）より改変
キーポイント 内容の補足
解説
内容の補足 キーポイント2-1. スチバーガ
®錠の服用サイクル
①スチバーガ®錠は、1日1回服用する ②スチバーガ®錠は、3週間毎日服用し、1週間休薬する ③飲み忘れても次の回に倍量服用しないこと ■水での服用を指導してください。 ■休薬期間中は服薬をやめ、飲み忘れ分などのスチバーガ®錠が余っていても、服用しな いように指導してください。 ■1日の錠数や服用時間、休薬期間を忘れないための工夫をするように指導してください。キーポイント 内容の補足
解説
キーポイント 内容の補足2-2. スチバーガ
®錠の服用量
①スチバーガ®錠の1日の服用量は4錠である ②医師の判断で服用量や服用期間を調整する場合がある ③患者の判断で減量や中止をせず、医師の指示に従うこと ■副作用が疑われ、対症療法などによるコントロールが困難な 場合、適宜スチバーガ®錠の減量投与、休薬または投与中止 を考慮してください。 ■それぞれの副作用ごとのスチバーガ®錠の減量・休薬または 投与中止の基準や目安は右の「スチバーガ適正使用ガイド」 をご参照ください。 ■減量してスチバーガ®錠の投与を継続する場合は、40mg （1錠）ずつ減量します（１日１回80mgを下限とします）。キーポイント 内容の補足
解説
キーポイント 内容の補足2-3. スチバーガ
®錠の服用時間と食事
①スチバーガ®錠は、食後30分以内に服用する ②服用前の食事は高脂肪食を避ける ③空腹時の服用も避ける ■用法・用量に関連する使用上の注意（抜粋） 空腹時に本剤を投与した場合、食後投与と比較して未変化体のCmax及びAUCの低下が認められるこ とから、空腹時投与を避けること。また、高脂肪食摂取後に本剤を投与した場合、低脂肪食摂取後の投 与と比較して活性代謝物のCmax及びAUCの低下が認められることから、本剤は高脂肪食後の投与を 避けることが望ましい。 ■食事の影響 空腹時 低脂肪食 高脂肪食 空腹時 低脂肪食 高脂肪食 空腹時 低脂肪食 高脂肪食 45.4 （36.9） 61.8 （31.4） 67.3 （35.6） 27.4 （52.8） 38.3 （37.2） 21.9 （70.2） 12.8 （68.6） 15.7 （41.5） 6.22 （71.6） 1.25 1.93 2.16 0.895 1.17 0.647 0.125 0.139 0.0508 （36.9） （28.0） （31.8） （45.7） （34.6） （66.3） （64.0） （41.0） （78.2） 4 4 6 4 6 6 24 48 48 （2-24） （2-16） （3- 6） （2-24） （3-16） （3-12） （4-48） （12-96） （12-96） 37.9 （28.7） 35.0 （20.9） 35.0 （21.7） 28.1 （21.6） 26.2 （21.5） 27.5 （23.0） 64.1 （28.0） 56.8 （17.3） 65.5 （36.6） 食事 AUC（0-∞） （mg・h/L） （mg/L）Cmax ｔ（h）maxa） （h）t1/2 レゴラフェニブ M-2 M-5n＝24 幾何平均値（幾何CV%） a）中央値（範囲） 低脂肪食 ： 約319kcal，脂肪含量8.2g 高脂肪食 ： 約945kcal，脂肪含量54.6g
外国人健康男性に本剤160mgを低脂肪食（約319kcal、脂肪含量8.2g）摂取後に単回経口投与し たとき、空腹時と比較して、レゴラフェニブ、M-2及びM-5のAUCはそれぞれ136、140及び123％、 Cmaxはそれぞれ154、130及び112％でした。また、高脂肪食（約945kcal、脂肪含量54.6g）摂取 後に単回経口投与したとき、空腹 時と比較して、レゴラフェニブ、 M-2及びM-5のAUCはそれぞれ 148、80及び49％、Cmaxはそれ ぞれ173、72及び41％でした。レ ゴラフェニブ並びに活性代謝物の 総曝露量は、低脂肪食摂取後投与 時に最も高値を示しました。
キーポイント 内容の補足
解説
キーポイント 内容の補足 ①スチバーガ®錠の服用時に「よくみられる副作用」がある ②裏面のような副作用が起こった場合は、受診時に担当医・看護師・薬剤師へ連絡すること3-1. スチバーガ
®錠服用時に起こる可能性がある副作用-1
●よくみられる副作用の頻度（国際共同第Ⅲ相臨床試験） 大腸癌 CORRECT試験より （500例：日本人患者65例含む） GIST GRID試験より （132例：日本人患者12例含む） 手足症候群 45.0％ 65.9％ 発 疹 22.6％ 28.8％ 高血圧 27.8％ 48.5％ 下 痢 33.8％ 40.2％ 発声障害 28.4％ 33.3％ 食欲減退 30.4％ 21.2％ 疲 労 29.0％ 29.5％ スチバーガ®錠40mg 添付文書（第4版）キーポイント 内容の補足
解説
キーポイント 内容の補足3-1. スチバーガ
®錠服用時に起こる可能性がある副作用-2
①スチバーガ®錠の服用時に、「頻度は高くないが注意すべき副作用」がある ② 裏面のような副作用が起こった場合は、スチバーガ®錠の服用をやめ、担当医へ緊急 連絡すること 頻度は国際共同第Ⅲ相試験（CORRECT試験、GRID試験）の集計に基づき記載。これら以外からの報告は頻度不明とした。 劇症肝炎 頻度不明 肝不全 0.5％ 黄疸 0.5％ 肝機能障害 2.7％ 出血 9.8％ 間質性肺疾患 頻度不明 消化管穿孔、消化管瘻 消化管穿孔（頻度不明）、消化管瘻（0.2％） 可逆性後白質脳症 0.2％ 血栓塞栓症 心筋虚血（0.2％）、心筋梗塞（0.2％）等の血栓塞栓症があらわれる 中毒性表皮壊死融解症（TEN） 頻度不明 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群） 0.2％ 多形紅斑 0.6％ 血小板減少 11.2％ ●頻度は高くないが注意すべき副作用の頻度 スチバーガ®錠40mg 添付文書（第4版）キーポイント 内容の補足
解説
キーポイント 内容の補足3-2. スチバーガ
®錠服用時の副作用発現時期
①スチバーガ®錠服用時によくみられる副作用は、治療早期に発現しやすく、1サイクル目 に頻度および重症度がピークとなることも多い ②スチバーガ®錠投与開始後、特に数日間は十分な経過観察が必要である ③1サイクル目で、患者の状況に応じて副作用に適切な対処を行うことにより、2サイクル 目以降の副作用の重症化を防ぐ ●主な副作用の発現率の推移（CORRECT試験） ■CORRECT試験では、スチバーガ群におけるグレード 3以上の主な副作用として、手足症候群（CTCAE ver. 3.0における手足の皮膚反応）16.6％、疲労9.6％、高血圧7.2％、下痢7.2％、皮疹/落屑5.8％等が みられました。また、日本人患者のサブグループ解析では手足症候群27.7％、疲労7.7％、高血圧10.8％、 下痢1.5％、皮疹/落屑3.1％でした。Grothey A et al. Lancet. 381, 303-312（2013）
試験デザイン 対 象 標準化学療法施行後＊の転移性結腸・直腸癌患者 ＊ : 標準化学療法施行中又は施行後3ヵ月以内に病勢進行を認めた患者、又はこれらの治療に対する忍容性不良の患者を対象とした。 なお、標準化学療法の治療歴は、フッ化ピリミジン系薬剤、オキサリプラチン、イリノテカン、ベバシズマブを必須とし、 野生型 の場合は抗EGFR抗体（セツキシマブ又はパニツムマブ）の治療歴も必須とした。 ただし、術後補助化学療法としてオキサリプラチンを投与中又は投与終了後6ヵ月以内に病勢進行した患者は、遠隔転移後にオキ サリプラチンが投与されていなくても対象とした。 投与方法 スチバーガ群又はプラセボ群に2：1の割合でランダム化し、盲検にて投与。 ●スチバーガ群：スチバーガ160mgを1日1回3週間経口投与/1週間休薬＋支持療法（BSC） ●プラセボ群：プラセボを1日1回3週間経口投与/1週間休薬＋BSC 4週間を1サイクルとして、病勢進行（PD）、重篤な有害事象、患者からの中止意向等を認めるまで投与を継続。 評価項目 主要評価項目：全生存期間（OS） 副次的評価項目：無増悪生存期間（PFS）、奏効率、病勢コントロール率（DCR）など ランダム化、二重盲検、プラセボ対照比較試験 ●標準化学療法施行後＊ ●ECOG PS : 0又は1 転移性結腸・直腸癌患者 760例 （日本人患者100例含む） ●全生存期間 ●無増悪生存期間 ●奏効率 ●病勢コントロール率 評 価 スチバーガ 160mg、1日1回 3週間投与/1週間休薬＋BSC （n=505） プラセボ 3週間投与/1週間休薬＋BSC （n=255） ラ ン ダ ム 化 2：1 0 50 45 治療サイクル 発現率 （%） 1 40 35 30 25 20 15 10 5 2 3 4 5 6 7 8 500 417 229 193 119 91 55 43 手足症候群 疲労 下痢 高血圧 皮疹/落屑 No. of patients at risk ●CORRECT試験 概要
キーポイント 内容の補足
解説
①スチバーガ®錠以外の服用薬がないか ②スチバーガ®錠服用中は、グレープフルーツまたはグレープフルーツジュース、セイヨウオトギリソウ （セント・ジョーンズ・ワート）を含む飲食物の摂取を控える ③手術や抜歯の予定はないか ④妊娠・授乳していないか ⑤湿気と直射日光を避けて薬を保管する 内容の補足 キーポイント キーポイント4-1. 日常生活で気をつけておくこと
●セイヨウオトギリソウ（セント・ジョーン ズ・ワート）含有食品（サプリメント等） は、CYP3A4誘導作用を有するため、 スチバーガ®錠の血中濃度が低下する 可能性がある。 ●グレープフルーツまたはグレープフ ルーツジュースは、CYP3A4阻害作 用を有するため、スチバーガ®錠の血 中濃度が上昇する可能性がある。 ●併用注意（併用に注意すること） 薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子 CYP3A4誘導薬 （リファンピシン等） 本剤単回投与とリファンピシンとの併用により,未変化体のAUC 及びCmaxがそれぞれ50％及び20％減少した.M-2のCmax は1.6倍に増加し,M-5のAUC及びＣmaxはそれぞれ3.6倍 及び４.2倍増加したが,Ｍ-２のAUCは変化しなかった. CYP3A4誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮する こと.併用が避けられない場合には,患者の状態を慎重に観察 すること. In vitro試験において，本剤は CYP3A4によって代謝され， また，M-2及びM-5の生成に CYP3A4が関与していること が示されている． CYP3A4阻害薬 （ケトコナゾール等） 本剤単回投与とケトコナゾールとの併用により，未変化体の AUC及びCmaxはそれぞれ33％及び40％増加した．M-2及 びM-5のAUCはそれぞれ94％及び93％減少し，Cmaxはそ れぞれ97％及び94％減少した． CYP3A4阻害作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮する こと.併用が避けられない場合には,患者の状態を慎重に観察 すること. In vitro試験において，本剤は CYP3A4によって代謝され， また，M-2及びM-5の生成に CYP3A4が関与していること が示されている． イリノテカン イリノテカンとの併用により，イリノテカン及びその活性代謝 物であるSN-38のAUCがそれぞれ28％及び44％増加 し，Cmaxはそれぞれ22％増加及び9％減少した． In vitro試験において，本剤は UGT1A1によるグルクロン酸 抱合を阻害することが示されて いる． ●創傷治癒を遅らせる可能性があります。スチバーガ®錠投与中に手術が必要な場合は、手術の 前にスチバーガ®錠の投与を少なくとも2週間休薬することを推奨します。 スチバーガ®錠40mg 添付文書（第4版）キーポイント 内容の補足
解説
キーポイント 内容の補足5-1. 高額療養費の還付について
①スチバーガ®錠による治療は高額になるが、高額療養費制度を利用することで自己負 担額を抑えられる ②高額療養費の還付を受けるためには、患者さんによる医療保険者窓口への申請が必要 ■右の表をもとに、自己負担限度額 の概算を算出できますが、高額療 養費の還付を受けるためには、患 者さん自身による申請が必要とな ります。 ■ 詳しくは病 院のソーシャルワー カーや、患者さんが加入されてい る健康保険組合に問い合わせるよ うご指導ください。 ※情報は2014年2月現在のものです。制度は変更されることがあります。 厚生労働省 http://www.mhlw.go.jp/bunya/iryouhoken/iryouhoken13/dl/100714a.pdf 70歳以上 外来のみ 70歳以上 入院を含む 被保険者の所得区分 上位所得者（標準報酬月額53万円以上） 150,000円＋（医療費−500,000円）×1％ 一般（上位所得者、低所得者以外） 80,100円＋（医療費−267,000円）×1％ 低所得者（被保険者が市町村民税非課税等） 35,400円 ●自己負担限度額一覧 70歳未満 自己負担限度額（１ヵ月当たり） 被保険者の所得区分 現役並み所得者（標準報酬月額28万円以上等） 80,100円＋（医療費−267,000円）×1％ 一般（現役並み所得者、低所得 I・II 以外） 44,400円 低所得 II（被保険者が市町村民税非課税等） 24,600円 低所得 I（地方税法の規定による市町村民税に係る所得がない） 15,000円 自己負担限度額（１ヵ月当たり） 被保険者の所得区分 現役並み所得者（標準報酬月額28万円以上等） 44,400円 一般（現役並み所得者、低所得 I・II 以外） 12,000円 低所得 II（被保険者が市町村民税非課税等） 8,000円 低所得 I（地方税法の規定による市町村民税に係る所得がない） 8,000円 自己負担限度額（１ヵ月当たり）キーポイント 内容の補足
解説
キーポイント 内容の補足6-1. スチバーガ
®錠を服用するときの食事について
①一般的に家庭で作る日本食で高脂肪食になる可能性は低い ②家庭で作った食事に比べると、外食（洋食、中華など）時には高脂肪食になる可能性 が高くなる ③油脂類（揚げ物やバター、動物性脂肪など）の摂取時は特に注意が必要 ④低脂肪食は服用前の食事のみで、その他は通常通りの食事ができる ●脂肪含有率の計算法 ■スチバーガ®錠を飲む前の食事は、高脂肪食を避け、低脂肪食を食べるよう指導してください。 低脂肪食の目安は、脂肪含有率30％以下の食事です。 食事に含まれる脂質のグラム数×9（kcal） 食事の総エネルギー（kcal） 脂肪含有率（%）＝ 監修：女子栄養大学 栄養クリニック 主任 蒲池 桂子 先生 ●魚は、白身魚のさわら、鯛、たら、すずきのほか、鮭、アジ、イカ、エビ、貝類などを選ぶ。 ●肉は、牛・豚のヒレ、もも肉、ももハム、とりのささみを選ぶ。 ●調理法は、揚げる、炒める、ソテーするよりも、ゆでる、煮る、あぶる（網焼き、素焼きグリル）を選ぶ。 ●ドレッシングは、マヨネーズ、バターや白く濁って（乳化して）いるものよりも、セパレートタイプのフレンチドレッシングや酢じょうゆ（1：1）を選ぶ。 ●デザートは、生クリームやカスタードクリーム、パイよりも、ゼリーや寒天よせ、おまんじゅうなどを選ぶ。 ●低脂肪食にするコツキーポイント 内容の補足
解説
キーポイント 内容の補足 ①朝からこってりした食事を食べることは少ないので、高脂肪食になることは比較的少ない ②バターや卵を使った洋風の朝食では注意が必要6-1. スチバーガ
®錠を服用するときの食事について
〈朝食例〉
■焼き魚のサバ、イワシ、サンマなどは、脂分が多いです。 ■子持ちシシャモなど、卵が含まれるものはアジの2倍程 度の油が含まれます。 ■パンには、バターの代わりに小さじ１程度のジャムを塗 ると、低脂肪になります。 ■卵料理は、ゆで卵<目玉焼き<ハムエッグ<スクランブ ルエッグ<オムレツの順に油の量が増えます。 ■牛乳は意外に脂肪分が多いので、低脂肪に調整したも のを選びます。また、量を減らして、低脂肪乳でカフェ・ オ・レにしたり、同じ乳製品でも、低脂肪のヨーグルトに 変更することもおすすめです。 下記「高脂肪食改善レシピ」も ご活用ください。 上記冊子をご希望の場合は、弊社MRまでご連絡ください。 監修：女子栄養大学 栄養クリニック 主任 蒲池 桂子 先生キーポイント 内容の補足
解説
キーポイント 内容の補足6-1. スチバーガ
®錠を服用するときの食事について
〈昼食例〉
①家庭で作った食事に比べると、外食（洋食、中華など）時には高脂肪食になる可能性 が高くなる ②油脂類（揚げ物やバター、動物性脂肪など）の摂取時は特に注意が必要 監修：女子栄養大学 栄養クリニック 主任 蒲池 桂子 先生 ■焼きうどんは、具にするバラ肉を、もも肉やエビ、イカなどに変えると 脂肪の量は半分程度に減ります。 ■カツカレーでは、豚肉、カツの衣、カレールーに含まれるバターに脂 肪分が多く含まれます。量を調整しましょう。 ■肉入りのカレーを食べたい場合は、赤身の肉を使ったドライカレーに します。 ■サラダドレッシングはノンオイルのものを選びましょう。 ■動物系よりも魚介系スープを選びます。チャーシューメンではなく、 もやしやねぎが多い野菜ラーメンを選ぶと、脂肪分が抑えられます。 ■焼ぎょうざはひき肉や、焼くときに使う油で脂肪分が多くなりがち です。ラーメンとセットで食べるなら、ごはんのほうがおすすめです。 ■ハンバーグをどうしても食べたい時は、1～２切れを味見する程度に しておきましょう。同じ肉なら、しょうが焼きや、皮をカリカリにして油 を落とした鶏肉のグリルを。バターで炒められている付け合わせの野 菜は、残すようにしましょう。 ■ポタージュ、コーンスープなどクリーム系のスープは牛乳や生クリー ムが入っているので避け、わかめスープやコンソメスープを選びま しょう。 下記「高脂肪食改善レシピ」も ご活用ください。 上記冊子をご希望の場合は、弊社MRまでご連絡ください。キーポイント 内容の補足
解説
キーポイント 内容の補足6-1. スチバーガ
®錠を服用するときの食事について
〈夕食例〉
①一般的に家庭で作る日本食で高脂肪食になる可能性は低い ②家庭で作った食事に比べると、外食（洋食、中華など）時には高脂肪食になる可能性が 高くなる ③油脂類（揚げ物やバター、動物性脂肪など）の摂取時は特に注意が必要 ■豆腐やごま豆腐は、低脂肪・高タンパクで口当たりも よいので、食欲のないときにもおすすめです。 ■クリーム系のポタージュスープはバターが含まれ 脂肪が多いので、コンソメベースのスープを選びま しょう。 ■野菜は、それ自体のカロリーや脂肪分が低いのでお すすめですが、油を吸いやすい野菜には注意が必 要です。揚げたり炒めたりする場合は、なす、さやい んげんは避け、ししとうがらし、アスパラガスなどを 選ぶと、脂肪分が抑えられます。 監修：女子栄養大学 栄養クリニック 主任 蒲池 桂子 先生 下記「高脂肪食改善レシピ」も ご活用ください。 上記冊子をご希望の場合は、弊社MRまでご連絡ください。キーポイント 内容の補足
解説
キーポイント 内容の補足7-1. 手足症候群
〈症状〉
①手のひら、足の裏など普段から圧力や摩擦のかかるところ、角質が厚くなっているか かと等（角質肥厚部）に多く発現する ②投与開始から2ヵ月以内に起こることが多く、特に投与開始1～２週間以内の発現頻 度が高い 第一段階 手足の一部が赤くなったり、見た目の変化はなくても、手足に違 和感を感じたら、速やかに医師に知らせるよう指導してください。 対症療法を行いながら、スチバーガ 錠の投与は継続できます。 第二段階 見た目に変化が起こり、痛みのために日常生活に支障が出始め ます。 スチバーガ 錠の減量が必要になるので、速やかに医師に知らせ るよう指導してください。 第三段階 見た目に明らかな変化が起こり、痛みのために日常生活が困難 になります。 スチバーガ 錠の休薬が必要になるので、速やかに医師に知らせ るよう患者を指導してください。 改善がみられない場合 改善がみられない場合 ●手足症候群に関する用量調節基準 皮膚毒性のグレード 発現回数 用量調節および処置 グレード １ 回数問わず スチバーガの投与を継続し，対症療法を直ちに行う. スチバーガの投与量を40mg（1錠） 減量し，対症療法を直ちに行う． 7日間 休薬 グレード ０∼１に 軽快 投与再開 ▶ ▶ グレード０∼１に軽快するまで休薬 し，投与再開時には投与量を休薬前の 投与量から40mg（1錠）減量． スチバーガの投与中止 グレード 2 1回目 2回目 3回目 4回目 対症療法を直ちに行い，グレード０∼ １に軽快するまで少なくとも7日間休 薬．ス チ バ ー ガ の 投 与 を 再 開 す る 場 合，休薬前の投与量から40mg（１錠） 減量． スチバーガの投与中止 1回目 2回目 3回目 グレード 3 限局性の紅斑から始まることが多い 日常生活に支障をおよぼす、皮膚の角化、亀裂、疼痛 角化が高度になり、水疱・膿疱の形成。まれに潰瘍化し、 仕事や日常生活が不可能なほどの激しい疼痛、不快感 ※グレード2であっても、疼痛を伴う場合は休薬を考慮ください。キーポイント 内容の補足
解説
内容の補足 キーポイント キーポイント7-1. 手足症候群
〈予防・対処方法〉
①患者さんによる手足への「刺激除去」と「保湿」のセルフケアが重要 ②早期発見・対処することが重要なため、手足の状態を毎日確認し、「服用ダイアリー」 手帳に記録するよう指導する ③症状がある場合は速やかに症状や経過を医師へ提示し、適切な処置方法やスキンケ アについてのアドバイスを受けるよう指導する ●手足症候群の予防および治療のポイント ●患者への指導 厚生労働省（2010） 重篤副作用疾患別対応マニュアル 手足症候群（http://www.mhlw.go.jp/topics/2006/11/dl/tp1122-1q01.pdf） 物理的刺激を避ける ・締め付けの強い靴下を着用しない ・足に合った柔らかい靴を履く ・エアロビクス、長時間歩行、ジョギングなどの禁止 ・包丁の使用、ぞうきん絞りを控える ・炊事、水仕事の際にはゴム手袋等を用いて、洗剤類にじかに触れないようにする 熱刺激を避ける ・熱い風呂やシャワーを控える 皮膚の保護 ・保湿剤を塗布する ・木綿の厚めの靴下を履く ・柔らかい靴の中敷を使用する 2次感染予防 ・清潔を心がける 直射日光にあたらないようにする ・外出時には日傘、帽子、手袋を使用する ・露出部分にはサンスクリーン剤を使用する ①保 湿：普段から保湿剤を用いて皮膚を保護し、乾燥や角化・角質肥厚を防ぐ ②刺激除去：普段から手足への過剰な刺激を避ける ③角質処理：必要に応じ厚くなった角質を取り除く 以上の3点は、手足症候群の予防だけでなく、治療においても重要なポイント。 特に①と②は、患者自身による積極的な取り組みが求められ、このことは手足症候群の早期発見にも役立つと考えられます。キーポイント 内容の補足
解説
内容の補足 キーポイント7-1. 手足症候群
〈保湿ケア〉
①スチバーガ®錠投与開始前～治療中は、こまめに保湿剤を塗り、皮膚の乾燥を防ぐ ■ドラッグストアで購入可能（処方せん不要）な市販のスキンケア用品でも保湿効果は 得られますが、角質肥厚部位の軟化作用、抗炎症作用を望む場合は、尿素、ヘパリン 類似物質、ジメチルイソプロピルアズレンを含有した保湿剤を選択します。 種 別 商品名 期待効果 尿素含有製剤 ケラチナミンコーワクリーム、パスタロン®ソフト軟膏パスタロン®クリーム、ウレパール®クリーム ウレパール®ローション 保湿効果と角質軟化作用がある。 刺激性があり、傷がある場合使用しにくい。 顔には不向き。 へパリン類似物質 含有製剤 ヒルドイド®クリームヒルドイド®ソフト軟膏 刺激性が少なく、顔にも使用可能。 ビタミン含有軟膏 ザーネ®軟膏ユベラ®軟膏 ビタミンA含有、皮膚浸透性がよい。 ジメチルイソプロピル アズレン含有軟膏 アズノール®軟膏 抗炎症作用がある。 白色ワセリン 白色ワセリンプロペト® サンホワイト®P-1 作用時間が長く、保湿効果は高い。 べたつきが強いため、就寝前に使用するなど 工夫が必要。 グリセリン ニュートロジーナ®ハンドクリーム 主に保湿効果。 ●手足症候群に対して使用される主な保湿剤（例）キーポイント 内容の補足
解説
キーポイント 内容の補足7-1. 手足症候群
〈手の保護〉
①手のひらへ強い刺激や圧力がかかることは避ける ②水を使うときは、手袋で防水して作業をする ■手足症候群は皮膚への刺激がきっかけで発症すると考えられます。 ■スチバーガ®錠投与開始前～治療中は、物理的刺激、水による刺激などから指先や足の 裏を保護する必要があります。 ■手足の皮膚は、日常動作で絶えず刺激を受ける部分なので、生活指導やさまざまな工夫 により刺激を除去・軽減する必要があります。キーポイント 内容の補足
解説
キーポイント 内容の補足7-1. 手足症候群
〈足の保護〉
①足へ強い刺激や圧力がかかることは避ける ②締め付けの強い靴下や靴は履かない ■手足症候群は皮膚への刺激がきっかけで発症すると考えられます。 ■スチバーガ®錠投与開始前～治療中は、物理的刺激、水による刺激などから指先や足の 裏を保護する必要があります。 ■手足の皮膚は、日常動作で絶えず刺激を受ける部分なので、生活指導やさまざまな工夫 により刺激を除去・軽減する必要があります。キーポイント 内容の補足
解説
内容の補足 キーポイント キーポイント7-2. 発疹
①顔、頭皮、体にピリピリ感または熱感、または赤い発疹が現れる ②発疹の多くは軽度かつ一過性に経過する ③まれに発熱、まぶたや眼の充血、結膜のただれ、ひどい口内炎、唇や口内のただれなどが 起こり、中毒性表皮壊死融解症（TEN）や皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候 群）、多形紅斑などの重度の皮膚障害が疑われる場合は、スチバーガ®錠の投与を中止する ■発疹のセルフケア 中毒性表皮壊死融解症（TEN） ： 広範囲な紅斑と、全身の10%以上の水疱、表皮剥離・びらんなどの顕著な表皮の壊死性障害を認め、 高熱と粘膜疹を伴います。 皮膚粘膜眼症候群（SJS）： 発熱を伴う口唇、眼結膜、外陰部などの皮膚粘膜移行部における重症の粘膜疹および皮膚の紅斑で、 しばしば水疱、表皮剥離などの表皮の壊死性障害を認めます。 多形紅斑 ： 特徴的な環状浮腫性紅斑が手背や四肢伸側を中心にして左右対称に多発します。主に皮膚のみに病変が限定されます。 ・ 直射日光を避ける ・ 日焼け止めを塗布したり、帽子をかぶったりして日焼けを避ける ・ 皮膚の乾燥を避けるために、保湿クリーム・ローションを頻回に塗布する ・ 就寝前には保湿剤を塗布し、手袋を着用する ・ 入浴やシャワーを毎日行い、皮膚を清潔にする ・ 刺激や洗浄力の強い石鹸の使用、熱いシャワーは避ける！
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キーポイント 内容の補足7-3. 高血圧
①高血圧の既往歴を確認する ②スチバーガ®錠投与開始前および投与中は定期的に血圧測定するよう指導する ③血圧が急上昇して、めまい、頭痛などの症状が出た場合（高血圧クリーゼ・高血圧緊急症）や、最高血圧が180mmHg または最低血圧が120mmHgを超えた場合、けいれん、意識障害、視力障害が現れた場合（可逆性後白質脳症）は、 スチバーガ®錠の服用をやめて担当医へ緊急連絡するよう指導する ④高血圧治療ガイドライン2009では、高血圧治療開始の目安は、収縮期血圧140mmHg以上、拡張期血圧90mmHg 以上である。血圧の上昇がみられた場合は、担当医へ連絡する、予定より早く来院するなどの対応を指導する ●高血圧に関する用量調節基準 高血圧のグレード 血圧コントロール可能 血圧コントロール 可能 降圧剤による治療を行っても 血圧コントロール不可能 降圧剤による治療を行っても 血圧コントロール 不可能 用量調節および処置 スチバーガの投与を継続し， 降圧剤投与を行う． 症状が消失するまで休薬し， 降圧剤の増量または別の降圧剤の追加を行う． 症状が消失するまで休薬し， 降圧剤による治療を行う． スチバーガの投与を中止する． 投与再開 投与量を40mg（1錠）減量して投与再開 投与量をさらに40mg（1錠）減量 投与量を40mg（1錠）減量 投与量を40mg（1錠）減量 グレード2 （無症候性） グレード3 グレード2 （症候性） グレード4 （例：高血圧クリーゼ） ※グレードはCTCAEに準じる 血圧コントロール 不可能 ■「高血圧症の患者」への投与は、慎重投与に該当します。高 血圧症を有する患者では、本剤の投与により高血圧が悪化 するおそれがあることから、このような患者に本剤を投与 する場合には、降圧剤等により適切に血圧をコントロール した上で本剤の投与を開始してください。 ■スチバーガ®錠投与開始前および投与中は定期的に血圧 測定を行い、必要に応じて降圧剤の投与を行うなど、適切 な処置を行ってください。症候性または降圧治療でコント ロールできない場合については、スチバーガ®錠を休薬し てください。 ■可逆性後白質脳症が疑われる症状（痙攣、頭痛、錯乱、視 覚障害、皮質盲等）が認められた場合には、スチバーガ®錠 の投与を中止し、血圧のコントロール、抗痙攣薬の投与等 の適切な処置を行ってください。 ※可逆性後白質脳症は、高血圧との関連が知られています。 （可逆性後白質脳症：頭痛、痙攣、視覚異常、意識障害ならびにしばし ば血圧の急速な上昇を臨床的に主症状とし、画像上、脳浮腫と思われ る病変が主に後部大脳白質を中心に認められ、しかも臨床的・画像的 異常が原因となっている状態の是正により可逆的に消失するという病 態に対して、1996年Hincheyらによって提唱された疾患概念です。）キーポイント 内容の補足
解説
キーポイント 内容の補足7-4. 下痢
①食事や生活に気をつけることが、症状の悪化を防ぐポイント ②症状が現れたら、脱水症状を防ぐため、水をたくさん飲む ■症状、重症度等に応じてスチバーガ®錠の減量、休薬、中止を考慮してください ■必要に応じて止瀉薬（ロペラミド等）の投与や補液等の適切な処置を行ってください ●肝機能検査値異常、手足症候群、高血圧以外の用量調節基準 グレード1 ベースラインと比べて＜4回/日の排便回数増加；ベースラインと比べて人工肛門からの排泄量が軽度に増加 グレード2 ベースラインと比べて4-6回/日の排便回数増加； ＜24時間の静脈内輸液を要する； ベースラインと比べて人工肛門からの排泄量が中等度増加； 日常生活に支障がない グレード3 ベースラインと比べて≧7回/日の排便回数増加；便失禁； ≧24時間の静脈内輸液を要する；入院を要する； ベースラインと比べて人工肛門からの排泄量が高度に増加； 日常生活に支障あり グレード4 生命を脅かす（例：循環動態の虚脱） グレード5 死亡 ●下痢のグレード（CTCAE Ver.3.0） グレード３以上の副作用発現時は、グレード２以下に軽快するまで休薬し、投与量を40mg（１錠） 減量し再開します。又は投与の中止を考慮してください。 ※グレードはCTCAEに準じるキーポイント 内容の補足
解説
キーポイント 内容の補足7-5. 発声障害
①声を使う職業かどうかを確認する ②ささやき声になるほどの重症な報告はない ■発声障害とは、声の変化のことで、スチバーガ®錠で起こる可能性があるもののほとん どが「しわがれたかすれ声」である嗄声です。 ■対処法は確立していませんが、CTCAEのグレード分類による高度の声の変化（グレー ド3）では、スチバーガ®錠の休薬や減量等の処置も必要と考えられます。キーポイント 内容の補足
