厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業 難治性炎症性腸管障害に関する調査研究
分担研究報告書
mucosal PCR 法をマーカーとした CMV 感染合併潰瘍性大腸炎の治療適正化
研究協力者 松浦 稔 京都大学医学部附属病院消化器内科 助教
研究要旨： 潰瘍性大腸炎(UC)に合併するサイトメガロウイルス(CMV)感染は疾患難治化の一因と考え られている。しかし、CMV 感染合併 UC において抗ウイルス剤の投与を必要とする症例やその有効性につ いては一定の見解が得られていない。そこで CMV 感染を合併した UC 患者において抗ウイルス剤投与が 必要な患者を同定するために、大腸粘膜組織中に存在する CMV‑DNA 量を指標とした多施設共同前向き臨 床試験のプロトコールを立案した。
共同研究者
仲瀬裕志（京都大学医学部附属病院内視鏡部・ 講 師）
長沼 誠（慶應義塾大学医学部消化器内科・講師）
松岡克善（東京医科歯科大学消化器病態学・講師）
藤井俊光（東京医科歯科大学消化器病態学・助教）
竹内 健（東邦大学医療センター佐倉病院消化器 内科・講師）
山田哲弘（東邦大学医療センター佐倉病院消化器 内科・助教）
福井寿朗（関西医科大学内科学第３講座・講師）
高津典孝（田川市立病院消化器内科・医長）
A. 研究目的
炎症性腸疾患、特に潰瘍性大腸炎(以下 UC) においてサイトメガロウイルス(以下 CMV) 感 染は増悪因子の１つとされ、疾患難治化の一 因となっている。しかし、CMV 感染と UC 病態 悪化の関連性については確立された見解はな く、そのため抗ウイルス薬の必要性について も意見が分かれているのが現状である。そこ で、本プロジェクトでは CMV 感染合併 UC に対 する治療適正化に向けて、大腸粘膜組織中に おける CMV‑DNA 量を指標とし、CMV 感染を合 併した UC 患者における抗ウイルス剤投与を 必要とする患者の同定とその有効性を明らか
にするため、多施設共同前向き臨床試験を立 案し、検証することを目的とする。
B. 研究方法
活動期 UC 患者では経過中に CMV 感染(再活 性化)を高頻度に認めることが報告されてい るが、UC の病態生理への関与については一定 の見解がない。特に TNF‑をはじめとする炎 症性サイトカインが CMV 感染(再活性化)を誘 導すること、またステロイドなどの強力な免 疫抑制作用を有する UC 治療薬はウイルス感 染に対する宿主の正常な免疫応答を妨げる可 能性があるため、慢性腸炎を特徴とする UC に おいては腸管局所で容易に CMV 感染を引き起 こすことが考えられる。したがって、UC 患者 に見られる CMV 感染が腸管(組織)障害を起こ す UC の病態形成に関与しているのか、単に腸 管組織で CMV 再活性化を示すのみで病態に関 与していないのかを区別することはきわめて 困難である。しかし、抗ウイルス剤には時に 骨髄抑制、男性不妊などの副作用を起こすこ とが知られており、若年者に好発する UC 患者 においては抗ウイルス剤投与を必要とする症 例を適切に選択がすることが重要である。そ こで、CMV 感染合併 UC 患者において抗ウイル ス剤を必要とする患者群の同定とその有効性
を明らかにするため、大腸粘膜中の 量を指標とした多施設共同前向き臨床試験 プロトコールを立案した。
（倫理面への配慮）
本研究は「
宣言に基づいた倫理的原則に準拠して 臨床試験実施計画書を作成
各施設の倫理委員会 である。
対象者に本研究の内容 よる説明
(インフォームド・コンセント 施する。さらに
号により臨床情報や検査データを管理し、被 験者の個人情報の保護、人権への
イバシーの保護に努める
C. 研究結果
昨年度、本臨床試験の基本的な
されていたが、実際の臨床試験実施に向けた 症例集積や登録症例の厳密な
ため、試験デザインの一部を修正した。
試験デザイン
ル・前向き・無作為割付と から重症
かつ内視鏡所見サブスコア score) 2
CMV 感染合併
セプトとして、免疫制御療法による腸管炎症 の厳密なコントロールを優先し、これらでコ を明らかにするため、大腸粘膜中の
量を指標とした多施設共同前向き臨床試験 プロトコールを立案した。
（倫理面への配慮）
本研究は「GCP の尊
宣言に基づいた倫理的原則に準拠して 臨床試験実施計画書を作成
各施設の倫理委員会
。また臨床試験実施に際しては、研究 対象者に本研究の内容
よる説明を行い、対象者からの自主的な インフォームド・コンセント
施する。さらに症例毎に決められたコード番 号により臨床情報や検査データを管理し、被 験者の個人情報の保護、人権への
イバシーの保護に努める
研究結果
昨年度、本臨床試験の基本的な
されていたが、実際の臨床試験実施に向けた 集積や登録症例の厳密な
ため、試験デザインの一部を修正した。
試験デザインは多施設共同・オープンラベ ル・前向き・無作為割付と
から重症 (Total
かつ内視鏡所見サブスコア score) 2 点以上の活動期
感染合併 UC に対する基本的な治療コン セプトとして、免疫制御療法による腸管炎症 の厳密なコントロールを優先し、これらでコ を明らかにするため、大腸粘膜中の
量を指標とした多施設共同前向き臨床試験 プロトコールを立案した。
（倫理面への配慮）
の尊守」およびヘルシンキ 宣言に基づいた倫理的原則に準拠して
臨床試験実施計画書を作成しており、今後 各施設の倫理委員会(IRB)の承認を得る予定
臨床試験実施に際しては、研究 対象者に本研究の内容や不利益
を行い、対象者からの自主的な インフォームド・コンセント
症例毎に決められたコード番 号により臨床情報や検査データを管理し、被 験者の個人情報の保護、人権への
イバシーの保護に努める。
昨年度、本臨床試験の基本的な
されていたが、実際の臨床試験実施に向けた 集積や登録症例の厳密な一元
ため、試験デザインの一部を修正した。
多施設共同・オープンラベ ル・前向き・無作為割付とし、
(Total Mayo score 6
かつ内視鏡所見サブスコア(Mayo endoscopic 点以上の活動期 UC 患者とした。
に対する基本的な治療コン セプトとして、免疫制御療法による腸管炎症 の厳密なコントロールを優先し、これらでコ を明らかにするため、大腸粘膜中の CMV‑
量を指標とした多施設共同前向き臨床試験
およびヘルシンキ 宣言に基づいた倫理的原則に準拠して、現在、
ており、今後 の承認を得る予定 臨床試験実施に際しては、研究 不利益も含め文書に を行い、対象者からの自主的な同意 インフォームド・コンセント)を得た上で
症例毎に決められたコード番 号により臨床情報や検査データを管理し、被 験者の個人情報の保護、人権への配慮、プラ
昨年度、本臨床試験の基本的な骨格は立案 されていたが、実際の臨床試験実施に向けた 一元管理を行う ため、試験デザインの一部を修正した。
多施設共同・オープンラベ し、対象は中等症 score 6 点以上)で
(Mayo endoscopic 患者とした。
に対する基本的な治療コン セプトとして、免疫制御療法による腸管炎症 の厳密なコントロールを優先し、これらでコ
‑DNA 量を指標とした多施設共同前向き臨床試験の
およびヘルシンキ
、現在、
ており、今後、
の承認を得る予定 臨床試験実施に際しては、研究 文書に 同意 を得た上で実 症例毎に決められたコード番 号により臨床情報や検査データを管理し、被 配慮、プラ
は立案 されていたが、実際の臨床試験実施に向けた を行う
多施設共同・オープンラベ 中等症 で、
(Mayo endoscopic 患者とした。
に対する基本的な治療コン セプトとして、免疫制御療法による腸管炎症 の厳密なコントロールを優先し、これらでコ
D.
ントロール困難な場合に
を考慮することとした。従って、登録 初回観察(0
投与を行わず、
続いて、中間観察
制御療法による治療効果を判定し、
られない場合に
関与している可能性を考慮 中の CMV‑DNA
追加投与を無作為に割り付け、その有用性を 検証する。なお、抗ウイルス剤の追加投与を 考 慮 す る 大 腸 粘 膜
1,000copy/
目は、4 週時における る改善率、
解率、各評価時点における 今後、各施設における
施設共同臨床研究を実施する予定である
考察
UC では腸管炎症が
増悪させる最も重要な因子と考えられるため、
UC に合併する
療法よりも腸管局所の炎症コントロール、す なわち UC の治療（免疫制御療法）そのものを 優先すべきと考えられている。一方、ステロ イドなどの
UC 患者では、一部、
が奏功し、寛解に至る例も報告されている。
このように イルス剤を 実であるが、その 標が確立されてい
共同臨床試験は、免疫制御療法に対する治療 反応性と大腸粘膜組織中の
いて抗ウイルス剤の追加投与
し、その有効性を検討するものであり CMV 感染合併
報をもたらすと考えられる。
ントロール困難な場合に
を考慮することとした。従って、登録 (0 週)から 2
投与を行わず、免疫制御療法 続いて、中間観察(2 週間
による治療効果を判定し、
られない場合には CMV 感染が 関与している可能性を考慮
DNA 量に基づいて、抗ウイルス量の 追加投与を無作為に割り付け、その有用性を する。なお、抗ウイルス剤の追加投与を
大 腸 粘 膜 組 織
1,000copy/g･DNA 以上とした。
週時における る改善率、副次評価項目は 解率、各評価時点における
、各施設における
施設共同臨床研究を実施する予定である
では腸管炎症が CMV
増悪させる最も重要な因子と考えられるため、
に合併する CMV 感染に対しては抗ウイルス 療法よりも腸管局所の炎症コントロール、す の治療（免疫制御療法）そのものを 優先すべきと考えられている。一方、ステロ
の免疫制御療法に
は、一部、抗ウイルス剤による治療 し、寛解に至る例も報告されている。
このように、CMV 感染合併
イルス剤を必要とする症例が存在するのは が、その適応
確立されていない
共同臨床試験は、免疫制御療法に対する治療 反応性と大腸粘膜組織中の
いて抗ウイルス剤の追加投与
し、その有効性を検討するものであり 感染合併 UC における治療指針に新た 報をもたらすと考えられる。
ントロール困難な場合に抗ウイルス剤の投与 を考慮することとした。従って、登録
2 週間は抗ウイルス剤の 免疫制御療法のみを施行する
週間)時にこれらの による治療効果を判定し、
感染が UC の病態形成に 関与している可能性を考慮し、大腸粘膜組織 量に基づいて、抗ウイルス量の 追加投与を無作為に割り付け、その有用性を する。なお、抗ウイルス剤の追加投与を
組 織 中 の CMV 以上とした。
週時における Total Mayo score 副次評価項目は４週時における寛 解率、各評価時点における CMV 陽性率とした
、各施設における IRB による承認後、多 施設共同臨床研究を実施する予定である
CMV 感染（再活性化）を 増悪させる最も重要な因子と考えられるため、
感染に対しては抗ウイルス 療法よりも腸管局所の炎症コントロール、す の治療（免疫制御療法）そのものを 優先すべきと考えられている。一方、ステロ 免疫制御療法に治療抵抗性を示す 抗ウイルス剤による治療 し、寛解に至る例も報告されている。
感染合併 UC においては とする症例が存在するのは
適応選択について ない。今回立案した 共同臨床試験は、免疫制御療法に対する治療 反応性と大腸粘膜組織中の CMV‑DNA
いて抗ウイルス剤の追加投与を無作為に割付 し、その有効性を検討するものであり
ける治療指針に新た 報をもたらすと考えられる。
抗ウイルス剤の投与 を考慮することとした。従って、登録症例の 抗ウイルス剤の のみを施行する。
これらの免疫 による治療効果を判定し、改善が得 の病態形成に 大腸粘膜組織 量に基づいて、抗ウイルス量の 追加投与を無作為に割り付け、その有用性を する。なお、抗ウイルス剤の追加投与を CMV‑DNA 量 は 以上とした。主要評価項 Total Mayo score によ ４週時における寛 陽性率とした。
による承認後、多 施設共同臨床研究を実施する予定である。
感染（再活性化）を 増悪させる最も重要な因子と考えられるため、
感染に対しては抗ウイルス 療法よりも腸管局所の炎症コントロール、す の治療（免疫制御療法）そのものを 優先すべきと考えられている。一方、ステロ 抵抗性を示す 抗ウイルス剤による治療 し、寛解に至る例も報告されている。
においては抗ウ とする症例が存在するのは事 ついて有用な指 今回立案した多施設 共同臨床試験は、免疫制御療法に対する治療 DNA 量に基づ 無作為に割付 し、その有効性を検討するものであり、今後、
ける治療指針に新たな情 抗ウイルス剤の投与 の 抗ウイルス剤の
。 免疫
得 の病態形成に 大腸粘膜組織 量に基づいて、抗ウイルス量の 追加投与を無作為に割り付け、その有用性を する。なお、抗ウイルス剤の追加投与を は 主要評価項 によ ４週時における寛
。 による承認後、多
感染（再活性化）を 増悪させる最も重要な因子と考えられるため、
感染に対しては抗ウイルス 療法よりも腸管局所の炎症コントロール、す の治療（免疫制御療法）そのものを 優先すべきと考えられている。一方、ステロ 抵抗性を示す 抗ウイルス剤による治療 し、寛解に至る例も報告されている。
抗ウ 事 有用な指 多施設 共同臨床試験は、免疫制御療法に対する治療 量に基づ 無作為に割付 今後、
な情
E. 結論
CMV 感染合併 UC に対しては適切な免疫制御 療法による炎症コントロールが基本である。
しかし、抗ウイルス剤を要する症例が存在す るのも事実である。今後、CMV 感染を合併し た UC における抗ウイルス剤の投与を必要と する症例の選択基準の明確化に本研究が貢献 することが期待される。
F. 健康危険情報 なし。
G. 研究発表 １.論文発表
1. Yamada S, Yoshino T, Matsuura M, Kimura M, Koshikawa Y, Minami N, Toyonaga T, Honzawa Y, Nakase H. Efficacy and Safety of Long‑Term Thiopurine Maintenance Treatment in Japanese Patients With Ulcerative Colitis. Intest Res. 13:
250‑8, 2015
2. Yoshino T, Matsuura M, Minami N, Yadmada S, Kimura M, Koshikawa Y, Madian A, Toyonaga T, Nakase H. Efficacy of Thiopurines in Biologic‑Naive Japanese Patients With Crohn's Disease: A Single‑Center Experience. Intest Res.
13: 266‑273, 2015
3. Minami N, Yoshino T, Matsuura M, Koshikawa Y, Yamada S, Toyonaga T, Madian A, Honzawa Y, Nakase H.
Tacrolimus or infliximab for severe ulcerative colitis: short‑term and long‑term data from a retrospective observational study. BMJ Open Gastroenterol. 2:e000021, 2015.
4. Toyonaga T, Nakase H, Ueno S, Matsuura M, Yoshino T, Honzawa Y, Itou A, Namba K, Minami N, Yamada S, Koshikawa Y, Uede T, Chiba T, Okazaki K. Osteopontin
Deficiency Accelerates Spontaneous Colitis in Mice with Disrupted Gut Microbiota and Macrophage Phagocytic Activity. PLoS One. 10: e0135552, 2015
２.学会発表 １）海外学会
1. Yoshino T, Matsuura M, Nakase H. IL‑34 antibody ameliorates experimental Colitis by alternating IL‑12p40 expression in macrophages. The 10th Annual Meeting of European Crohn´s and Colitis Organisation, Barcelona, 2015, February
2. Koshikawa Y, Nakase H, Minami N, Yamada S, Toyonaga T, Honzawa Y, Matsuura M, Chiba T: The
characteristics and clinical outcomes of ulcerative colitis patietns with concomitant cytomegalovirus infection.
Digest Disease Week 2015, Washington, 2015, May
4. Toyonaga T, Nakase H, Matsuura M, Kobayashi T, Okazaki K, Hibi T.
Osteopontin deficiency accelerates immune‑mediated colitis in mice with impaired macrophage phagocytic activity.
The 3rd Annual Meeting of Asian Organization for Crohn s & Colitis, Beijing, 2015, June
5. Minami M, Koshikawa Y, Yamada S, Honzawa Y, Matsuura M, Toyonaga T, Nakase H: T cell derived osteopontin regulates acute graft‑versus‑host disease. The 3rd Annual Meeting of Asian Organization for Crohn s & Colitis, Beijing, 2015, June 6. Koshikawa Y, Nakase H, Matsuura M,
Honzawa Y, Minami M, Yamada S: The characteristics and clinical outcomes
of ulcerative colitis patients with concomitant cytomegalovirus infection.
The 3rd Annual Meeting of Asian Organization for Crohn s & Colitis, Beijing, 2015, June
7. Yamada S, Koshikawa Y, Minami N, Honzawa Y, Matsuura M, Nakase H: Factors associated with treatment outcome of ulcerative colitis patients undergoing tacrolimus induction therapy. The 3rd Annual Meeting of Asian Organization for Crohn s & Colitis, Beijing, 2015, June
２）国内学会
1. 松浦 稔、豊永貴彦、仲瀬裕志. 経口鉄 摂取制限は腸内細菌叢や細菌毒性の変化 を介して腸炎を予防する. 第 101 回日本 消化器病学会総会，仙台，2015 年 4 月 2. 本澤有介、松浦 稔、仲瀬裕志. IL‑17A
によって誘導される HSP47 はクローン病 腸管線維化に関与する. 第 101 回日本消 化器病学会総会，仙台，2015 年 4 月 3. 越川頼光、松浦 稔、仲瀬裕志.
Cytomegalovirus 感染合併潰瘍性大腸炎 患者の治療経過および長期予後の検討.
第 101 回日本消化器病学会総会，仙台，
2015 年 4 月
4. 本澤有介、松浦 稔、仲瀬裕志. 寛解期 潰瘍性大腸炎における定量的内視鏡下炎 症粘膜評価法の開発. 第 89 回日本消化器 内視鏡学会総会，名古屋，2015 年 5 月
H. 知的財産権の出願・登録状況
（予定を含む）
１．特許取得 なし。
２．実用新案登録 なし。
３．その他
なし。
