I．腰痛とは 腰痛は生涯罹患率が 90％といわれ，2008 年 度国民生活基礎調査でも有訴率で男性 1 位，女 性 2 位であり，山梨県内でも 256 人 /1000 人の 有訴者総数の中で，腰痛は 80 人と最大愁訴で あった。腰痛は病態により，変性や感染，腫瘍 などの脊椎疾患が原因，あるいは血管・泌尿 器・婦人科・消化器疾患が原因である器質的腰 痛と，精神医学的問題や心理社会的問題である 非器質的要因による腰痛に分類される。実は， 腰痛の多くは後者の非器質的要因が外来患者の 大部分を占める。急性腰痛は罹病期間が 3 カ月 以内で多くは軽快するが，再発傾向が高い特徴 を有する。一方，3 カ月を超える罹病期間であ る慢性腰痛は急性腰痛が遷延化する病態とは異 なり，頭痛・不眠・食思不振・意欲低下・不 安などの精神心理的障害を伴う1）。米国の報告 では，腰痛は上気道症状に次ぐ有訴率であり， 85％が非特異的腰痛であったとしている。30 ∼ 50 歳台に好発し，労働災害や補償に関連し ていることもある。リスクファクターは重量物 の持ち上げ，体幹を捻るなどの動作や振動，肥 満が挙げられる2）。投薬や手術治療のみではな く，腰痛発症の危険姿位の予防を含む患者教育， リハビリテーション，並びに精神心理的障害の 解決のために多専門職を含めたリエゾン医療の 重要性が注目されている。 II．腰椎椎間板変性 椎間板は外層に層状の線維輪が囲み，内層の 髄核から構成される。髄核は脊索組織の遺残物 であり TypeII コラーゲンとアグリカンが豊富 である。線維輪は TypeI コラーゲンを含有す る線維軟骨由来の組織である。10 ∼ 20 歳の髄 核内乾燥重量は約 60 ∼ 70％程度であるが，60 歳までに 30％まで減少する。これにより，髄 核内ではコラーゲン含有の増加，コラーゲン原
腰椎椎間板ヘルニアの診断と今後の治療体系
波 呂 浩 孝
山梨大学大学院医学工学総合研究部整形外科 要 旨：腰痛は非常に罹患率が高く，小児期の学生から成人，壮年，高齢者まで多くの人々が悩む common disease である。とくに，腰椎椎間板ヘルニアは 20 ∼ 40 歳代の活動期に急性発症し，社 会的経済的損失が高い。発症直後には非常に強い腰下肢痛のために体動困難であるが，8 割程度の 患者は数カ月内に自然に軽快していく。その原因は椎間板ヘルニアの退縮であり，この現象につい て検討を行ってきた。また，退縮機序に MMP が極めて重要な作用をもつことを明らかにし，産学 共同研究で創薬を行った。臨床治験の結果が待たれるが，治療法として確立されれば，低侵襲治療 を発症直後から患者に実施できるメリットは非常に大きい。本稿では，これまでの研究の取り組み と現況を踏まえた今後の展望について述べてみたい。 キーワード 腰椎椎間板ヘルニア，自然退縮，椎間板変性，低侵襲治療，ヒトリコンビナント MMP-7総 説
〒 409-3898 山梨県中央市下河東 1110 番地 受付：2012 年 9 月 18 日 受理：2012 年 11 月 14 日線維直径の拡大，Type I, IV, VI コラーゲンの 増加がみられる3,4）。 20 歳台から次第に変性が進行し，髄核内の アグリカンが減少し水分保持能が低下するた め，椎間板高が減少する。アグリカン内のコン ドロイチン硫酸基とケラタン硫酸基は親水基を 有するが，加齢によりコンドロイチン硫酸基は 減少する。一方，ケラタン硫酸基は大きな変化 がないため，相対的に CS（コンドロイチン硫 酸基）/KS（ケラタン硫酸基）の比が低下し， 椎間板内の総水分含有量も減少するためであ る。また，層状の線維輪の構築が破壊され，線 維輪断裂や髄核と線維輪との二層構造の破綻が 生じ，終板から骨棘が形成される5,6）。 我 々 は，TNF-α フ ァ ミ リ ー の TWEAK （Tumor necrosis factor-like weak inducer of
apoptosis）とその受容体である Fn14 が変性椎 間板内に発現し，TNF-α や IL-1 β などの炎症 性サイトカインに作用され7），c-Jun N-terminal kinase によるシグナル伝達で MMP-3 を発現し， また NF-κB 経路で走化性サイトカインである monocyte chemotactic protein（MCP）-1 を誘導 し，変性過程が促進することを明らかにした8）。 椎間板変性は MRI で変化をみることができ9）， 変性の進行に伴い椎間板と隣接した終板にも変 性が生じ，肉芽形成や再生の変化，その後の骨 増生と骨硬化がみられる10）。また，終板の変 化が腰痛と関連することが報告されている11）。 III．腰椎椎間板ヘルニアについて 最初の腰椎椎間板ヘルニアの報告は，1934 年に椎間板が脊柱管内に脱出するため，手術治 療で摘出する必要があると結論している。ま た，現在でも広く行われているヘルニア摘出術 は Love 法，あるいはその変法であり，1939 年 に術式が報告された。 椎間板ヘルニアは腰痛全体の 4％を占め，日 本整形外科学会診療ガイドラインによると，男 性患者が 2 ∼ 3 倍多く，好発年令は 20 ∼ 40 歳 代であり，第 4-5，5-S 腰椎椎間板高位に好発 すると記載されている12）。診断は，1．腰・下 肢痛を有する，2．主に片側あるいは片側優位 である，3．神経根緊張症状である下肢挙上テ ストに左右差があり，70 度以下であること，4． MRI などの画像所見で椎間板の突出によって 神経圧迫所見があり，脊柱管狭窄所見を合併し ていないこと，5．症状と画像所見が一致する こと，があげられる12）。多くは急性発症し疼 痛やしびれなどの症状が強く，安静時にもみら れることが特徴である。しかし，発症から 6 週 間以内に 70％の患者は症状が軽快するという 報告もあり，予後良好であることが多い13）。 また，椎間板変性や椎間板ヘルニアには遺伝 的関与があることが遺伝子研究で実証され，多 くは一塩基多型（SNPs）の検出で行われている。 これまで疾患遺伝子に Type IX および XI コ ラーゲン，ビタミン D 受容体，MMP-3，CILP （cartilage intermediate layer protein） が 報 告
されている14–18）。 IV．椎間板ヘルニアの自然退縮 前述したように，腰椎椎間板ヘルニアによる 下肢症状は 6 週間以内に症状が軽快することが 多数である。臨床症状が軽快する経過に一致し て，MRI 画像ではヘルニア塊が経時的に縮小 あるいは退縮していく（図 1）。自然退縮する ヘルニアの特徴は，Macnab 分類19）の後縦靱 帯を穿破した transligamentous extrusion type や sequestration type のヘルニアに多く20） ，Gd-DTPA（gadolinium-diethylenetriamine pent-acetic acid）造影 MRI で，ヘルニア縁から内 部まで経時的に次第に造影効果がみられる症例 に退縮を示すことが多い21）。ガイドラインで は，自然退縮するヘルニアの MRI 所見の特徴 として，ヘルニアのサイズが大きいもの，遊離 脱出したもの，リング状に造影されるものとし ている。 ヘルニア塊は変性した軟骨マトリックスを 取り囲むように肉芽を形成し，内部に，新生 血管の増生と多数の炎症性細胞がみられる22）。
ヘルニアに浸潤している炎症性細胞の多くは マ ク ロ フ ァ ー ジ で 一 部 T リ ン パ 球 が み ら れ る。TNF-α などの炎症性サイトカインや炎症 性細胞を炎症巣に呼び込む MCP-1 などのケモ カインの発現がみられる22）。また，ヘルニア 検体には血管新生能を有する VEGF（Vascular endothelial growth factor），FGF（Fibroblast growth factor）-2，PDGF（Platelet derived growth factor）の発現が確認され，VEGF と そのレセプターである VEGF -receptor-1 及び -2 が発現している23）。変性椎間板が硬膜外腔 に脱出すると，マクロファージを中心とした炎 症細胞の浸潤が誘導され，その結果としてま ず TNF-α が発現し，次いで VEGF などの血 管新生性サイトカインや成長因子によって新 生血管が増殖し，この変化が造影 MRI で確認 しうる。また，分解酵素である MMP（Matrix metalloproteinase）-3 や -7 を は じ め と し て 多 くの MMP の発現をみる24,25）。生体内で産生 され中性域で作用する MMP は，その生理的 阻害作用を有する TIMP（Tissue inhibitor of metalloproteinase）と均衡を保ちながら正常椎 間板内に存在し，マトリックスの機能維持に作 用している。MMP の中でも MMP-3 と MMP-7 は特にプロテオグリカンの分解能に優れてお り，TNF-α がマクロファージやヘルニア塊を 構成する軟骨細胞に作用してこれらの MMP を 強力に誘導して，ヘルニア退縮を促進する24,25） （図 2）。 退縮過程には MCP-1 によるマクロファージの 浸潤が重要であるが，これには Thymic stromal lymphopoietin（TSLP） が phosphatidylinositol 3-kinase/Akt 経路による MCP-1 を誘導するメカ ニズムが作用していることを明らかにした26）。 さらに，VEGF，MCP-1，MMP-3 の発現誘導能 には若年と高齢間では大きな差がみられること が明らかになり，青年と高齢層発症の椎間板ヘ ルニアでは退縮誘導能に違いが生じ，臨床上， 予後が異なる可能性が示唆された27,28）。 V．治 療 多くは自然軽快するため治療の基本は保存で あるが，発症直後は安静時にも非常に強い腰痛 と下肢への放散痛があるため，硬膜外にステロ イド注入療法を行うと疼痛軽減の可能性があ る。しかし，NSAID などの消炎鎮痛剤の内服 や脊柱マニプレーション，牽引が有効であると いうエビデンスはこれまで報告されていない。 発症から 6 週以降も患者にとって強い疼痛や神 経症状が継続する場合には手術治療が選択され るべきである。後方ヘルニア摘出術の長期成績 図 1． 腰椎椎間板ヘルニアの自然退縮を示す MRI 像 脊柱管右優位に脱出したヘルニア塊は，右のように退縮した．患者の腰痛と右下肢痛は MRI 上で退縮が確認できた期間より早期に症状の軽減がみられた．
は概ね良好であり，10 年以上の長期成績では 改善率 73％で，75％に腰痛が残存するが再手 術は 13％程度と報告されている29）。また，米 国で実施された手術治療と保存治療の治療効果 をみた前向きランダム化多施設研究では，手術 治療の有効性が報告されている30）。 また，最近内視鏡あるいは顕微鏡下での摘出 術が施行される施設が多いが，長期成績は従来 法と低侵襲手術とでは有意差は明らかではな い。しかし，低侵襲手術は局所手術野における 視野が良好であり，かつ術後の炎症所見が低い ことが報告されており，皮切も 2 cm 程度であ ることから，離床やリハビリ開始も術日あるい は術翌日から開始でき，患者さんとって術後急 性期において非常に有効である。最近，内視鏡 下椎間板ヘルニア摘出術の前向き臨床研究で術 後 5 年時の成績が報告されており，成績優良群 は 75％で，再手術は 7.5％としている31）。 一方，レーザー椎間板蒸散法を行う施設があ るが，副作用や合併症，健康保険適応外である ことから推奨されていない。 低侵襲治療 腰椎椎間板ヘルニアの好発年令は 20 ∼ 40 歳 代であり社会生活の活動性が極めて高い世代で あることを考慮すると，発症直後から低侵襲か つ根治的な治療が妥当である。内視鏡下ヘルニ ア摘出術は保存治療無効例に施行されるが全身 麻酔下での手術であり，より低侵襲といえる経 皮的な化学的髄核融解（椎間板内酵素注入）療 法は，治療開始が発症早期から可能であり，確 立された安全な投与法が順守されれば有効な治 図 2． 退縮のメカニズム 変性椎間板は椎間板腔から血行が豊富な脊柱管に脱出すると，Mφ やリンパ球が活性化し， TNF-α などの炎症性サイトカインが産生され炎症性細胞がヘルニア塊に侵潤する．血管新生 能を有する VEGF などの血管新生性サイトカインや成長因子によって新生血管がヘルニア深部 まで増生する．また，分解酵素である MMP の中でも MMP-3 と MMP-7 は特にプロテオグリ カンの分解能に優れており，TNF-α がマクロファージやヘルニア塊を構成する軟骨細胞に作 用してこれらの MMP を強力に誘導して，ヘルニア退縮を促進する．
療法である。 パパイヤ樹脂から結晶化したキモパパイン は 1963 年に臨床開発され，その後，1971 年カ ナダでの臨床開始から欧米を中心に治療が行わ れた。非ヒト由来の酵素であるためアナフィラ キシーショックが生じ，またコラーゲン分解能 を有するためくも膜下出血などの合併症が報告 されたが，脱出型ではない膨隆型のヘルニアに は有効性があった。日整会ガイドラインでも臨 床成績はヘルニア摘出術よりは劣るが経皮的髄 核摘出術よりも優れていると記載があるが，本 邦では臨床応用されていない。キモパパインに よる髄核融解術の 5 年成績が報告されており， 72％が良好であり再手術は 18％であった32） 。 その後，名古屋大学を中心にグラム陰性桿菌 である Proteus Vulgaris 由来の細菌性ムコ多糖 分解酵素であるコンドロイチナーゼ ABC を用 いた臨床開発が進み，近い将来治療薬として登 場すると考えられる33）。 我々は，実際の椎間板ヘルニア退縮過程で作 用している MMP-7 に着目し，産学共同でヒト リコンビナント（rh）活性型 MMP-7 を開発創 薬し，椎間板注入治療について検討を行って きた。 1） ヒトリコンビナント MMP-7 を用いたビー グル犬に対する椎間板内注入療法
市 販 rhMMP-7（Chemicon, Temecula, CA, USA）を用いてイヌ椎間板に注入実験を行っ た。ビーグル犬は軟骨異栄養犬種であり，椎間 板変性が進行して椎間板ヘルニアを自然に発症 し，下肢麻痺となることがある。7 ∼ 9 年令の ビーグル犬を用い麻酔下に MRI 検査や脊髄造 影を行い，椎間板ヘルニア椎間を特定した。こ れに X 線透視下で 21 ゲージのスパイナル針を 椎間板内に穿刺し，20 μgrhMMP-7 を投与した。 また，投与前および後 1 週間で脊髄造影を行い， 膨隆部の面積の変化を計測し統計学的検討を実 施した。投与後では投与前の 70.8 ± 14.4％ま でヘルニアは退縮し，生理食塩水注入群と比較 して有意に減少した。さらに，サフラニン O 染色では生理食塩水注入群と比較し rhMMP-7 注入群は明らかに染色性が減少した。この研究 結果から，イヌの椎間板ヘルニアに rhMMP-7 を投与するとヘルニアマトリックスの分解能が 明らかとなった34）。 2） ヒトリコンビナント MMP-7 を用いた椎間 板ヘルニア手術検体の分解能 腰 椎 椎 間 板 ヘ ル ニ ア 患 者 の 手 術 検 体 を 細 切し，培地に rhMMP-7 投与及び非投与群で 24 時間 5％ CO2，37℃で培養した。培養前後 で精密計測器を使用し湿重量を計測すると， rh MMP-7 投与群で 40 ∼ 60％の湿重量低下が みられた。この結果は，患者年齢，Pfi rmann 分類による椎間板変性度，発症から手術までの 時期の何れの因子にも無関係であった。 3） ヒトリコンビナント MMP-7 のカニクイザ ル椎間板に対する影響 生後 6 才のカニクイザルに笑気とイソフルレ ンによる吸入麻酔を実施し，腰椎椎間板に 31 ゲージ針を使用し透視下に rhMMP-7 を投与し た。術後 7 日目に検体を採取し組織学的また放 射線学的検討を実施した。術後 7 日目のアルシ アンブルー染色では，緩衝液（Tris-HCl, pH 7.1） 投与群と比較し，MMP-7 投与椎間板は有意に 染色性が低下した。さらに，術後 3 および 7 日 目ともに，MMP-7 投与椎間板は緩衝液投与椎 間板と比較し有意に椎間板腔狭小化をみた。 4） 化学的髄核融解療法による椎間板ヘルニア に対する低侵襲治療の方向性 現状で最も普及している腰椎椎間板ヘルニア に対する低侵襲治療は内視鏡視下ヘルニア摘出 術（MED）であるが，本法は発症直後から根 治的治療が開始しうる。この視点では MED 法 よりも化学的髄核融解療法の方が治療開始まで の時間や治療期間を短縮でき有用である。ま た，椎間板中心部に薬剤を投与する従来法では なく，椎間板ヘルニア部のみに選択的に投与し 母床椎間板の変性を阻止する投与法を確立し
ていく必要がある（図 3）。今後，臨床治験に おける検討となるが，Chondroitinase ABC や rh MMP-7 による薬物療法で治療の選択肢が広 がるが，一方で臨床成績，合併症，長期経過な ど様々な検討を行っていく必要がある。 謝 辞 椎間板の基礎研究は整形外科大学院生が行 い，中尾篤人教授，加藤良平教授，小泉修一教 授にご指導いただきました。この場をお借りし， 深謝申し上げます。 文 献 1） 菊地臣一：腰痛診療を巡る環境の変化．菊地臣 一編，腰痛．東京：医学書院．5–15，2003．
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