血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）の1剖検例

血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）の1剖検例

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はじめに

 血栓性血小板減少性紫斑病（thrombotic throm−

bocytopenic purpura， TTP）は，1925年

Moschcowitz1）により“An acute febrile pleio・ chromic anemia with hyaline thrombosis of the terminal arterioles and capillaries”として報告 された症候群で，臨床的には，溶血性貧血，血小 板減少症，神経症状の三主徴あるいは，更に発熱， 腎障害を加えた五主徴を特徴とする。thrombotic thrombocytopenic purpuraという疾患名は1947 年に，Singerが初めて使用2）しており病理学的所 見については，Goreによる詳細な報告3）がある。  今回我々は，病理学的に典型的なTTPの所見 を呈した一例を経験し，特にその血栓の性状につ いての検討を行い，Disseminated Intravascular Coagulation（DIC）のフィブリン血栓，急性心筋 梗塞例の冠動脈の混合血栓との比較も試みたので 報告する。 症 例  患者：63歳 女性 主婦  主訴：出血傾向，神経症状（意識障害，失禁）  家族歴：特記すべきことなし  既往歴：52歳 クモ膜下出血（動脈瘤クリッピ ング手術），以来降圧剤服用，子宮筋腫手術  現病歴：昭和60年7月頃より痩せはじめた。12 月頃より“思うように体がうこかない”と訴える ようになり，訳の解らないことも言うようになっ た。12月末より失禁するようになり，翌61年1月  仙台市立病院病理科 ＊同 内科 ＊＊ _{東北大学医学部第一病理} から寝たきりとなる。1月8日頃，頸部から前胸部 にかけて点状出血が出現し，意識レベルも低下し た。その後出血傾向は更に増悪し，歯肉出血，下 血も出現したため，1月20日，当院内科へ紹介と なる。  入院時現症：傾眠傾向，全身に点状出血，肛門 周囲に新鮮血付着，口腔内に凝血塊多量，結膜；貧 血，軟口蓋にびらん，皮膚黄色調，心窩下部に圧 痛，項部硬直（軽度）あり。  入院時検査成績：検査成績を表1に示す。○印 は異常値を示したものである。まず血液検査では， 正球性正色素性貧血があり，赤血球破砕像（図1）

やLDHの上昇（アイソザイムではLDH2の上

昇）から溶血性貧血，特に末梢血管障害性の貧血 が考えられた。また，血小板減少が高度であるが，

凝固系はPT， APTTともに正常域内，

丘brinogen， AT−IIIも正常，線溶系では， FDPや や高値，α、PI， plasminogenが正常下限からやや 低値で，線溶系がやや充進していることを示して いる。厚生省のDICプロトコールスコア5∼6点 で，DICの疑いが強いと判断された。  入院後経過：入院後の経過を表2，3に示す。入 院時検査データから，原因不明のDICと診断さ れ，FOY， heparinでDICを治療しつつ原疾患の 検索を行うこととした。しかし内視鏡CT，ガリ ウムシンチ，骨髄生検，胆道造影などの諸検査に よってもDICの原疾患と考えられるものは認め られなかった。  出血傾向は，一時改善し，2月10日頃には全身 状態もよくなってきたが，貧血は更に進行し，血 小板数も増加はみられなかった。2月20日から尿 混濁，右側腹部痛出現し，検査の結果腎孟炎と診 断された。25日から両鼠径部リソパ節の腫脹があ

表1． 入院時検査所見

         血清（漿）生化学検査

検査値

正常値

○胸部Xp  CRP  HBs Ag

CTR

59％ （1＋） （一） 45∼50％  （一）  （一） 尿検査 糖 質 0．01g／dl 0∼0．14

o蛋白質

34mg／dl 0∼15 ○赤血球 ＞30／1視野 1∼2以下／10 視野 ○白血球 6∼10／1視野 1∼2以下／1 視野 円 柱 （一） （一） 血液検査 ○赤血球数 332×104／mm3 380∼500×104

OHb

10．8g／dl 12．0∼16．0

OHt

31．3％ 35．0∼45．0

MCV

94 μ3 79∼99

MCH

32．5μμg 26．3∼33．6

MCHC

34．5％ 31．1∼36．2 ○赤血球破砕像 （＋） （一） 白血球数 4，400／mm3 4，000∼9，000 好中球桿状核 _2％ 0∼10 ○好中球分葉核 _78％ 40∼60 好酸球

_1％

0∼10 好塩基球

_0％

0∼3 単球

_5％

3∼12 ○リンパ球 14％ 25∼45 ○血小板数 2．9×104／mln3 15∼40×104 凝固・線溶検査 一一一

PT

78％ ＞70

APTT

38．2秒 25∼45 ブイブリノーゲン 285mg／dl 180∼400

OFDP

20μ9／ml 〈5 AT III（［血漿） _{80．7％ ＞70} α2PI 78．8％ ＞70 プラスミノーゲン 69．4％ ＞70 ○総ビリルビン 3．58mg／dl 0．2∼1．2

GOT

401U 8∼35

GPT

161U 4∼30 Al・ph _4．7 KAU 2．8∼11．0

LAP

521U 38∼80 γ一GTP 15mu／ml 3∼60 Ch−E 5．531U 4．3∼9．6

OLDH

1，8581U 140∼400

OZTT

15．1KU 0．8∼12．0 総蛋白 7．3g／dl 6．4∼8．4 アルブミン 3．89／dl（57．1％） 4．0∼5．3 （62∼71） α1−G 0．239／dl（3．1％） 0．2∼0．3 （2．8∼4．1） α2−G 0．68g／dl（9．3％） 0．4∼0．7 （5．7∼9．9） β一G 0．64g／dl（8．7％） 0．4∼0．8 （6．1∼10．7） γ一G 1．599／d1（21．8％） 0．7∼1．5 （9．0∼18．3） A／G比 1．09 1．2∼2．6 ○尿素窒素 35．4mg／dl 8∼20 クレアチニン 1．00mg／d1 0．80∼1．40 尿酸 4．6mg／dユ 2，5∼7．0 Ca 9．7mg／dl 7．4∼10．6 P 3．6mg／dl 2．0∼5．0

Na

136mEq／1 136∼148

K

3．2mEq／1 3．3∼4，8 Cl _100mEq／1 96∼108 総コレステロール 186mg／dl 120∼230 中性脂肪 100mg／dl 40∼130 リン脂質 175mg／dl 150∼250 β・リボ蛋白 560mg／dl 250∼600 腫瘍マーカー CA19−9

CEA

α一フエトプロティ ン 〈6u／ml 13ng／m1 6ng／m1 ∼37 ∼5．0 ∼20 り，出血症状再燃，28日にリンパ節の生検を行っ た。3月1日から意識レベル更に低下し2日未明 永眠す。  本症例は，原因不明のDICとして，原疾患の検 索を目的に病理解剖が行われた。尚，死後に結果 のでたリンパ節生検では，小血管内に多数の血栓 形成が認められていた。  剖検所見  肉眼的に全身の諸臓器（心，脳，肺，腎，肝，膵） に点状出血が多発し，さらに心，脳には多発性の

神経症状 黄拍 i［ Hl血症状 点状出1in． 歯肉出［血 タール便 ド   血 性器出血 血   尿 尿 混 濁 右季助部∼ f則‖夏音B圧痛 リンハ±求目重脹

F O Y

ヘパリ ン フレトニソロン

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M

口

 ∬

C赤

i束糸吉血膓責（u） シチコリン 塩酸メクロフ エノキ枠一ト シメチジン ァロクルミト 塩酸セトラキ サ ー  ト アンホiリンンB フルントンン G    M

NFLX

ニフェジピン    表2．入院後経過 ％      ％ ％ ％％ → ←→・←一一一予 ←一一一一一→⇔ ←→レ  ←一〉 ⇔

一

←

← 一  一 ，  ． ．一  現状維持 ﹀ 、 ←レ ◆参 増 増 ⇔     ︿軽減﹀増

冒←一

増 →〉モー一≒〉 → ’

○

    ⇔ ◆     〈一〉 _⇔ ﹀

⇔

e⇔一

   》 10，000 12，000頃  10，000μ／day ＜ x ■    22 ノ

22ユ21

 22222

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   1111

    222221

22222

、  1 ﹀ 、 ＜ ＜ ＜

←→

ぐ一一〉＜一今 ︿ ←一一＞e一ら ナ↑ 小梗塞巣が認められた。  心には左心室の求心性肥大（壁厚：24mm）が みられ重量は470gと増加していた。  全身のリンパ節，とくに傍大動脈，左右鼠径部， 縦隔内，肺門部のリンパ節が最大，母指頭大まで 腫大していた。リンパ節に融合はなく，割面は白 色均一で，癌の転移や肉芽腫を思わせる所見はな かった。  そのほか，脳動脈のクリッピング手術，子宮筋 腫の術後状態であり，右に軽い腎孟腎炎，出血性 膀胱炎，中等度の動脈硬化に加えて末期循環不全 の所見が認められた。  組織学的には，心，脳，腎，肝，肺，リソパ節， 膵，脾，副腎，骨髄など組織学的検索を行ったほ とんど全ての臓器に後述するような血栓の形成が みられた。特に心（図2），脳では血栓の分布と一 致するように梗塞巣や出血巣が認められた。  血栓は全身諸臓器の小動脈に分布し，HE染色 では好酸性に染まる無構造ないし細頼粒状の物質 からなり，血管内皮細胞による被覆あるいは内皮

表3．入院後検査所見    凝固，線溶系 ％ PT 80 70 60 sec 60 50 40 五11・1 mg／dl  Fibrinogen  400  −一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一゜一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一＿＿＿＿＿＿＿＿ 300 200

1ド唖

。9／ml   ム12°

_：

 10

％ _％ 細胞の血栓内侵入を伴っている。各種染色法で染 色態度をみるとElastica−Masson染色（EM染 色），Azan−Mallory染色（AM染色）でポンソー フクシン，アゾカルミンに染まらず，PTAH染色 で陰性，Fraser−Lendrumのフィブリン染色で陰 性（図3a）であり，これは血栓内に重合したstabil− ized fibrinが存在しないことを示している。一方， 血小板の膜表面糖蛋白に対する抗体である，抗 GPIb，抗GPII b−III a complex抗体では血栓全 体が陽性に染まり本症例の血栓が血小板からなる ことを示す（図4）。また抗von Willebrand Factor antigen抗体（抗vWFag抗体）でも血栓全体が陽 性に染まったが（図3b），抗GP78抗体は反応しな かった。  血栓は血管壁に付着して存在し，血管壁自体の ピアリン変性も認められた。  そのほか，骨髄巨核球の過形成，膜性増殖性の 糸球体病変，右側腎孟腎炎がみられた。  以上の所見より本例は，病理学的に血栓の分布 だけでなく，その性質の面から典型的なTTPと 診断された。

表3．〔っづき）

％90807060

ノ113         ％        ％       ％ ％   Plasminogen 70 60 0ハU

54

％ 2／9 ％ 2 血球 ×104 4

32

1 ×104  500  400  300  200 RB．C． ％ ％ ％ 3／i 考 察

 1）TTPの臨床診断とくにDICとの鑑別につ

   いて  本症例は病理組織学的にTTPと診断された。 TTPは血小板血栓の形成を主な病態とする疾患 であるが，純粋な血小板血栓の形成過程において， 凝固系は動かず，従って，血小板減少が高度にな るのに，丘brinogenやPT， APTT， ATIIIなどの 凝固線溶系の検査の異常は軽度であることが予想 される。またTTPの血栓は血管壁に付着してお り，内皮細胞に覆われて器質化されてゆくのに対 し，DICのfibrin血栓は，形成されては溶かされ， 溶かされては形成されることを繰り返す。このこ とからは，TTPの血栓のturn overがDICに比 し長いことが考えられ，検査データでも，DICが 日単位，時には時間単位で急激に変動するのに対 し，TTPは変動が緩徐であることが示唆される。 実際，以上の2点は，原疾患の有無に加えて，TTP とDICの鑑i別のポイントとして報告されている。 このような観点から本例を見直してみると①血

小板は高度減少，②PTは正常，③FDPは軽

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表4． 本例（TTP）とDIC，混合血栓の比較 本 例（TTP） DIC 混合血栓 分   布 全身の小動脈 毛細管∼小静脈 中∼大血管 内部構造 頼粒状・無構造 紐状 無構造 頼粒状と線維状の部分か 混在，赤血球も混じる。 内皮細胞の反応 有 無 有

EM 染色

緑∼灰色 赤 赤色と灰色が混在

AM 染色

紫∼灰色 赤 赤色と灰色が混在 PTAH染色 赤かっ色 黒紫色 黒紫色と赤かっ色部が混 在 Fraser−Lendrun 緑 赤紫色 赤紫色と緑色部が混在 の飾rin染色 』

免疫組織化学

抗血小板 升 一 N．D。

抗vWF

升 一 線維状の部分（＋） 頼粒状の部分（一） 抗ブイブリノーゲン 十 廿 十 度上昇，④fibrinogenは正常であり，⑤以上の 検査データの変動は少ない，ことなどが観察され る。種々の検査で原疾患が見つからないことと検

査データの特徴からTTPを疑うことが出来れ

ば，本例はTTPの5主徴のうち，血小板減少，末 梢血管傷害性溶血性貧血，神経症状，腎障害の4主 徴を伴っており，さらにTTPの疑いが濃厚にな る。確定診断のためには，皮膚や骨格筋の生検が 有力とされている。本例でもリンパ節の生検が行 われているが，TTPでリンパ節が侵されるもの は最も末期であるとされ，本例ではリンパ節腫脹 に気づかれてから5日後に患者は死亡している。  TTPは非常に稀な疾患であるが，1度経験が有 り，疑うことが出来れば，生前診断，さらには救 命も充分可能であると考える。  2）血栓の性状について  本症例の血栓の性状について，DICのフィブリ ソ血栓，急性心筋梗塞の原因となった冠動脈の混 合血栓と比較検討を行った。結果のまとめを表4 に示す。  本例（TTP）では症例提示のところでも述べた ように，血栓は小動脈に多く，壁に付着して存在 し内部は無構造ないし細頼粒状で，EM染色では ライトグリーソないし，ややオレンジが混じった

灰色に見え，AM染色でも灰色ないし紫色にな

る。PTAH染色， Fraser−Lendrumのフィブリン 染色に陰性で抗血小板抗体，抗vWFag抗体が反 応する（図3a．b，図4）。  一方，DICでは，血栓は毛細管から細静脈に多 く，内皮細胞の反応は伴わない。」血栓は繊維状の 図1． 末梢血塗抹標本ニギムザ染色×462赤⊥fi1球破砕像が認められる。 図2．心IEM染色×15，融合性の梗塞巣が認められ梗塞部に致して血栓形成がみられる。 図3．a．b TTP（リンパ節）×74， c．d DIC（腎）×74：a．c． Fraser−Lendrumのフィブリン染色， b．d．vWFag（酵    素抗体間接法），TTPの血栓は無構造ないし細願粒状で血管壁に付着して存在し内皮細胞の反応を伴う。    Fraser−Lendrumのフィブリン染色（a）で陰性である。また抗vWFag抗体では，血栓全休が内皮細胞と    同程度に強く染まる（b）。一方，DICでは紐状の内部構造を有し内皮細胞の反応はみられない。 Fraser−    Lendrumのフィブリン染色で鮮やかな赤紫色に染まる（c）。血栓内にvWFagは証明されない（d）。 図4． リンパ節：抗GP IIb−III a complex（酵素抗体間接法）×122， TTPの血栓は血小板膜表面の抗原に対する    抗体で陽性に染まる。 図5．冠動脈血栓：a．EM染色， b． vWFag×37，混合血栓でvWFagは，フィブリソと一致した分布を示し血小    板の凝集からなると考えられる頼粒状の部分は染まらない。

内部構造を有し，EM染色でフクシソ， AM染色 でアゾカルミンによって濃赤色に染まる。また PTAH染色で黒紫色， Fraser−Lendrumのフィブ リン染色で鮮やかな赤紫色に染まる。抗血小板抗 体や，lfll小板の粘着，凝集に関連するvWFagに対 する抗体では染まらない（図3c．d）。

 DICは血中を流れるフィブリン血栓，一方

TTPは小動脈の壁に付着して形成される血小板 血［栓であるとされるが以上の所見はこの両血栓の 違いをよく示している。  確かに例外はあり，例えば本例でも腎をみると 血栓は輸入動脈から，糸球体の血管極付近に存在

し分布はDICと異なるものの，その血栓は

Stabilized fibrinを多数含むような染色態度を示 し，腎以外でも混合血栓をみることがある。また， DICのなかにも血小板との混合血栓が比較的目 立つ症例もある。

 3）vWFについて

 vWFはコラーゲンやフィブリン等のマイクP フィブリルと血小板のGPI bの間の結合に関与 する分子とされているにもかかわらず，本例では， 血小板凝集によって形成されていると考えられる 血栓全体が陽性であった（図3b）。 vWFは主に内 皮細胞で合成され血液中を流れているが単に巻き 込まれただけと考えると，DICのフィブリン血栓 が全く陰性であること（図3d）を説明できない。ま た，vWFは骨髄において巨核球でも合成され，血 小板の穎粒中にも存在するといわれているので， 血小板自体が抗vWFag抗体で染まる可能性があ るわけだが，通常血小板は抗vWFag抗体で染ま らないと言われており，我々の方法で心筋梗塞の 原因となった冠動脈の混合血栓を染めてみても， vWFはフィブリンの存在部位と一致した分布を 示し即ちフィブリンと血小板の間の結合に関与し ているものが検出されていると考えられるが，血 小板同志の凝集からなると考えられる願粒状の部 分は染まらないか，あるいば染まっても反応は内 皮細胞に比して非常に弱い（図5a， b）。 TTPの血 栓が抗vWFag抗体で染まることは本例のみなら ず，Asadaらの5例4）の報告もあり，現在vWFあ るいはそのco−factorの異常がTTPの原因とし て注目されている5・6）ことを考えると，あるいは TTPの本質的な異常を捉えているのかも知れな い。  血管内皮細胞の傷害と傷害部への血小板の粘着 という現象は正常人でも常に起こっていると考え られる。TTPはこれが単に粘着に留まらず，2次 凝集まで進んでしまう疾患であると考えることは 出来ないだろうか。とくにそれがvWFや抗血小 板抗体など血小板凝集は引き起こすが放出現象を 起こす作用の弱い物質による血小板凝集能の元進 に基づくものであれば，血小板は凝集するが，混 合血栓の形成までは進みにくい病態，すなわち TTPの病態を旨く説明できるように思われる。 ま と め  典型的なTTPの一例を経験し，その血栓の性 状について検討した。TTPの血栓が血小板血栓 であることを確認しDICのフィブリン血栓，冠動 脈の混合血栓との組織病理学的異同について述べ

た。またTTPの血栓に抗vWFag抗体が反応す

ることを示し本疾患のpathogenesisを考える上 で重要な所見であるということにも言及した。  本症例は当院第27回CPCで討議した。 文 献 1）Moschcowitz， E．：An acute febrile pleio−  chromic anemia with hyaline thrombosis of the  terminal arterioles and capillaries， An unde−  scribed disease． Arch Int Med，36，89−93，1925． 2） Singer， K．， Bornstein， F．P． and Wile， S．A．：  Thrombotic thrombocytopenic purpura．  Hemorrhagic diathesis 、vith generalized  platelet thrombosis． Blood，2，542−554，1947． 3） Gore，1．：Disseminated arteriolar and capillay  platelet thrombosis． A morphologic study of  its histogenesis． Aln． J pathol，26，155−175，  1950． 4） Asada， Y．， et a1．：Immunohistochemistrv of  vascular  lesion  ill throlnbotic  throln−  bocytopenic purpura、 with special reference to  factor VIII related antigen． Thromb Res、38、  469−479，1985． 5）Byrnes， J．J．＆ Moake， J．L．：Thrombotic

thrombocytopellic purpura and the hemolytic uremic syndrome：Evolving concepts of path一 ogenesis and therapy． 413−442，1986． Clinics Hematol，15， 6）Moake， J．L．：von Willebralld factor in throm・    botic thrombocytopenic purpura． Blood，67，    1523−1524，1986．       （昭和63年1月4日 受埋）