カ テ コ ー ル ア ミ ン 代 謝 に 関 す る 基 礎 的 な ら び に 臨 床 的 研 究
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(2) 464. 岸. て ん か ん 患 者 の 病 型 分 類 は, 12例,. centrencephalic. rtical. epilepsy. 1例. Lennox's. epilepsy. 1例. 照).罹. focal. lobe. 患 年 数 は,. co. epilepsy 1週. 秀. 実. Forel‑H野. syndrome. 48例,. お よ びtemporal. で あ っ た(表1参. 川. 破 壊 術17)18)の と き脳 室 写 を 行 う際,脳. 尿 は 朝8時. 間 〜13. 室. よ り採 集 し た 髄 液 も併 せ て 検 査 し た.. と し た.各. か ら翌 朝8時. ま で の24時. 間 尿 を1日. 量. 試 料 の 採 集 法 お よ び 保 存 法 は,第1編19). で 詳 述 し た.. 表1. 3). 測定法. 血 液 お よ び髄 液 中 の カテ コ ール ア ミン類 の 測 定 は ガ ス ク ロ マ トグ ラ フ ィ ー(ECD)法 そ の 詳 細 は 第1編. に よ っ て 行 っ た.. の 測 定 法 の 項19)で 記 し た.. 髄 液 中 の ホ モ バ ニ リ ン 酸(HVA)の rzonら20)の. 測 定 は,. Cu. 方 法 に 従 っ て 行 っ た.. 尿 中 のHVAの. 測 定 はSato21)の. 方 法 に 従 っ て行 っ. た. 血 清 のmonoamine Ewenら. oxidase. (MAO)活. 性 はMc‑. の 原 法22)お よ び伊 藤 らの 変 法23)で 測 定 し た.. 第2節. 動 物実 験. て ん か ん 痙 攣 の 実 験 的 モ デ ル と し て 著 者 は,ネ 年 間 で あ っ た.重 症 度 に つ い て は, dromeの. 患 者 は 全 例,種. せ ず1日. に 数 十 回 の 発 作(主. tonic. seizure)を. cortical. と し てtonic. よ びtemporal. lobe. spasms,. 点 を作 成 し脳 波 学 的 に 発 作 放 電 を 検 討 した. 1). たfocal epilepsy. の 患 者 に つ い て も薬 物 療 法 の コ ン ト ロ ー. ペ ニ シ リン皮 質 焦 点 の作 成 法. 成 熟 ネ コ(体. 重2.5〜3kg)を. し サ ク シ ン(succinylcholine. chloride)ま. ラ ミ ン(gallamine. trencephalic. 大 式 脳 固 定 装 置 に 固 定 し,調. 63%)は,. 2〜3週. 患 者 に つ い て は, 30例(約. 間 以 内 に 全 身痙 攣発 作 お よ び意. エ ー テ ル麻 酔 ま た. は ネ ン ブ タ ー ル に よ る 軽 度 麻 酔 下 に気 管 内 挿 管 を 施. ル が で き な か っ た 増 悪 傾 向 の あ る例 で あ っ た . cen epilepsyの. コ. の 皮 質 内 に ペ ニ シ リン を 注 射 して ペ ニ シ リ ン 皮 質 焦. syn. 々 の 薬 物 療 法 に も 全 く奏 効. きた した重 症 例 で あ った.ま. epilepsyお. の 各 々1例. Lennox's. triethiodide)で. 開 始 し た.ま ず 左 前 頭‑頭. たはガ. 非 動 化 し,東. 節 呼 吸 の もとに実 験 を. 頂‑側. 頭 部 開 頭 術 を 行 い,. 識 消 失 発 作 の あ った 薬 物療 法 の コン トロー ルが で き. 硬 膜 を 切 開 し,上. な い 増 悪 傾 向 例 で,. 表 面 を 露 出 し,生 理 食 塩 水 に 溶 か し た ペ ニ シ リ ン(4. 10例(約21%)は,. 3ヶ 月 以 内 に. シ ル ビ ア ン領 野 を中心 に大 脳 皮 質. 全 身 痙 攣 発 作 ま た は 意 識 消 失 発 作 の あ っ た 症 例 で,. 万 単 位/生. 残 り8例(約16%)は,脳. シ ル ビ ア ン 領 野(middle. 波 上 で 異 常 を 認 め る も6. ヶ月 以 内 に全 身 痙 攣発 作 ま た は意 識 消 失 発 作 を起 こ さ な か っ た 症 例 で あ っ た.な お 診 断 基 準 に 当 っ て は, Lennox's. syndromeに. つ い て は,大. 基 準 に 律 い, centrencephalic 波 検 査 お よ び 臨 床 症 状 上,痙. lobe. 診断 は脳. 攣 発 作 お よ び意 識 消 失 発. 作 の 二 点 につ い て 考 慮 した. focal お よ びtemporal. 田 原15)16)ら の. epilepsyの. epilepsyは. cortical. epilepsy. 中上 皮 質内. 注射 しペ ニ シ リン. ニ シ リ ン焦 点 を 中 心 に 脳 表. に 電 極 を 置 き皮 質 脳 波 を,ま. た 右 頭 蓋 骨 に 打 ち こん. だ ビ ス 電 極 に よ っ て 脳 表 よ り脳 波 を 記 録 し た. 2). 薬物 の 投 与 法. ン 類 の 効 果 を 調 べ る た め に,カ. 浸 して,そ. 採 血 は原 則 と して空 腹 安 静 の 状 態 で 午 前9〜10時. pical)に. あ. った.. 時30分 〜10時 に腰 椎 穿 刺 に よって行 った.な おLen 症 例 で は,定 位 的脳 手 術 に よ る. テ コ ー ル ア ミン 類 の. 度 の 溶 液 に 綿 片(4mm×4mm)を. れ を ペ ニ シ リ ン 焦 点 の 脳 表 に 局 所 的(to 作 用 さ せ,脳. と の 関 係 を 調 べ た. synephrineに. 髄 液 の 採集 も原 則 と して 空 腹 安 静 の 状態 で午 前9. nox's syndromeの. suprasylvian)の. (皮 質 表 面 よ り1〜2mm下)に 皮 質 焦 点 を 作 成 し た.ペ. 10‑3〜10‑5M濃. 試 料 の 採集 法. に肘 正 中静 脈 よ り行 っ た.採 血 量 は7〜10mlで. 位 をmicrosyringeで. まず ペ ニ シ リン皮 質 焦点 に対 す るカ テ コ ー ル ア ミ. 脳波検査およ び. 臨 床 症 状 を 基 準 と した.. 2). 食1ml)400単. 波 記 録 に よ り ス パ イ ク放 電. tyramine,. つ い て は,大. octopamineお. よび. 槽 内 に 注 入 を 行 い,ス. パ イ ク放電 に及 ぼ す 影響 を検 討 した. L‑DOPAは,局 注 射 を 行 い,静. 所 的 投 与 の ほ か 股 静 脈 よ り静 脈 内 注 に よ る影 響 を も調 べ た..
(3) カ テ コー ル ア ミン代 謝 に関 す る基礎 的 な らび に 臨床 的 研究 ペ ニ シ リン ス パ イク 放 電 に及 ぼ す カ テ コー ル ア ミ. epilepsy. 27例 で あ っ た. 28例 中23例. ンの 効 果 判 定 は, 1分 間 当 た りの両 側 同期 した ス パ. dantoin,. イ ク数 を計 算 し,数 の増 減 で増 強 また は 抑制 効 果 を. の 投 与 を 受 け て い た.残. 判 定 した.. く受 け て い な く2週. 第3章. 465. phenobarbitalを. 中 心 と して 抗 て ん か ん 剤 り5例. 1). 表2. epinephrine. syndrome. Catecholamine. に つ い て 検 査 し た.病. 型 は,. 1例 お よ びcentrencephalic. level. in. serum. of. DOPA: 3, 4-dihydroxyphenylalanine NE: norepinephrine Tyram: tyramine. (E),. amineに 3に. 示 す.. dopamine. norepinephrine. ー ル ア ミン の 他 にDOPA. て ん か ん 患 者 の 血 清 中 カ テ コー ル ア ミン. Lennox's. 物 の投 与 を全. 身 痙 攣 発 作 を きた し た こ と が あ る未 治 療 例 で あ っ た.. 実験成績. てんかん患者にお ける検査成績. て ん か ん 患 者28例. は,薬. 間 以 内 に意 識 消 失 発 作 ま た は 全. 測 定 結 果 の 詳 細 を 表2に. 第1節. はdiphenylhy. ,. tyramineお. つ い て も分 析 を 行 っ た.こ. ま と め た.こ. (DA),. (NE)の. カテコ. よ びoctop れ らの 結 果 を 表. の さい中 枢 神 経 系 疾 患 お よ び精 神. epileptics. DA: dopamine E: epinephrine Oct: octopamine.
(4) 466. 岸. 表3. Catecholamine. level. *0.2<p<0.3. in. serum. 川. of. **0.1<p<0.2. 秀. 実. epileptics. ***0.05<p<0.1. ****0.001<p<0.005. 科 領域 の疾 患 に罹 患 し た こ との な い 健康 な20例(男. び 精 神 神 経 科 領 域 の 疾 患 の な い 虫 垂 炎(38例)お. 性11例,女. び 下 肢 骨 折(2例)の. 患 者40例(男. 例,年. 均33才))に. 性9例,年. 令24〜60才(平. 均33.8才))を. 正 常 対 照 群 と した. ま ず,. DOPA値. の 変 化 を み る と,て. ん か ん患 者 群. で 薬 物 療 法 を 施 行 し て い る例 の う ち 約50%にDOPA の 検 出 を 認 め た.正. dopamine値. DOPAの. 検出. ま ずDOPA値. の 変 動 は,薬. 物 療 法を受けていない ん かん 患 者 群 全. 体 と し て は 正 常 対 照 群 に 比 較 し て も有 意 の 差 を 示 さ な か っ た.. lobe. は,薬. 物 療 法 を施 行 中 の 患者. に お い て 有 意 に 上 昇 を 認 め た. epinephrine値 治 療 の5例. は,薬. dopamine値. に 上 昇 傾 向 を 認 め た.. な お,て. は,て. ん か ん 患 者 群 で は 薬物 療 法の. 物 療 法 を 受 け て い る例 は,こ. focal. cortical. epilepsyの. epilepsyお. 各 々1例. よ びtemporal. で は 全 くdopamineを. norepinephrine値. octopamineを2例(7%)に. 検出. し た.. lobe 検 出 しな. は,て. て 上 昇 傾 向 を 認 め,薬. んかん患者 全 体 につい. 物 の 投 与 を受 け て い な い例 で. は 有 意 に 上 昇 を 認 め た .病 型 別 で は, Lennox's. 2). て ん か ん 患 者 の髄 液中 カ テ コ ー ル ア ミン. ndromeで. て ん か ん 患 者 の う ち 髄 液 の 採 集 が 可 能 で あ っ た27. 低 下 を, cetrencephalic. 逆 に 上 昇 を 認 め た.. を 行 っ た.症 例 は,. れ 上 昇 お よ び 低 下 を 示 し た.. ntrencephalic lepsy. epilepsy. 14例,. 1例 お よ びtemporal. あ っ た.こ. の 際,. syndrome focal lobe. cortical. epilepsy. nitrazepamな. おLennox's. 症 例 に つ い て は 全 例 過 去 にACTHを モ ン 剤 の 投 与 を 受 け て い た.薬 2〜3週. し表5に. 示 す.個 ま と め た.対. mi ど). syndromeの 中 心 と した ホ ル. 物療 法 を受 け て い な. 間 以 内 に 痙 攣発 作 お よ び意 識 消. 失 発 作 を き た し た 未 治 療 例 で あ っ た.測 細 を 表4に. epi 1例 で. phenobarbital,. (diazepam,. な ど の 薬 物 に よ っ た.な. い 症 例 は,. ce. 19例 は 薬 物 療 法 を 受 け て い る が,. そ れ ら はdiphenylhydantoin, tranquilizer. 11例,. 定結果の詳. 々 の 測定 結 果 を統 計 学 的 に処 理 照 群 は,中. 枢神経系疾患お よ. epilepsyの. sy. epilepsyで. cortical. びtemporal. Lennox's. lobe. focal. 例 に つ い て髄 液 中 の カ テ コ ール ア ミン類 の定 量分 析. nor. れ を 受 けて. い な い 例 と比 較 す る と低 下 傾 向 が 著 し い こ とが わ か っ. か っ た.. ん か ん 患 者 の 血 清 中 よ りtyramineを7. 例(25%)に,. た病 型 別 で. を除 いて 全 例 に低. 有 無 お よ び 病 型 に か ゝわ らず 有 意 に 低 下 し て い る.. た.. 物 の 投 与 を 受 けて い な い未. epilepsyの1例. 下 を 認 め た.. し か し,薬. norepinephrine値. は,て ん か ん 患 者 群 で は 薬 物 療 法 の. 有 無 に か ゝ わ らず 低 下 を 示 して い る.ま はtemporal. に 有 意 の 低 下 を 認 め た 他 は,て. つ い て協 力 を依 頼. 液 を 採 集 し定 量 分 析 し た も の で あ る.19). を 認 め な か っ た.. 5例. 性17. し 手 術 前 の 腰 椎 麻 酔 時 に お け る腰 椎 穿 刺 の と き,髄. 常 対 照群 お よ び 薬 物 の投 与 を受. け て い な い て ん か ん 患 者 の 症 例 で は,. 令10〜55才(平. よ. 性23例,女. は. epilepsyお. 各1例. よ. で は,そ. れ ぞ. カ テ コ ール ア ミン類縁 物 質 につ い て の測 定 結 果 を 表6に. ま と め た が,こ. れ に よ る とてん か ん 患 者 群 で. は 対 照 群 に 検 出 さ れ な いoctopamineお mineを. 各 々10例(約37%)に. そ の 他 表4のcase お い て,髄. 7 (Lennox's. 液 中 にepinephrineを,. cortical. よ びtyra. 認 め た. syndrome)に case. epilepsy)にsynephrineを. 以 上 て ん か ん 患 者 で は, の 有 意 の 低 下 を 認 め,対 pamine,. tyramineお. DOPAお. よ う にDOPA,. (fooal. よ びdopamine. 象 群 に 検 出 さ れ な いocto よ びsynephrineを. く の 症 例 に 検 出 し た.個 々 の 症 例 で は, お よ び24の. 12. 検 出 した .. dopamineお. 比 較的 多 case. 2,. よ びnore‑. 16.
(5) カ テ コ ー ル ア ミン代 謝 に関 す る基 礎 的 な らび に臨 床 的 研 究. 表4. Catecholamine. level. in. CSF. DOPA: 3, 4-dihydroxyphenylalanine Oct: octopamine Tyram: tyramine. of. 467. epileptics. DA: dopamine Centrencephalic:. NE: norepinephrine E: centrencephalic epilepsy. epinephrine.
(6) 468. 岸. 表5. Catecholamine. level. * 0.3<p<0.4 ** ***** p<0.001. 表6. Octopamine pinal. cerebrospinal. 0.05<p<0.1. and. fluid. in. tyramine. of. 川 fluid. ***. in. 秀. 実 of. epileptics. 0.01<p<0.02. cerebros. ****. 表7に. 0.001<p<0.005. 示 し た.. これ らの 結 果 を統 計 的 に処 理 し表8に まとめ た が,. epileptics. てん か ん患 者 群 で は明 らか にHVAの. 低下が認 めら. れ た.す な わ ち,脳 室 の 髄 液 の 場 合,対 照 群 に比 較 して,有 意 に(p<0.001,. n=5)低. 下 を認 め,腰 椎穿. 刺 に よ り採 集 した髄 液 の 場 合 も,平 均 値 で55%の. 低. 下 で あ った.こ の さい,脳 室 の 髄 液(表 のventricle) 中HVAの pinephrineの. 著 明 な 低 下(0〜trace)を. 認 めた 症. 対 照群 は,虫 垂 炎 の手 術 前 に腰 椎 麻 酔 の際 採 集 した. 例 もあ っ た. 3). もの で あ る.. て ん か ん 患 者 髄 液 中 の ホ モ バ ニ リン酸(HVA). 4). て ん か ん 患 者 で 比 較 的 多 量 に 髄液 の採 集 が可 能 で あ っ た7例(Lennox's ntrencephalic. syndrome. epilepsy. 1例)に. 6例. た.そ の 結 果 を表9に 示 す.こ. つ い て 髄 液 中HVA. れ らの 症 例 は す べ て定 位 的 脳 手 術. に よ っ てForel‑H野. 破 壊 術 を 行 っ た もの で,髄. の 採 集 は 術 前 に お け る 気 脳 写(PEG)あ 中 の 脳 室 写(PVG)時. Homovanillic. 例(case. る い は,術. (HVA). level. in. CSF. 5,. 10)を 除 いて,残. (罹患 年 数2〜10年)で. りの 症 例 は 慢 性 例. 比 較 的 よ くコ ン トロ ール さ. れて い た症 例 で あ る. 検 査 結 果 と して 尿 中HVA値. の 詳 細 お よび測 定 結 果 を. acid. を測定 し. れ らの 患 者 は2週 間. 以 内 に意 識 消 失 お よ び痙 攣 発 作 を呈 した未 治 療 の2. 液. にお け る腰 椎 穿 刺 あ るい は側. 脳 室 穿 刺 の 際 に 行 っ た.そ. て ん か ん 患者 の尿 中 ホ モ バ ニ リ ン酸(HVA). て ん か ん 患 者11例 につ い て尿 中HVA値. お よ びce. 値 を 測 定 した.こ. 表7. 対 照 値 は, Chaseら24)の 報 告 を参 考 に し. た.腰 椎 穿 刺 に よ り採 集 した 髄 液(表 のlumbar)の. of. epileptics. は,対 照 群 に 比 較 し.
(7) カ テ コー ル ア ミン代 謝 に 関 す る基 礎 的 な らび に 臨床 的 研 究. 表8. Homovanillic of. acid. (HVA). level. in. CSF. て 高 値(n=11. epileptics. 469. , 0.1<p<0.2)を. 示す ことがわか. っ た が,そ れ ら の 測 定 値 は 上 下 の 変 動 が 著 し か っ た.. 5). て ん か ん患 者 血 清 中 のmonoamine. (MAO)活. oxidase. 性. 血 清 中 カ テ コ ー ル ア ミン を測 定 した 症 例 を 中心 に 29例(男. 性22例,女. 未 治療2例)に. 性7例,薬. 物 療 法 施 行 中27例,. つ い て 血清 中MAO活. 性 の 測 定 を行. った .そ れ らの結 果 を表10に 示 す.血 清 中MAO活. * Chase 表9. et al (1973). Urine. HVA. level. 性 は,て ん か ん 患 者 例 で は対 照群 に比 べ て有 意 に低 in. normal. 下 して い る.な お未 治療 の2例 で も対 照群 に 比 べ低. control. 下 を示 した.. group. 6). て ん か ん患 者 につ い て の検 査 結 果 の小 括. て ん か ん 患 者体 液 中 の カ テ コ ー ル ア ミン お よ び そ の類 縁 物 質 を定 量 分 析 し た結 果,つ. ぎの こ と が明 ら. か に な った ① て んか ん 患 者 で は,髄 液 中 の カテ コ ール ア ミン 類 の うち, DOPAお. よびdopamineが. 有意に低下 を. 示 して い る. ② て ん か ん 患 者 の 髄 液 中 で は, dopamineの 代 謝 物 で あ る ホモ バ ニ リン酸(HVA)が. 最終. 有意 に 低 下. を示 して い る. ③ て ん か ん 患 者 の 髄 液 中 に は,対 照 群 に は検 出 さ mean. value. ±SEM. Urine. HVA. れ な いtyramine,. 3.56±0.55 level. in. octopamineお. よ びsynephrine. が 検 出 され た.. epileptics. ④ 末 梢 に お け る血 中 の カ テ コ ー ル ア ミン 類 お よ び MAO活. 性 の 変動 を検 討 した が,てん か ん 患 者 はnor. epinephrineが. 有 意 に上 昇 し, MAO活. 性 は低 下 し. て い る. ⑤ 尿 中HVA値. は上 昇 を 認 め た が,測 定 値 の 変動. が著 しか っ た. 第2節. 動物実験. ネ コ に ペ ニ シ リン皮 質 焦 点 を作 成 し,こ れ に対 す る種 々 の薬 物 投 与 の 影 響 を調 べ た. 1). ペニ シ リン皮 質 焦 点 に対 す るL‑DOPAの. 効果. ペ ニ シ リン を中 上 シル ビ ア ン領 野 の 皮 質 内 に 注入 す る と20〜25分 後 に は,図1に mean. value±SEM. 9.76±3.82 * * 0.1<p<0.2. 表10. Monoamine. * p<0.001. oxidase. (MAO). 示 す よ うに両 側 同期. 性 の律 動 的 な ス パ イ ク放 電(3.0〜3.3秒 activity. in. serum. of. epileptics. に1回)が.
(8) 470. 岸. 川. 出 現 し た.. 秀. 実. 完 全 に ペ ニ シ リン ス パ イ ク の消 失 を 認 め た.そ の さ. 10‑3M L‑DOPAを. ペ ニ シ リン焦 点 の 大脳 皮 質 表 面. い 背景 活 動 に は 殆 ん ど変化 が み られ な か った.ま た,. に局 所 投 与 を行 って13〜14分 す ると,ペ ニ シ リン ス. ス パ イ ク放 電 の 消 失 時 の脳 波 は局 所 投 与 の 場 合 と 同. パ イ ク の著 しい抑 制 を認 め た(図2). 様 の 形 態 を 呈 した(図2参. .代 表 例 の1例. を グ ラ フ的 に 図3に 示 す(縦 軸 に1分 間 当 た りの ス パ イ ク数 を,横 軸 にL‑DOPAを. 投 与 してか らの経. 2). 照).. ペ ニ シ リン皮 質 焦点 に対 す るdopamineの. 効. 果. 過 時 間 を示 す).こ の例 で は,投 与16分 後 よ りペ ニ シ. 10‑3〜10‑5M. dopamine. (dopamine. hydrochlor. リン ス パ イ ク の完 全 な抑 制 を きた し た.そ の 直 後 よ. ide)生 理 食 塩 水 溶 液 の ペ ニ シ リンス パ イク 放 電 に対. りL‑DOPAを. 浸 した 綿 片 を取 り除 き脳 表 の 薬 物. す る効 果 を検 討 した.そ の結 果 を 図5に 示 す.い ず. を生 理 食 塩 水 で完 全 に洗い流す と,約2分 後 よ り再 び. れ の 濃 度 の 場 合 も局 所 投 与 後3分 以 内 に 抑 制 効果 を. スパ イ クの 発 現 を認 め,約8分. 示 し, 10‑5M濃. 間 でL‑DOPA投. 与前. の 状 態 に戻 っ た. ま た, L‑DOPA50mgを. 度 で は ス パ イ ク数 の約35%,. 濃 度 で は約55%の. 減 少 を 認 め, 10‑3M度. 10‑4M ではスパ. 股 静 脈 よ り静 脈 注 射 を し. イ ク放電 は完 全 に消 失 した .抑 制 が最 高 に達 した 時,. ペニ シ リン ス パ イ ク に対 す る効 果 を調 べ たが,そ の. 生 理食 塩 水 で 薬 物 を洗 い流 す と直 ち に 薬物 投 与 前 の. 結 果 は 図4に 示 す ご と くで あ る.こ の 図 で 縦 軸 は,. 状 態 に 復 した.な おL‑DOPA投. L‑DOPA静. 背 景 活動 の 変 化,大 脳 皮質 表 面 の 肉 眼 的 変 化 お よ び. 20/1分. 脈 注射 前 の ペ ニ シ リンスパ イ ク数(平 均. 間)を100%と. し,注 射 後 の経 過 時 間 を横軸. 心 電 図 の 変 化 な どは 認 め られ なか った.. に 示 して あ る.こ の 図 に示 され る ご と く, L‑DOPA は 注 射 約7分 位 よ り著 明 な 抑 制 作 用 を 示 し, 13分 で. 与 の 場 合 と同 様 に,. 3). ペ ニシ リン皮 質 焦 点 に対 す るnorepinephrine. の 効果. 図‑1. Penicillin‑induced. spikes.
(9) カ テ コ ー ル ア ミン代 謝 に関 す る基 礎 的 な らび に 臨床 的 研究. 図‑2. 図‑3. Time. after topical administration. of L‑DOPA. 471.
(10) 472. 岸. 川. 秀. 実. 図‑4. Time. after intravenous. injection. 図‑5. Time. 10‑3M. norepinephrine. (DL型)生. after. topical. 理 食塩 水溶液. の ペ ニ シ リ ン ス パ イ ク放電 にお よ ぼ す効 果 を検 討 し た.そ の 結 果 を 図6に 験 を 行 っ た が,ペ. 示 す. 5匹. の ネ コに 同様 な実. ニ シ リ ン ス パ イ ク数 に は 有 意 の 変. 化 を 示 さ な か っ た. L‑norepinephrine ephrine. bitartrate)に. (L‑norepin. つ い て も実 験 を 行 っ た が,. ペ ニ シ リン皮 質 焦 点 に 対 す るtyramine,. opamineお. よ びsynephrineの. 対 照 実 験 と して まず, tyramine, octopamine. hydrochloride)お. of dopamine. synephrine)を の 溶 液 と し,ペ. oct. 効果 octopamine よ びsynephrine. 各 々 生 理 食 塩 水 に 溶 か し10‑3〜10‑5M ニ シ リ ン 焦 点 を 作 成 す る 前 に,各. 単 独 で 局 所 投 与 を 行 っ た が,脳 れ な か っ た.ま. た1〜10mgを. 々. 波 上 の 変 化 は認 め ら 各 々 単 独 で,大. 槽 内. に注 入 した が 脳 波上 で は特 に変 化 は認 め られ な い こ と を 確 か め た. と こ ろ が,ペ. 顕 著 な 効 果 は 認 め られ な か っ た. 4). application. ニ シ リ ン焦 点 を 作 成 し た 後,大. 槽 内. に こ れ らの 薬 物 の 注 入 を 行 う と, octopamineに っ て ス パ イ ク 数 の 増 加 を き た し た.図7は,ペ. (DL‑. リ ン 焦 点 を 作 成30分. (DL‑. た り22〜23個)に. 後 ス パ イ ク数 が 一 定(1分. な っ た と こ ろ でoctopamine. よ ニシ 間当 6mg.
(11) カ テ コ ー ル ア ミン代 謝 に関 す る基 礎 的 な らび に臨 床 的 研 究. 473. 図‑6. Time. after topical application. of norepinephrine. 図‑7. Time after intracisternal injection. を 大 槽 内 に 注 入 し た 結 果 を 示 す.注. 入5〜10分. 後 に. 増 加 を 示 し た.ま. opamine注. ニ シ リン ス パ イ ク放 電 と. 入 に よ っ て,ペ. たoct. 電 を 示 す).な. おtyramineお. 印 は ペ ニ シ リン ス パ イ ク放 よ びsynephrineの. 大. 槽 内 注 入 に よ り,ペ. ニ シ リ ン ス パ イ ク数 は や ゝ増 加. の 傾 向 を み る も,有. 意 で は な か った.. ephrineと. tyramine,. octopamineお. ミンお よ び そ の類 縁 物 質 の 効 果 の検 討 を行 い,つ. ぎ. ① ペ ニ シ リン皮 質 焦 点 に対 してdopamineが. 直接. 抑制 的 に作 用 した. ② ペ ニ シ リン皮 質 焦 点 に対 してnorepinephrine は,有 意 な 変化 を示 さな か った.. 大 脳 皮 質 へ の 局 所 投 与 で は,ペ ニ シ リ ンス パ イ ク 放 電 に 対 し て は,. 動 物 実 験 結 果 の小 括. の こ と を明 らか に した.. は 独 立 し た ス パ イ ク 放 電 を 示 す 例 を 観 察 し た(図8 の 最 下 段 脳 波 の ↑印.〓. 5). ネ コの ペ ニ シ リ ン皮 質 焦 点 に対 す る カ テ コ ー ル ア. ス パ イ ク数 は 最 高 約50%の. よ びsyn. も に 殆 ん ど効 果 を 示 さな か っ た.. ③ ペ ニ シ リン皮 質 焦点 を作 成 後octopamineを. 大. 槽 内 に 注 入 す る とス パ イ ク放 電 の増 加 と と もに 異常 ス パ イ ク放 電 の 出現 をみ た..
(12) 474. 岸. 川. 秀. 実. 図‑8. 体 お よ び その 代 謝 物 全 般 に わ た っ て検 討 す る の が好 第4章. 考. 臨 床 的 研 究 で は,て. 按. ま し い.. ん か ん 患 者62例. につ い て体 液. さて,て. ん か ん 患 者 で 髄 液 中 の カ テ コ ー ル ア ミン. 中 の カ テ コ ー ル ア ミン お よ び そ の 類 縁 物 質 の 定 量 分. 類 お よ び 代 謝 物 の 定 量 分 析 を 行 った 結 果,. 析 を 行 い,て. よ びdopamineの. ん か ん の 病 因 と カ テ コ ー ル ア ミン 代 謝. と の 関 係 に つ い て 検 索 を 行 っ た. 髄 液 中 の カ テ コ ー ル ア ミンの 測 定 に 関 し て は, 年Papavasiliouら25)がParkinsonismの DOPAあ. る い はL‑DOPAと. 患 者 にL‑. 末 梢 性 脱 炭 酸 酵 素抑 制. 剤 と の 併 用 投 与 を 行 っ た の ち,そ のDOPAお. 1973. れ ら患者 の髄 液 中. よ びdopamineを. 蛍 光 法 に よ って 測 定 し. た と い う報 告 は あ る が,著. 者 は ガ ス ク ロ マ トグ ラ フ. ィ ー(ECD)法. で髄 液 中 の カ テ コー ル ア ミンお よ び. そ の 類 縁 物 質 を 系 統 的 に 測 定 す る こ と に 成 功 し た. こ の さ い,て. ん か ん 患 者 の髄 液 中 の カテ コ ー ル ア ミ. ン 類 を 測 定 し た け れ ど も,てん か ん 患 者 に つ い て こ の よ う な 検 索 は 他 に 見 当 ら な い.す. な わ ち,こ. は 直 接 カ テ コ ー ル ア ミ ン を 測 定 せ ず,そ あ るHVA,. vanillylmandelic. 3‑methoxy‑4‑hydroxyphenylglycol ど の 変 化 を 測 定 し て,間 謝 を 論 じ て い る.こ. acid. れまで. の代 謝物 で. (VMA)お. よび. (MHPG)な. 接 的 に カ テ コ ー ル ア ミン 代. れ は,カ. テ コー ル ア ミン自体 を. 値 す る.一. 方norepinephrineは. Lennox's. syndromeの1例. 増 加 傾 向 を 呈 し, に は,. epinephrineが. 検 出 さ れ た. 以 上 の 結 果 か ら,て sineよ. りDOPAを. ん か ん 患 者 に お い て はtyro. 経 由 し てdopamineに. 経 路 の 抑 制 が 起 こ っ て い る か, amineへ. の 代 謝 回 転(酵. 至 る代 謝. tyrosineよ. りdop. 素 活 性 を 含 め て 考 え る)が. 異 常 に 亢 進 し て い る か の 何 れ か の 原 因 が 考 え られ る. し か し,そ の さいtyramine, nephrineが. octopamineお. よ びsy. 同 時 に 検 出 さ れ る こ と か ら考 え れ ば,. tyrosine→DOPA→dopamine→norepinephrineへ の 代 謝 が 阻 害 さ れ,そ. の 代 償 と し てtyrosine→tyr. amine→octopamine→norepinephrineま. た は,. tyr. osine→tyramine→octopamine→synephrine→epi nephrineへ. と 代 謝 さ れ るshunt. し て い る も の と 考 え られ る(図9参. pathwayが 照).実. 発 達 際,正. 常. 人 に み られ る主 経 路 で あ るtyrosine→DOPA→dop. 測 定 す る 技 術 的 困 難 に 起 因 し て い た と思 わ れ る が,. amineの. 代 謝 機 構 を 論 じ る に は,や. を 測 定 して も て ん か ん 患 者 で は,対. は りカ テ コ ー ル ア ミ ン 自. DOPAお. 有 意 の 減 少 を認 め た こと は 注 目 に. う ち で, dopamineの. 最 終 産 物 で あ るHVA 照 群 に比 較 し.
(13) カ テ コ ー ル ア ミン代 謝 に関 す る基 礎 的 な らび に 臨床 的 研 究. 475. 図‑9 Possible. て 有 意 に 低 下 し て い た. centrencephalic 液 中 のHVA値 (1972)も. metabolic. 患 者8例. の 減 少 を 認 め た.ま 同 様 にtemporal. lobe. 中6例. に髄. catecholamines. in. epilepti. cs. あ る こ とは, Walkerら11)(1945)に. よ って 最 初 報. 告 され た が,脳 波 上 観察 され る律 動 性 の あ る両 側 同. たPapeschi4)ら. 期 性 ス パ イ ク放電 は,実 験 結 果 の効 果 判 定 に好 都 合. epilepsyでHVA. 接 的 にdopamineの. of. 類 の効 果 を検 討 した.ペ ニ シ リン に痙 攣 発 現 作 用 の. Barolinら26)(1967)は,. epilepsyの. の 減 少 を 報 告 し,間. pathway. 減 少 を 指摘. な こ とか ら広 く実 験 痙 攣 の モ デ ル と して 用 い られ て い る.ペ ニ シ リン の神 経 系 に お よ ぼす 影 響 に つ いて. し た.. 一 方 ,末 梢血 の カ テ コー ル ア ミン類 の変 化 は,て ん か ん 患 者 で薬 物 療 法 を受 け て い る症 例 に は血 清 中. の 研究 は,生 理学 的 には神 経 細胞 の レベ ル ま で 組織 学 的 に は,ペ ニ シ リン焦 点 の 構 造 変 化 の電 顕 的. にDOPAを. 検 出 し,薬 物 療 法 を受 け て い な い症 例 で. 観 察32)ま で に 至 っ て い る が,ペ. はDOPAを. 認 めず,併 せ てdopamine値. 生 化 学 的 作 用 機 序 は 解 明 さ れ て い な い.. の有意の低. ニ シ リン痙 攣 発 作 の. 物療 法. dopamineの. を受 け て い る症 例 に お い て は,正 常 対 照 群 お よ び薬. と約15〜20分. 物療 法 を受 け て い な い症 例 に比 較 して有 意 に高値 を. を 投 与 す る と数 分 以 内 に さ ら に 強 力 な 抑 制 作 用 を 示. 下 を認 め た.血 清 中norepinephrineは,薬. 示 した.一 方,て. ん か ん 患者 の血 清 中MAO活. 性が. 対 照群 に比 べ て有 意 に低 い とい う成 績 は,こ れ らの. し た.こ. 前 駆 物 質 で あ るL‑DOPAを. 投与 す る. 間 で ス パ イ ク放 電 を 抑 制 し, dopamine. の 事 実 は,. L‑DOPAの. 脳 組 織 内 でdopamineに. 作 用 はL‑DOPAが. 代 謝 さ れ てdopamineと. な. 患 者 の大 多数 が 薬物 投 与 を受 け て い る ので 薬 物 投 与. っ て 作 用 す る こ と を 示 唆 す る.ま. に よ る二 次 的結 果 か も知 れ な い.こ の よ うに,中 枢. 投与 して強 力 に抑 制 作 用 を呈 す る まで に数 分 間 を要. た,. dopamineを. 神 経 疾 患 お よ び精 神 科 領 域 の疾 患 を生 化学 的 に検 討. す る の は,ペ ニ シ リ ン焦 点 が 皮 質 表 面 よ り1.5〜2mm. す る場 合,末 梢 血 に お け る変 化 は,薬 物療 法 の 有無. 下 に あ る た め に,そ. に よ っ て左 右 され る と考 え られ るの で留 意 す べ き問. を 要 す る も の と推 定 され る.. 題 と考 え られ る. 尿 中 のHVA値. dopamineは. 変 動 に関 して も検 討 を行 な い,統. 状 核,被. こに到 達 す る まで に 若 干 の 時 間. 神 経 伝 達 物 質 候 補 で 脳 内 で は特 に尾. 殻,淡. 蒼 球,視. 床 下 部,下. 計 的 に は有 意 に高 値 を認 め たが,個 々 の症 例 で は正. に 多 量 に 存 在 して い る33)が,こ. 常 対 照 群 に比 較 して 変 動 が著 しか った.尿 中のHVA. の 少 な い 大 脳 皮 質 に 対 して は,ほ. 値 変動 に関 す る報 告 は, Parkinsonism,ク. ら れ な か っ た.. ロ ー ム親. 和 細 胞 腫 お よ び神 経 芽 細 胞 腫 につ いて は比 較 的 よ く. Ungerstedt34). 丘 お よび松 果 体. れ らの 部 位 よ り含 量 とん ど関 心 が 寄 せ. (1971)が. 報 告 して い. るよ うに大 脳 皮 質 に お け る神 経 終 末 は ノ ル ア ド レナ. な されて い るが27)28)29),て ん か ん 患 者 の 尿 中HVA値. リ ン 性 で あ る と一 般 に は 信 じられ て きた.し か し,最 近. 変 動 につ いて は情 報 不 足 で あ る.. Thierry35)ら(1973)が. 次 に,て ん か ん 患 者 の 臨床 生 化学 的 検査 成 績 に 関 係 して,ネ まず,ネ. neuronが. コ につ いて 生 理学 的 検 索 を試 み た.. DOPAを. コの 大 脳皮 質 内 に ペ ニ シ リン焦 点 を作 成. dopamineを. し,ス パ イ ク放 電 にお よ ぼす 各 種 カテ コー ル ア ミン. 大 脳 皮 質 に もdopaminergic. 存 在 す る こ と を 証 明 し た.従 静 脈 内 注 射 し た り,あ. っ て,. L‑. る い は大 脳 皮 質 に. 局 所 投 与 す る と大 脳 皮 質 の ペ ニ シ リ ン. 焦 点 を 抑 制 す る の は,単 にdopamineが. 大脳皮質 の レ.
(14) 476. 岸. ベ ル で 作 用 し て い る の み な らずdopaminergic ronの. 川. い る こ とが 示 唆 され る.. な 効 果 を 示 さ な か っ た が,こ. の 事 実 はて ん か ん 患 者. の 髄 液 中 のnorepinephrine値. も,ほ. とん ど変 動 を. 認 め な か っ た と い う 検 査 成 績 と よ く 相 関 し て い る. octopamineを. syndrome. 大 槽 内 よ り注 入 す る と ペ ニ シ リ ン 常 ス パ イ ク放 電 の 出現 す る. 1例)に. て ん か ん を カ テ コ ー ル ア ミン の代 謝 異 常 とい う生 化. 縁 物 質 の効 果 を検 討 しつ ぎの 成 績 を え た. ① て ん か ん 患 者 で は,髄 液 中 の カ テ コ ー ル ア ミン. め られ て い る.. (1948)に. Kakimoto. vulgaris)の and. よ って 最 初 タ コ(oc. 唾 液 腺 中 に 発 見 さ れ,そ. Armstrong37). (1960)に. よ びdopamineの. よ って 哺 乳. (HVA)の. ③ て ん か ん 患 者 の 髄 液 中 には,対 照 群 に は検 出 さ れ な いtyramine,. か, Pisanoら38)(1961)お. が検 出 され た.. よ びKakimotoら39)(1962) か し,. 中枢 神 経 系 にお け る生 理 お よ び薬 理 作 用 は 現 在 の と こ ろ 明 らか で な い が, 織 中 のoctopamineの. Juorioら40)(1974)は. タコ組. 測定 を行 い神 経 機構 に 関与 す. る 物 質 で あ ろ う と考 察 して い る.ま た,竹 内41)(1974). illating. neuron)を. 同 定 し,こ. epinephrineは. 有 意に. 性 は低 下 を示 した.. ⑤ て ん か ん 患 者 の尿 中HVAの. 上 昇 を 認 め た.. ⑥ ペ ニ シ リン皮 質 焦点 に対 してdopamineは. 抑制. ⑦ ペ ニ シ リン皮 質 焦 点 を作 成 後octopamineを. 大. ス パ イ ク放 電 の 出現 を認 め た.. れ にoctopamineを. 脳 内 での 痙 攣 発 作 機 構 に. 本 論 文 の要 旨 は,第15回 日本 神 経学 会 総 会(1974年 5月 横 浜),第47回 日本生 化 学 会大 会(1974年10月 山)お よ び第4回. も何 らか の 関 与 が あ る もの と 推 定 さ れ る. ペ ニ シ リン焦 点 を作 成 し た ネ コの 大 脳 皮 質 の カテ コ ー ル ア ミン を 分 析 す る と,焦. ④ て ん か ん 患者 の 血 中nor 上 昇 し, MAO活. よ びsynephrine. 槽 内 に 注 入 す る とス パ イ ク放 電 の 増加 と と もに異常. osc. 作 用 さす と弱 い 興 奮 作 用 の あ る こ と を 報 告 して い る. こ の よ う にoctopamineは. octopamineお. 的 に 作 用 した.. は 巨 大 ア フ リ カ マ イ マ イ の 食 道 下 神 経 節 中 に 自発 発 火 を 呈 す る1個 の 巨 大 神 経 細 胞(periodically. モ バ ニ リン酸. 有 意 な低 下 が認 め られ た.. 動 物 の 種 々 の 組 織 に も存 在 す る こ と が 確 認 さ れ た ほ. に よ っ て ヒ トの 尿 中 に も検 出 さ れ て い る.し. 有 意 な 低 下 が認. ② て ん か ん 患 者 の 髄 液 中 に は,ホ. の 後,. コの ペ ニ. シ リン焦点 に 対 す る カ テ コ ー ル ア ミン お よ び そ の類. が 検 出 され た こ とを 考 え 合 せ る と 興 味 深 い.. topus. lobe. つ いて 血 清,尿 お よ び髄 液 中 の カ. 学 的 立 場 か ら検 索 を行 うとともに併 せ て,ネ. の う ちDOPAお. mineはEspamer36). epilepsy. 1例, temporal. テ コー ル ア ミンお よ び その 代 謝 産 物 を定 量分 析 し,. 例 を 認 め た が,て ん か ん 患 者 の 髄 液 中 にoctopamine octopa. 12例, centrencephalic. 48例, focal cortical epilepsy epilepsy. ペ ニ シ リン皮 質 焦 点 に明 らか. ス パ イ ク 数 を 増 加 し,異. 実. ox's. neu. 分 布 し て い る 脳 深 層 部 に も影 響 を お よ ぼ し て. norepinephrineは. 秀. (1974年11月. 日本脳 波,筋. 岡. 電 図学 会学 術 大会. 大 阪)で 口演 発 表 した.. 点 組 織 に スパ イ ク放. 電 が 限 局 し て い る 間 は 焦 点 側 のdopamineは,対 の 大 脳 皮 質 よ り低 下 し て い る こ と を 認 め た.ま 焦 点 側 の 皮 質 組 織 中 にoctopamineを. 側 た,. 検 出 し た.42)43). 稿 を終 わ るに 臨 み,御 指 導,御 校 閲 を 賜 った 岡山 大 学 医学 部 脳 代 謝 研究 施 設 病 態 生 化 学 部 門高 坂 睦年. こ の よ う に,焦. 点 組 織 の カ テ コ ール ア ミン類 の 分析. 教 授,同 機 能 生 化 学 部 門森 昭 胤教 授,な. に よ っ て も,て. んか ん 発 作 発 現 に対 す る カ テ コー ル. 閲 を 賜 った 岡 山大 学 医学 部 脳 神 経 外科 学 教 室 西 本 詮. らび に御 校. 教 授 に 深 く感 謝 の意 を表 しま す.ま た,本 研 究 に 多. ア ミ ン の 関 与 を 明 らか に す る こ と が で きた.. 大 の 暖 か い御 援助 を 頂 い た 岡 山大 学 医学 部 脳 代 謝 研 第5章 て ん か ん 患 者62例(男. 結 性38例,女. 語. 究施 設 病 態 生 化 学 部 門小 林 清 史 講 師 お よ び教 室 の 皆 性24例,. Lenn. 様 に 深 く感 謝 の意 を表 しま す..
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