Contribution of vascular NAD(P)H oxidase to
endothelial dysfunction in heart failure and
the therapeutic effects of HMG-CoA reductase
inhibitor.
その他の言語のタイ
トル
心不全における内皮機能不全に対する血管NAD(P)H
オキシダーゼの関与とHMG-CoA還元酵素阻害剤の治
療効果
シンフゼン ニ オケル ナイヒ キノウ フゼン ニ
タイスル ケッカン NAD(P)H オキシダーゼ ノ カン
ヨ ト HMG-CoA カンゲン コウソ ソガイザイ ノ チ
リョウ コウカ
著者
高山 智行
発行年
2005-03-25
URL
http://hdl.handle.net/10422/551
学位 の 種類
学位記番 号
学位授与の要件
学位授与年月日
学位論文題目
審 査 委 員博 士（医 学）
博 士第 499号
学位規則第4条第1項該当
平成17年3月25日
ContributionofVascularNAD（P）HOxidasetoEndothelial DysfunctioninHeartFailureandtheTherapeuticE恥ctsofHMG− CoA ReductaseInhibitor （心不全における内皮機能不全に対する血管NAD（P）Hオキシダー ゼの関与とHMG−CoA還元酵素阻害剤の治療効果） 主査 教授 岡村 富夫 副査 教授 堀池 喜八郎 副査 教授 浅 井 徹別紙様式2
論 文 目 録
（ふ り が な】 氏 名 たかやまともゆき高山 智行
学位論文 ContributionofVascularNAD（P）HOxidasetoEndothelialDysfunctioninHeartFai］ureanddleTherapeuticE飴ctsofHMG・CoAReductaseInhibitor
（心不全における内皮機能不全に対する血管NAD伊）Hオキシダーゼの関与と
HMG−CoA還元酵素阻害剤の拍療効果）
CirculationJoumal 第68巻1067貢∼1075貢 平成16年11月発行
著者名：高山智行、和田厚卓、蔦本尚慶、大西正人、藤井応理、磯野高敬、堀江稔
参考論文
Transcardiacincreaseintumornecrosisfhctoトalphaandleftventricularend−diastolicvolume inpatientswithdilatedcardiomyqpathy．（拡張型心筋症患者における腫瘍壊死因子αの心臓での増加と左室拡張末期容量
EurJHeartFai1．第6巻173貢∼180貢 平成16年3月発行
著者名：蔦本尚慶、和田厚幸、大西正人、筒井崇、石井千畳世、大野慶人、藤井応理、
松本武揮、山本孝、高山智行、道家智博、堀江稔
Relationshipbetweentranscardiacgradientofendothelin−landlc丑ventricularremodellingln Patientswidl蝕stanteriormyocardialinfhrction・（初回前壁心筋梗塞患者におけるエンドセリン」1の経心臓間濃度較差と左室リモデ
リングの相関）
EurHea止J．第24巻 346貢∼355貢 平成15年2月発行
著者名：蔦本尚慶、和田厚幸、林優、筒井崇、前田圭子、大西正人、藤井応理、
松本武拝、山本孝、高山智行、石井千畳世、木之下正彦
（備考）※印の欄には記入しないこと。（4〕ルシゲニン化学発光牡にて大動脈02￣産生及びNADH，NADPHoxidase活性を測定した。 （5）リアルタイムPCRにて血管内皮NO合成酵素（iNOS）及びNAD（P）Hoxidase血bunitsのmRNA定 量した。 （6）大動脈Ca2＋依存性NOS活性を測定。 （結果） （1）心不全群及びスタチン群は正常群と比較して、有意に心機能は悪化、血祭アンジオテンシンII とレニン活性増加が認められ、心不全辞とスタチン群間に有意な差が無かった。血祭コレステ ロール値は3群間で変化無かった。 （2）内皮依存性血管拡張反応は正常群と比較して心不全群にて有意に低下したが、スタチン群で有 意に改善した。内皮非依存性血管拡張反応はヨ群間で差は無かった。また、スタチン群で改善 した内皮依存性血管拡張反応はしごNMMA（NO合成酵素阻害剤）にて阻害された。 （3）大動脈の02￣産生及びNADHがADPHoxidase活性は正常群と比較して心不全群で先進したが、 ・スタチン群で有意に減少した。また、特異的NADPHoxidase阻害剤のapocyninや非特異的 NADPHoxidase阻害剤のdiphenyleneiodoniumの処置にて02￣産生及びNADPHoxidase活性は消 失した。 （4）大動脈NADPHoxidasesubunitのNOX4及びp47phoxのmRNA発鄭ま正常群と比較して心不全 群で瓦進したが、スタチン群で有意に減少していた。 （5）大動脈d寸OSmRNA発現及びCa2＋依存性NOS活性は正常群と心不全群で差がなからたが、ス タチン群ではその他2群と比較して有意に克進した。 （考察） 心不全の内皮機能不全においてNOの産生低下または酸化真トレスの克進が重要な因子となる が、その02■産生腺は十分明らかでなかった。今回我々の心不全モデルにてeNOS発現及び活性に 変化なかったことよりNO産生低下の関与は少ないと考えられた。結果よりM肝）Hoxidaseを 介した血管02￣産生増加が内皮機能不全の主原因と考えられた。心不全血管におけるM（P）H oxidaseの克埠の機序は今後の研究課題だが、それの強力な刺激因子であるアンジオテンシンII が心不全にて克過しており、括性化の一因であると推察された。 また、高コレステロール治療薬であるスタチンは動脈硬化の内皮機能を改善させるが、それはコ レステロール低下作用と独立した抗酸化作用及びd寸OS活性克進が関与することが知られてお り、今回、心不全の内皮機能不全に対する治療効果を検討した。心不全に対してスタチンの慢性 投与により有意な心機能改善は認めなかったが、コレステロール降下効果とは関係なく血管内皮 機能を改善させた。それはNADPH oxidase阻害を介した0｛産生抑制さらにd寸OS発現増加によ るNOの生物学的利用龍改善効果が関阜していると考えられた。 （緒論） 心不全の内皮機能不全はM（P）HoxidascによるOr産生増加が関与すると考えられた。また、ス タチンは動脈硬化のない心不全においてもコレステロール降下と関係なく内皮機能を改善し、そ れはM肝）Hoxidase抑制効果及びdNOS発現増加が関与すると考えられた。
別紙様式8（課程・論文博士共用）
