岡 山 医 誌 (1994) 106, 335∼347
OK-432に
よ る 悪 性 リ ン パ 腫 のinterferon-γ
(IFN-γ)産
生 能 に 関 す る 研 究
岡山大学医学部 第二内科学教室(指 導:木 村郁郎教授)
齋
藤
誠
二
(平成6年1月24日 受 稿)Key words: Lymphoma, G-CSF, Prognostic factor
緒 言 悪 性 リ ン パ 腫 症 例 に は 異 種 抗 原 に 対 す る リ ン パ 球 反 応 性 の 低 下1-3), natural killer(NK)活 性 やADCC活 性 の 低 下3-5), PPD皮 膚 反 応 の 陰 性 化3) 6)な ど種 々 の 免 疫 異 常 が 存 在 す る.一 方, T細 胞 やNK細 胞 か ら産 生 さ れ るinterferon-γ (IFN-γ)は,マ ク ロ フ ァ ー ジ や そ の 他 の 抗 原 提 示 細 胞 のMHCク ラ スII抗 原 の 発 現 誘 導7), T 細 胞 の 分 化 増 殖 促 進8), NK活 性 増 強9),抗 腫 瘍 活 性 増 強10) 11)など 多 彩 な 作 用 を有 し,免 疫 応 答 に 関 係 す る 重 要 な 因 子 と さ れ て い るが,悪 性 リ ン パ 腫 症 例 に お け るIFN-γ 産 生 能 に つ い て 検 討 さ れ た報 告 は き わ め て 少 な い. 溶 連 菌 製 剤 で あ るOK-432は, NK活 性 増 強12) 13),単 球 の 細 胞 障 害 能 増 強 やTNF-α 産 生 促 進14),好 中球 活 性 化 因 子 の 誘 導15)な どに よ り抗 腫 瘍 効 果 を発 揮 す る と され, biological response modifier(BRM)と し て 種 々 の 悪 性 腫 瘍 の 治 療 に 用 い られ て い る.そ の 作 用 機 序 は 明 確 と は 言 い 難 い が,本 剤 に よ っ て 産 生 が 誘 導 され るIFN-γ な ど の 各 種cytokineに よ る 細 胞 間 免 疫 応 答 の 増 強 が そ の 抗 悪 性 腫 瘍 作 用 と関 連 す る こ とが 示 さ れ て い る16).本 論 文 で は, OK-432に よ っ て 悪 性 リ ン パ 腫 症 例 の 末 梢 血 単 核 球(PBMC)の IFN-γ 産 生 が どの 程 度 誘 導 さ れ る か を種 々 の 病 態 に お い て 検 討 し た 成 績 と,治 療 前 のIFN-γ 産 生 能 の 予 後 因 子 と して の 意 義 を 解 析 し た 成 績 を 述 べ る. 対 象 ホ ジ キ ン病19例,非 ホ ジ キ ン リ ン パ 腫79例 の 計98例 を 対 象 と し,治 療 前,化 学 療 法 中,化 学 療 法 終 了 後 の 完 全 寛 解(CR)時,再 発 時 に 分 け てIFN-γ 産 生 能 を 検 討 し た.な お, IFN-γ 産 生 能 に 影 響 を与 え る と思 わ れ る肝 疾 患,糖 尿 病 な ど の 合 併 症 を 有 す る症 例 と 白 血 化 症 例 は 対 象 よ り除 外 し た.対 照 に は 健 常 人37名 を あ て た. ま た,産 生 能 の 測 定 は 感 染 症 の 合 併 な どIFN-γ 産 生 に 影 響 が な い と考 え られ た 時 点 で行 つ た. 予 後 因 子 の 解 析 は,治 療 前 にIFN-γ 産 生 能 を 測 定 し得 た 非 ホ ジ キ ン リン パ 腫33例 の う ち,当 科 に て 加 療 さ れ 治 療 経 過 を観 察 し得 た32例 を対 象 と し て 行 っ た. 方 法 1.末 梢 血 単 核 球(PBMC)の 分 離 静 脈 血 をHeparin加 採 血 後, Histopaque-1077(SIGMA社 製)を 用 い た 比 重 遠 心 法 に よ りPBMCを 分 離 し, RPMI-1640で3回 洗 浄 後 10%FCS加RPMI-1640中 に 浮 遊 し て 以 下 の ご と くIFN-γ 産 生 能 を 検 討 し た.な お,付 着 細 胞 の 影 響 を検 討 す る 目的 で, PBMCを プ ラ ス チ ッ ク シ ャ ー レ に て37℃, 5%CO2下 に1時 間 静 置 し 非 付 着 細 胞 を 回 収 し た.本 検 体 を 付 着 細 胞 除 去 PBMCと し,同 様 の 培 養 液 に1×106個 を 浮 遊 し て 検 討 し た. 2. IFN-γ 濃 度 の 測 定 PBMCあ る い は 付 着 細 胞 除 去PBMC 1×106 個 を, OK-432(中 外 製 薬(株))を含 む10%FCS加 335
RPMI-1640 1ml中 で37℃, 5%CO2下 に 培 養 し
た 後, 3000rpmに て5分 間 遠 心 し て 得 られ た 上
清 中 のIFN-γ 濃 度 をHuman γ-Interferon RIA
Kit(Centocor社 製)を 用 い て 測 定 し た.測 定
はduplicateで 行 い,培 養 後 の 上 清 は 測 定 時 ま
で-80℃ で 凍 結 保 存 した,最 初 の 測 定 でkitの
測 定 域 を越 え る 高 値(50U/ml以 上)を 示 し た 検
体 は, kitに 添 付 さ れ て い るIFN-γ 濃 度OU/
mlの 標 準 液(人 加 熱 血 清)に て10∼20倍 に 希 釈 し て 測 定 し た. 3. PBMCのIFN-γ 産 生 能 の 検 討 OK-432濃 度 と培 養 時 間 決 定 の た め 健 常 人4 名 のPBMC 1×106個 をOK-432 0.001, 0.01, 0.1,お よ び1KE/mlの 存 在 下 で 培 養 し, 24, 48, 72, 96時 間 後 に上 清 中 のIFN-γ 濃 度 を 測 定 した. 4. IFN-γ 産 生 能 に 及 ぼ すG-CSFの 影 響 の 検 討 PBMCのIFN-γ 産 生 能 に 及 ぼ すG-CSFの 影 響 を検 討 す る た め 以 下 の 検 討 を行 っ た.ま ず, 健 常 人3名 のPBMC 1×106個/mlをOK-432非 存 在 下 お よ び0.1KE/mlの 存 在 下 で 最 終 濃 度 が 0, 0.1, 1.0,あ る い は10ng/mlと な る よ う に G-CSF(Neutrogin:中 外 製 薬(株))を 添 加 し, 37℃, 5%CO2下 に48時 間 培 養 後 上 清 中 のIFN-γ 濃 度 を 測 定 し た.次 に,健 常 人 の 静 脈 血 を HeparinとDextran加 採 血 後,比 重 遠 沈 法 に よ り1時 間 静 置 し て 顆 粒 球 層 を 回 収 し, RPMI-1640で3回 洗 浄 し た 顆 粒 球 と 同 一 健 常 人 の PBMCを 最 終 濃 度 が そ れ ぞ れ5×105個/mlと な る よ うに 混 合 し, PBMC単 独 の場 合 と同 様 にOK -432非 存 在 下 お よ び0.1KE/mlの 存 在 下 で 最 終 濃 度 が0, 1.0, 10,あ る い は100ng/mlと な る よ う にG-CSFを 添 加 培 養 後,上 清 中 のIFN-γ 濃 度 を測 定 し た. 5.非 ホ ジ キ ン リ ン パ 腫 の 予 後 因 子 解 析 解 析 し た 予 後 因 子 は,年 齢(<60 vs ≧60歳), 性 別, Working Formulation17)に よ る 組 織 型(低 vs中 ・高 悪 性 度),細 胞 表 面 形 質(T vs B細 胞 性), Ann-Arbor分 類18)に よ る病 期(I・II vs III・IV)お よ び 全 身 症 状 の 有 無, performance status(PS)(0, 1 vs 3),骨 髄 浸 潤 の 有 無, 節 外 病 変 の 有 無,最 大 腫 瘤 径(<5 vs ≧5cm), ヘ モ グ ロ ビ ン(≧11 .0 vs <11.0g/dl),血 清 ア ル ブ ミ ン(≧3.5 vs <3.5g/dl),血 清LDH (≦450 vs >450IU/l),治 療 法(単 剤 化 学 療 法vs多 剤 併 用 化 学 療 法vs多 剤 併 用 化 学 療 法+ 放 射 線 療 法),治 療 前IFN-γ 産 生 能(≧100 vs < 100U/ml)の15因 子 で,各 因 子 に つ い てCR率, 無 病 生 存 期 間 お よ び 生 存 期 間 の 差 を解 析 し た. ま た, IFN-γ 産 生 能 に つ い て は 多 剤 併 用 化 学 療 法 に よ る 寛 解 率,化 学 療 法 中 の 発 熱 頻 度 も検 討 し た. 6.統 計 処 理 IFN-γ 産 生 能 はmean±2SEMで 表 示 し, 平 均 値 の 検 定 はStudent's t検 定 を,百 分 率 の 検 定 はx2検 定 を 用 い た.予 後 因 子 別 の 無 病 生 存 な らび に 生 存 曲 線 の解 析 はGeneralized Wilcoxon 検 定 を 用 い,生 存 曲 線 はKaplan-Meier法 に よ り表 し た. 結 果 1. PBMCのIFN-γ 産 生 能 とOK-432濃 度 お よ び 培 養 時 間 との 関 係 健 常 人4名 のIFN-γ 濃 度 の 平 均 値 を図1に 示 す. IFN-γ 濃 度 はOK-432濃 度 と培 養 時 間 に依 図1 PBMCのIFN-γ 産 生 能 とOK-432濃 度 お よ び培 養 時 間 との 関 係 PBMC 1×106個/mlの 条 件 下 で 培養 し,健常 人 4名 の 平 均 値 で示 した.
悪 性 リン パ 腫 のIFN-γ 産 生 能 337 存 し て 増 加 し, OK-432 0.1KE/ml存 在 下 で 最 大 と な り, 48時 間 後 に は 十 分 評 価 可 能 なIFN-γ 濃 度 に 到 達 し た.従 っ て,以 後 の 検 討 はPBMC 1×106個/mlを 用 い, OK-432 0.1KE/mlの 存 在 下 で48時 間 培 養 後 の上 清 中のIFN-γ 濃 度 を測 定 し産 生 能 と し た. 2.悪 性 リ ン パ 腫 治 療 前 のIFN-γ 産 生 能 1) IFN-γ 産 生 能 治 療 前 の 悪 性 リン パ 腫 症 例 のIFN-γ 産 生 能 (U/ml)は153.5±38.4(N=39)で あ り,健 常 人 対 照286.5±62.8(N=37)よ り も低 値 で あ っ た(p<0.001,図2). 2) IFN-γ 産 生 能 と発 症 年 齢 との 関 係 IFN-γ 産 生 能 と年 齢 の 間 に は,健 常 人 対 照(年 図2 健 常 人対 照 と悪 性 リ ンパ 腫 治 療 前 のIFN-γ 産 生 能 ■,健 常 人; ○,ホ ジ キ ン病; ●,非 ホ ジ キ ン リ ンパ腫 齢24∼79歳,中 央 値41歳)お よ び 治 療 前 の 悪 性 リ ン パ 腫 症 例(年 齢13∼81歳,中 央 値56歳)の い ず れ に お い て も 弱 い な が ら 逆 相 関(前 者: r=-.437252, p<0.01;後 者r=-.308604, p<0.05)が 認 め られ た(図3). 3) IFN-γ 産 生 能 と病 期 と の 関 係 治 療 前 に 検 討 し た38例(ホ ジ キ ン病6例,非 ホ ジ キ ン リ ン パ 腫32例)に つ い てIFN-γ 産 生 能 と病 期 の 関 係 を み る と, I期190.7±65.6(N= 9), II期181.5±101.8(N=9), III期147.7± 67.7(N=9), IV期118.7±70.7(N=11)で あ り, III・IV期 で 低 い傾 向 が 認 め ら れ た(図4
-A) .ま た, I・II期 症 例 で100U/ml未 満 の 低 値
を示 し た の は18例 中3例 に す ぎ な か っ た の に 比 べ, III・IV期で は20例 中11例 が100U/ml未 満 を呈 し て お り,低 値 を示 し た も の はIII・IV期 に お い て 有 意 に 高 率 で あ っ. (p<0.05), IFN-γ 産 生 能 とAnn-Arbor分 類 に よ る 全 身 症 状(発 熱, 盗 汗,あ る い は 体 重 減 少)の 関 係 を検 討 し て み る と,全 身 症 状 を 有 す る症 例 で91.7±60.2(N= 7),有 しな い 症 例 で は166.9±43.5(N=32) と前 者 で 低 い傾 向 が 認 め ら れ.(図4-B). 4) IFN-γ 産 生 能 と組 織 型 との 関 係 ホ ジ キ ン病,低 悪 性 度 非 ホ ジ キ ン リン パ 腫 な ら び に 中 ・高 悪 性 度 非 ホ ジ キ ン リ ン パ 腫 の3群 に 分 け て 検 討 した.な お,非 ホ ジ キ ン リ ン パ 腫 図3 健 常 人対 照,悪 性 リンパ 腫 治 療 前 のIFN-γ 産 生 能 と年 齢 との 関係
図4 悪 性 リンパ 腫 治 療 前 のIFN-γ 産 生 能 と病 期, 全 身 症 状,組 織 型,細 胞 表 面 形 質 との 関 係
○,ホ ジ キ ン病; ●,非 ホ ジ キ ン リンパ 腫
の2例(Lymphoepithelioid 1例, Angioim
munoblastic 1例)はWorking Formulation に よ る分 類 が 不 能 で あ っ た た め 検 討 か ら 除 外 し た. IFN-γ 産 生 能 は ホ ジ キ ン 病 で139.0± 92.6(N=6),低 悪 性 度 非 ホ ジ キ ン リ ン パ 腫 で 212.8±82.7(N=6),中 ・高 悪 性 度 非 ホ ジ キ ン リン パ 腫 で146.4±52.3(N=25)で あ り,ホ ジ キ ン 病 と中 ・高 悪 性 度 非 ホ ジ キ ン リ ン パ 腫 で 低 い 傾 向 が 認 め られ た(図4-C). 5) IFN-γ 産 生 能 と 細 胞 表 面 形 質 との 関 係 治 療 前 に 検 討 し た 非 ホ ジ キ ン リン パ 腫33例 中 30例 に お い て 細 胞 表 面 形 質 の 診 断 が 可 能 で あ っ た. IFN-γ 産 生 能 はT細 胞 性 で191.7± 161.2(N=6), B細 胞 性 で は155.3±42.6(N= 24)と 後 者 で や や 低 い 傾 向 が 認 め ら れ た(図4 -D) . 6) IFN-γ 産 生 能 に 及 ぼ す 付 着 細 胞 の 影 響 健 常 人 と 治 療 前 の 悪 性 リ ン パ 腫 症 例 に お い て PBMCな らび に 付 着 細 胞 除 去PBMCのIFN-γ 産 生 能 を 比 較 す る と,健 常 人 対 照(N=8)で はPBMC 366.6±128.6,付 着 細 胞 除 去PBMC 図5 IFN-γ 産 生 能 に及 ぼ す付 着 細 胞 の影 響 194.7±64.2で あ り,悪 性 リ ンパ 腫 症 例(N=10) で は そ れ ぞ れ170.7±70.8, 124.9±48.2で あ り, 健 常 人,悪 性 リ ン パ 腫 症 例 と も に付 着 細 胞 除 去 に よ りIFN-γ 産 生 能 の 低 下 が 認 め ら れ た(い ず れ もp<0.05,図5). 3.多 剤 併 用 化 学 療 法 中 のIFN-γ 産 生 能 未 治 療 例26例 と化 学 療 法 終 了 後2年 以 上 を経 た 再 発 例2例 の 計28例 に お い て,多 剤 併 用 化 学 療 法 前 な らび に 化 学 療 法 施 行 中 にIFN-γ 産 生 能 を検 討 した.全 例 にdoxorubicinを 含 む 多剤 併 用 化 学 療 法 が 行 わ れ,そ の2∼4サ イ ク ル施 行 後16∼33日 目 に 感 染 症 の な い こ と を確 認 した上 で検 討 したIFN-γ 産 生 能 を化 学 療 法 中 の産 生 能 と し た.そ の 結 果,化 学 療 法 前 のIFN-γ 産 生 能 は144.0±41.5,化 学 療 法 中 に は128.1±37.8と 後 者 で 低 下 傾 向 を 認 め た が 有 意 差 は 認 め られ な か っ た(図6). こ れ ら28例 をG-CSFが 併 用 さ れ て い た 群 と 併 用 さ れ て い な か っ た 群 の2群 に 分 け て 検 討 し た 結 果 を 図7に 示 す.な お 併 用 群 で はG-CSF 75∼100μg/bodyが 連 日皮 下 投 与 さ れ て お り, い ず れ もG-CSF投 与 中 に 産 生 能 を 測 定 した 症 例 で あ っ た.非 併 用 群(N=15)で は 化 学療 法 前154.9±58.3,化 学 療 法 中100.7±39.6と 低 下
悪 性 リ ン パ 腫 のIFN-γ 産 生 能 339 図6 多 剤 併 用 化 学 療 法 前 な ら び に 化 学 療 法 中 の IFN-γ 産 生 能 し た(p<0.01)の に 比 べ,併 用 群(N=13) で は 化 学 療 法 前131.4±60.7,化 学 療 法 中 159.6±64.7と 上 昇 傾 向 が 認 め ら れ た.ま た,非 併 用 群 で は化 学 療 法 中 にIFN-γ 産 生 能 の上 昇 を 認 め た の は15例 中2例 の み で あ っ た の に 比 べ, 併 用 群 で は13例 中7例 に 上 昇 を 認 め,併 用 群 に お い て 有 意 に 高 率 で あ っ た(p<0.05).特 に, 併 用 群 で 化 学 療 法 前 のIFN-γ 産 生 能 が100U/ml 未 満 で あ っ た6例 で は,化 学 療 法 中 全 例 に 上 昇 が 認 め ら れ た. 4.悪 性 リ ンパ 腫CR時 な ら び に再 発 時 のIFN-γ 産 生 能 治 療 終 了 後2ヶ 月 以 上 を 経 たCR時 な ら び に 再 発 時 に 検 討 され た 症 例 のIFN-γ 産 生 能 を図8 に 示 す. CR時(N=54)に は273.1±41.9,再 発 時(N=11)に は111.5±42.2で あ り, CR時 に は 健 常 人 対 照286.5±62.8(N=37)と 同 等, 図7 多剤 併 用 化 学 療 法 前 な ら び に 化 学 療 法 中 の IFN-γ 産 生 能: G-CSF非 併 用 群 と併 用 群 と の 比較 図8 悪 性 リンパ 腫CR時 な らびに再 発 時 のIFN-γ 産 生 能 ■,健 常 人; ○,ホ ジ キ ン病; ●,非 ホ ジ キ ン リンパ 腫
再 発 時 に は 低 値 で あ っ た(p<0.001).な お, 同 一 症 例 で 治 療 前 とCR時 にIFN-γ 産 生 能 を 測 定 し得 た4例 で は 全 例CR時 に 治 療 前 値 よ り も 明 らか な 産 生 能 の 上 昇 が 認 め られ, CR時 と再 発 時 に 測 定 し得 た2例 で は と もに 再 発 時 に 明 ら か な 産 生 能 の 低 下 が 認 め ら れ た. CR時 に 検 討 した54例 の 治 療 終 了 か らの期 間 を 2ヶ 月 以 上1年 未 満, 1年 以 上3年 未 満, 3年 以 上12年 未 満 に 分 け て 検 討 す る と,そ れ ぞ れ 290.3±87.5(N=16), 231.6±67.7(N=18), 296.7±64.6(N=20)で あ り,明 ら か な 差 は 認 め ら れ な か っ た(図9). 5. IFN-γ 産 生 能 に 及 ぼ すG-CSFの 影 響-in vitroに お け る検 討-PBMCのIFN-γ 産 生 能 に 及 ぼ すG-CSFの 影 響 を検 討 した 結 果 を表1に 示 す. PBMCをOK -432非 存 在 下 あ る い は0 .1KE/mlの 存 在 下 に G-CSFを 添 加 培 養 し て も, IFN-γ 産 生 能 の 変 化 は 認 め ら れ な か っ た.同 様 に, PBMCと 顆 粒 球 をOK-432非 存 在 下 あ る い は0.1KE/mlの 存 図9 悪性 リンパ腫CR例 の 治療 終 了 後 の 期 間 別 IFN-γ 産 生 能 ○,ホ ジキ ン病; ●,非 ホ ジ キ ン リ ンパ 腫
在下 にG-CSFを
添加 培 養 した場 合 に も,
IFN-γ
産生 能 の 変 化 は 認め られ な か っ た.
6.非
ホ ジ キ ン リンパ 腫 の予 後 因子解 析
1)治
療 前IFN-γ
産 生 能 と多剤 併 用化 学 療 法
に よる寛 解率
当科 で加 療 され た非 ホ ジキ ン リンパ 腫32例 の
うち,化 学 療 法 中 に肺 炎 を併 発 して死 亡 した2
例 と評 価 可 能病 変 を持 た な い2例 を除 く28例に
お い て化 学 療 法 の効 果 判定 が可 能 で あ った.こ
の うちdoxorubicinを
含 む 多剤 併 用化 学 療法 が
行 われ た25例 にお いて治 療 前のIFN-γ 産 生能 が
100U/ml以 上 の群(N=15)と
そ れ未 満(N=10)
の2群 に分 け てCR率
を検 討 した結果,前 者 で
73%,後
者 で は50%で あ り,後 者 で低 い傾 向が
認 め られ た(表2).
2)治
療 前IFN-γ 産 生 能 と各 種 予後 因子別CR
率,無 病 生 存期 間,生 存期 間
予 後 因子 解析 の対 象 とした32例 につ いての各
種 予 後 因子 別CR率,無
病生 存率,生 存率 を表
3に 示す.無 病 生 存期 間 は全 症 例 を対 象 と した
CR期
間 で表 し,化学療 法 中に死 亡 した症 例 は非
CR,評 価 可能 病 変 を有 しなか った症 例 はCRと
して検 討 した.そ の結 果, CR率
に有 意 に関係 し
て いた の は,年 齢, PS,治
療 法 であ った(い ず
表1 IFN-γ 産 生 能 に 及 ぼ すG-CSFの 影 響 表2 非 ホ ジ キ ン リンパ 腫 治 療 前 のIFN-γ 産 生能 と 多剤 併 用 化 学 療 法 に よ る寛解 率 CR,完 全 寛 解; PR,部 分 寛解悪 性 リ ン パ 腫 のIFN-γ 産 生 能 341 表3 非 ホ ジ キ ン リンパ腫 の 予 後 因 子解 析 * 1, p<0.05; * 2, p<0.01 れ もp<0.05). Generalized Wilcoxon検 定 に よ る 無 病 生 存 期 間 に つ い て み る と, PS(p= 0.007832),血 清LDH(p=0.032997),節 外 病 変 の 有 無(p=0.034846), IFN-γ 産 生 能(p= 0.037914)の 順 で 有 意 で あ っ た.な お, IFN-γ 産 生 能 が100U/ml未 満 で あ っ た症 例 では13例 中7例 がCRに 到 達 し た が, 3例 が 再 発 し た.一 方, 100U/ml以 上 の 症 例 で は19例 中15例 がCRと な っ た が,再 発 は1例 の み で あ っ た.同 様 に 生 存 期 間 に つ い て み る と, PS(p=0.001606),年 齢 (p=0.001646), IFN-γ 産 生 能(p= 0.004754)の 順 で有 意 で あ っ た.治 療 前 のIFN-γ 産 生 能 別 生 存 曲 線 を 図10に 示 す. Kaplan-Meier 法 に よ る推 計 学 的2年 生 存 率 は, IFN-γ 産 生 能 が100U/ml以 上 の 群(N=19)で92%, 100U/ml 未 満 の 群(N=13)で は54%で あ っ た. 3)治 療 前IFN-γ 産 生 能 と化 学 療 法 中 の 発 熱 頻 度 治 療 前 のIFN-γ 産 生 能 が100U/ml以 上(N= 19)と そ れ 未 満(N=13)の2群 に 分 け て,化 学 療 法 中 に 感 染 症 に よ る38℃ 以 上 の 発 熱 を 認 め た 症 例 の 頻 度 を検 討 した 結 果 を 表4に 示 す.前
者 で は32%で あ っ た の に 比 べ,後 者 で は54%と 高 い 傾 向 が 認 め ら れ た.な お 発 熱 を 認 め た 症 例 の う ち,化 学 療 法 中 に 肺 炎 を併 発 し て 死 亡 し た 2例 で は,治 療 前IFN-γ 産 生 能 は い ず れ も10U/ ml未 満 と異 常 低 値 で あ っ た. 考 察
IFN-γ はPBMCをPHAな どのmitogenと
と も に 培 養 し た 場 合 に 産 生 さ れ,抗 原 提 示 細 胞 に お け るMHCク ラ スII抗 原 の 発 現 の 誘 導7)や ICAM-1の 発 現 の 誘 導19), T細 胞 の 分 化 増 殖 促 進8), CD4+T細 胞 のIL-2産 生 促 進20)とIL-2 Rの 発 現 増 強21),単 球 のIL-1産 生 促 進22), NK 活 性 増 強9),抗 腫 瘍 活 性 増 強10) 11), B細 胞 活 性 化
に よ るIgG 2a産 生 促 進23), IL-4に よ るIgE産
生 抑 制24)な ど免 疫 応 答 に関 す る重 要 な 因 子 と して 注 目 され て い る.一 方, A群 溶 連 菌Su株 の 凍 結 乾 燥 製 剤 で あ るOK-432はPBMCと 培 養 す る こ とに よ っ てIFN-γ の 産 生 を 誘 導 す る こ とが 知 ら れ て い る が,そ の 作 用 に は マ ク ロ フ ァ ー ジ な どの 抗 原 提 示 細 胞 との 直 接 接 触 が 必 要 で あ り, 本 剤 に よ っ て 誘 導 さ れ るIFN-γ の 産 生 は 産 生 細 胞 で あ るTリ ンパ 球 やNK細 胞,な ら び に マ ク ロ フ ァー ジ な ど の 抗 原 提 示 細 胞 の 機 能 を 反 映 し た結 果 と され て い る25).自験 例 に お い て も健 常 者, 悪 性 リン パ 腫 症 例 と も に 付 着 細 胞 の 除 去 に よ っ てIFN-γ 産 生 能 の 低 下 が 認 め られ,本 剤 に よ っ て 誘 導 さ れ るPBMCのIFN-γ 産 生 能 に 付 着 細 胞 が 関 与 し て い る こ とが 示 さ れ た とこ ろ か ら, そ の 産 生 能 は 前 述 の 免 疫 担 当 細 胞 の 機 能 を 総 合 的 に 反 映 し た 結 果 と考 え ら れ た. 図10 非 ホ ジ キ ン リン パ腫 治 療 前 のIFN-γ 産 生 能 別 生 存 曲線
悪性 リンパ腫 治療 前のIFN-γ 産 生能 は健 常 人
と比べ 有 意 に低 値 で あ っ た.ま た症例 数 が少 な
く有 意差 は認 め られ なか った が,病 期 の進 行 に
伴 って低 下 す る傾 向 が認 め られ た.本 症 にお い
てはPHA幼
若化 試験 の 反 応性 の低 下やNK活
性 の 低 下 な どが 病期 の進 行 に伴 っ て強 く現 れ る
こ と3)
5)や単球 の 貪 食能や 走 性 の低 下6)が報告 され
てい る.今 回観 察 されたIFN-γ 産 生 能の低 下 は,
リンパ球 や マ ク ロフ ァー ジな どの免疫 担 当細胞
の機 能異 常 を含 め,悪 性 リンパ腫 の免疫 能 の異
常 を反映 した結 果 と考 え られ る.一 方, BRMで
あ るOK-432は
本症 に お け るPHA幼
若 化 試験
の 反 応性 の低 下やNK活
性 の低 下 を正 常化 させ
る こ とが 報 告 され て い るが4)
26),本 剤 を用 い て
IFN-γ 産 生 能 を検 討 した結 果 では,治 療 前,特
に病 期 の進 行 した症 例 にお け る免 疫能 の異常 が
本 剤 に よって も健常 人の レベ ル ま では是 正 され
ない こ とを示 す 成績 で あ った.
治療 前に検 討 した症 例 のIFN-γ 産生 能が低値
であ った の に対 し,治 療 終 了後2ヶ 月以 上 を経
たCR時
に検 討 され た症例 のIFN-γ
産 生能 は
治 療 終 了後 の 期 間 に かか わ らず健 常 人 と同等 で
あ っ た.検 討 した症 例 の なか で治 療 前 とCR時
にIFN-γ 産 生 能 を測 定 し得 た症 例 で は, CR時
に治 療 前値 よ りも明 らか な産 生能 の上 昇 が認め
られ た.一 方,再 発 時 に検 討 した症例 の産生能
はCR時
に検 討 され た症 例 よ り も有 意 に低下 し
てお り, CR時
と再 発 時 にIFN-γ 産 生能 を測定
し得 た症 例 で は再 発 時 に 明 らか な産 生能 の低下
が認 め られ た.以 上 の 成績 は,治 療 に よってCR
とな った症 例 では 免 疫 異常 が 改善 され るこ と,
な ら びにOK-432に
よ るIFN-γ
産 生 は治療前
や 再 発 時 よ り もCR時
に誘 導 されや す い こ とを
示 す もの と考 え られ る.本 症 ではCR例
におい
表4 非 ホ ジ キ ン リンパ 腫 治 療 前 のIFN-γ 産生 能 と化 学 療 法 中の 発 熱 頻 度悪 性 リン パ 腫 のIFN-γ 産 生 能 343 て も細 胞 性 免 疫 能 を 含 む 種 々 の 免 疫 異 常 が 存 続 す る こ とが 示 さ れ て い る が6),内 野 ら27)は寛 解 維 持 療 法 と して 本 剤 を 投 与 し た 群 と し な か っ た 群 で のCR期 間 は 前 者 で 有 意 に 長 期 で あ り, CRの 維 持 療 法 と して の 本 剤 の 有 用 性 を報 告 して い る. こ の こ とは 本 剤 に よ っ てCR例 のIFN-γ 産 生 が 健 常 者 と同 等 に 認 め ら れ た こ と と関 連 し て い る の か も し れ な い. OK-432に よ るPBMCのIFN-γ 産 生 能 は 手 術 や 放 射 線 治 療 に よ り低 下 す る と報 告 さ れ て い るが28),化 学 療 法 の 影 響 を検 討 し た 報 告 は な い. 今 回,悪 性 リ ンパ 腫 に 広 く用 い られ て い るdoxor ubicinを 含 む 多 剤 併 用 化 学 療 法 の 影 響 を 検 討 し た 結 果,化 学 療 法 に よ っ てIFN-γ 産 生 能 は さ ら に低 下 す る が, CRと な れ ば 短 期 間 で正 常 化 す る もの と考 え ら れ た.一 方, G-CSFが 化 学 療 法 に 併 用 され た 場 合 に は,化 学 療 法 中 に も か か わ ら ず 多 くの 症 例 で その 産 生 能 の 上 昇 が 認 め られ た. G-CSFは 好 中 球 系 前 駆 細 胞 の 分 化 増 殖 の 誘 導, 成 熟 好 中 球 の 機 能 亢 進29)が主 た る 作 用 で あ り, NK活 性 やLAK活 性 な どへ の 影 響30)を含 め 好 中球 以 外 に は ほ とん ど影 響 を 与 え な い と さ れ て い る.し か し な が ら,そ の 受 容 体 は 単 球 系 細 胞 に も発 現 が 認 め ら れ る こ と31),マ ウ ス にG-CSF を 投 与 し た 場 合 に 好 中 球 のmacrophage chemotactic factorやIL-1産 生 が 亢 進 す る こ と32), G-CSFを 併 用 した 自 己 骨 髄 移 植 例 で はsIL -2Rの 上 昇 が 認 め られ る こ と33)などが 報 告 され て お り,本 剤 がT細 胞 や マ ク ロ フ ァ ー ジ に も影 響 を与 え る 可 能 性 が 示 さ れ て い る.さ ら に,マ ウ ス の 腹 水 腫 瘍 に 対 しG-CSFとOK-432を 併 用 す る こ と に よ り単 独 の 場 合 よ り も著 し い 抗 腫 瘍 効 果 や 生 存 期 間 の 延 長 が 得 ら れ た と の 報 告 は34), G-CSFとOK-432が 何 らか の 相 互 作 用 を 有 す る 可 能 性 を 示 し て い る.今 回, G-CSFが 併 用 さ れ た場 合 に は 化 学 療 法 に よ るIFN-γ 産 生 能 の 低 下 が 抑 制 さ れ,あ る い は 逆 に 上 昇 す る と い う現 象 は, G-CSF単 独 の 作 用 で は な くOK-432 との 相 互 作 用 に よ っ て 生 じ た もの と考 え ら れ る. Invitroで 検 討 し た 結 果 で は, OK-432に よ る PBMCのIFN-γ 産 生 に 対 す るG-CSFの 直 接 作 用 や 顆 粒 球 を介 す る 関 与 は 証 明 で き な か っ た が, in vivoで は 他 の 因 子 が 介 在 し た 可 能 性 が 考 え ら れ た. 非 ホ ジ キ ン リ ン パ 腫 の 予 後 因 子 と し て,年 齢, 血 清LDH,病 期,節 外 病 変 の 数, bulky mass な ど35-38)の他 に,血 清 中 の β2-microglobulin の 増 加,血 清 中 のsIL-2RやTNFの 増 加, リ ン パ 節 内 のHLA-DRの 発 現 量 の 低 下, NK活 性 やPHA幼 若 化 試 験 の 反 応 性 の 低 下 等 が 認 め られ る症 例 で は 予 後 不 良 で あ る こ と が 報 告 さ れ て い る3) 39-43).今 回 治 療 前 のIFN-γ 産 生 能 別 に CR率 を検 討 し た 結 果,そ の 産 生 能 が 低 値 で あ っ た群 で はCR率 が 低 く,再 発 率 も 高 い 傾 向 が 認 め ら れ た.ま た,治 療 前 のIFN-γ 産 生 能 は 他 の 予 後 因 子 と と も に 無 病 生 存 期 間 や 生 存 期 間 に 有 意 に 関 係 して い た6以 上 の 成 績 は, IFN-γ が 生 体 内 に お け る免 疫 応 答 に 関 す る 重 要 な 因 子 で あ る こ と を 考 え る と, IFN-γ 産 生 能 と して 表 現 さ れ た 免 疫 異 常 が 治 療 成 績 に 強 く影 響 し た 結 果 と 考 え られ た.今 回 の 成 績 は 単 因 子 解 析 に よ る も の で あ り,他 の 予 後 因 子 との 関 連 に つ い て は 明 確 で は な い が,今 後IFN-γ 産 生 能 の 予 後 因 子 と して の 有 用 性 に つ い て さ ら に 検 討 され る 価 値 は あ ろ う.ま た, IFN-γ 産 生 能 が 低 値 で あ っ た 症 例 で は 化 学 療 法 中 に 肺 炎 な ど の 重 症 感 染 症 を含 め,感 染 症 の 合 併 率 が 高 く,化 学 療 法 時 に は 十 分 な 注 意 が 必 要 と考 え ら れ た.
結
論
悪性 リンパ腫 症 例 の 治療 前,化 学 療 法 中,化
学療 法 終 了 後 の完 全 寛解 時,再 発 時の 各 病 態 に
お いてOK-432に
よ る末梢 血単 核 球 のIFN-γ 産
生 能 を,ま た 非 ホ ジ キン リンパ腫 にお け る治療
前 のIFN-γ 産 生 能 の予 後 因子 としての有 用 性 を
検討 し,以 下 の成 績 を得 た.
1.悪
性 リンパ 腫症 例 の治 療 前のIFN-γ 産 生
能 は健 常 人 に 比べ 有 意 に低 下 して お り,病 期 の
進行 と ともに低 下 す る傾 向が 認 め られ た.
2.完
全 寛解 時に検 討 した症 例 におけ
るIFN-γ産 生 能 は 治療 終 了後早 期 か ら健 常 人 と同 等 で
産 生能 の低 下 は認 め られ なか った が,再 発 時 に
検 討 した症 例 に おけ る産 生 能 は健 常 人 に比 べ 有
意 に低 下 して い た.
3.多
剤 併 用化 学 療 法 によりIFN-γ 産 生能 は
低 下 したが, G-CSFの
併 用 に よ りそ の低 下 は抑
制 され る傾 向 が 認め られ た.
4.非
ホ ジ キ ン リン パ腫 に お い て 治 療 前 の
IFN-γ 産 生能 が低 値 で あ った症 例 では完 全寛 解
率 が低 く,再 発率 も高 い傾 向が 認め られ た.ま
た,そ の産 生 能 が低 値 で あ っ た症例 では 化学 療
法 中の感 染 症の 合併 率 が 高 い傾 向が認 め られた.
5.治
療 前 のIFN-γ
産 生能 は無病 生 存期 間
お よび 生存 期 間 と有 意 に 関係 し,非 ホ ジ キン リ
ンパ腫 の予 後 因 子の ひ とつ として有 用 と考 え ら
れ た.
以 上 よ り, OK-432に
よるIFN-γ 産 生 能 の測
定 は 悪性 リンパ腫 の 免疫 異常 の 把握 や 非 ホ ジキ
ン リ ン パ 腫 の 予 後 の 指 標 と して 有 用 と考 え ら れ た.ま た,化 学 療 法 とG-CSFの 併 用 がOK-432 に よ るIFN-γ 産 生 能 に 影 響 を与 え る可 能 性 が示 唆 さ れ た. 本論 文 の要 旨は 第54回 日本 血 液 学 会 総 会(東 京) に お い て 発 表 した. 稿 を終 え るに あ た り御 指 導,な らび に御 校 閲 を賜 っ た恩 師 木 村 郁 郎教 授 に 深 謝 す る とと も に,終 始 懇 切 な る御 指 導 と御 助 言 を頂 いた 大 熨 泰 亮 助 教 授,林 恭 一 講 師 に感 謝 の 意 を表 す る.文
献
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悪 性 リ ンパ 腫 のIFN-γ 産 生 能 347
OK-432-induced interferon-ƒÁ (IFN-ƒÁ) production in patients
with malignant lymphoma
Seiji SAITO
Second Department
of Internal
Medicine,
Okayama
University
Medical School,
Okayama
700, Japan
(Director:
Prof. I. Kimura)
OK-432, a streptococcal preparation, is a potent inducer of interferon-ƒÁ (IFN-ƒÁ) which is known to modulate the immune response. The OK-432-induced IFN-ƒÁ production of peripheral blood mononuclear cells (PBMC) was examined in 98 patients with malignant lymphoma. The PBMC were incubated in RPMI-1640 containing 0.1KE/ml OK-432 for 48 hours and the IFN-ƒÁ secreted in the supernatant was measured thereafter. Patients at diagnosis or those with relapsing disease showed a decreased production of IFN-ƒÁ compared with the healthy controls (p<0.001). The production at diagnosis was related to the clinical stage. The production was significantly decreased immediately after multi-drug chemotherapy. However, it recovered to the level of the healthy controls, once a patient achieved a complete response. At diagnosis, 13 of the 32 patients with non-Hodgkin's lymphoma showed low IFN-ƒÁ production. These patients responded poorly to chemotherapy or had early relapse. The 2-year actuarial survival rate was 54% for these patients and 92% for the remainder. There was no decrease in IFN-ƒÁ production after chemotherapy in patients treated with G-CSF. These findings suggest that measurement of OK-432-induced IFN-ƒÁ production is useful for evaluating the immunological status and predicting the prognosis in patients with malignant lymphoma. They also suggest that G-CSF affects the IFN-ƒÁ production in vivo.
