肺癌 の治療 に関す る基礎 的並 び に臨床 的研究
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(2) 754. 村. 体 で あ るaclarubicin(ACR)12)の dichlorodiammineplatinum vincristine(VCR),. 上. の薬剤 は. 用 時 は じめ か ら生 理 食塩 水 を 用 い て 調 製 し た. い ず れ の 薬 剤 も腹 腔 内投 与 と し,腫 瘍 移 植 成 立 目(day. と し たが,一 部 の 実 験 で はday 5回 投 与 を行 な っ た.対. 7)の1回. 投与. 7か らday. 11の. 照群 マ ウスに は相 当量. の で,抗. 75‑day. の 延 命 効 果 を もっ て. な わ ち,実 験 マ ウ ス を毎 日定 刻 に. CPAと. その 誘 導体 で あ るIFAを. 量 に わ た っ て 効 果 が み られ,そ 300mg/kgで,そ. の と きの%. に,死 亡 した もの に つ い て は 腫 瘍 死 か 否 か を明. mg/kgか ら600mg/kgの れ, 600mg/kgに. 生 存 期 間 延 長 率(percent span;. % ILS)を. increase. in. 下 記 の 式 に よ り求 め,そ. 率25%を. 腫瘍 移植 後 第. は50mg/kgか ら400mg/kgの. 確 に した.対. 対 す る 治 療 群 マ ウ スの. 合 わせ. 投 与 しそ の 効 果 を比 較 し た 成 績 を 図. 観 察 し,移 植 が 成 立 した こ と を確 認 す る と と も. MST)に. rate)を. 績. 生 存 率 は33%で. 照 群 マ ウ ス の 平 均 生 存 期 間(mean. survival. 成. 1に 示 す. CPAで. 薬剤 効果 の判 定. 効な. 用 い た.. 3.. survival time:. ×100‑100. 腫 瘍 効 果 の 指 標 と し て75日 生 存 率. (tumor‑free. 7日 に1回. 薬 剤 の 抗 腫 瘍 効 果 は,そ. mice. of control mice. 治 療 を行 な っ た 場 合 で も70日 以 内 に観 察 さ れ た. の 生 理 食塩 水 を投 与 した.. 判 定 した.す. of treated. / MST. ま た,本 腫 瘍 移 植 マ ウ ス の 腫 瘍 死 は,有. 溶 解 し た後,生 理. 食 塩 水 に て 目 的 濃 度 に 調 製 した が,他. MST. ILS=. 14). methotrexate(MTX)を. の 確 認 さ れ た移 植 後7日. 樹. ほ か, cis. II(CDDP)13),. 用 い た. BCNUはethanolに. 直. 投与. の至適 投 与量 は. ILSは124以. あ っ た.一 方, IFAの. 上, 75日 場 合 は100. 投 与 量 の 範 囲 で効 果 が み ら. お い て%. ILS 124以 上, 75日 生 存. 示 し,こ の 量 が 至 適 投 与 量 と考 え られ. life れを. 抗 腫 瘍 効 果 の 指 標 と し た.. 図1. Lewis. lung. carcinomaに. phamideとifosfamideの 第7日1回. 投 与 に よ る.. 図2. お け るcyclophos 効 果 の 比 較:移. 植. Lewis. lung. carcinomaに. phamideとifosfamideの 第7〜11日5回. お け るcyclophos 効 果 の 比 較:移. 分 割 投 与 に よ る.. 植.
(3) 実 験 肺 癌(Lewis た.つ. ぎ に,こ. 示 す. CPAで. mg/kg,. 間 に分 割 投 与 した 成 績 を は1回. 投 与 量500mg/kg)に. 投 与 量100mg/kg(総. ACR. ま り,い. 12mg/kgの%. ILSは. 755. と も に39に. とど. ず れ に お い て も 効 果 は 乏 し か っ た.ま. た,図5に. 示 す ご と く, MTX,. VCR,. CDDPな. お い て最 大 効 果 が 現 わ れ,. そ の場 合 の%. ILSは135以. で あ っ た.ま. た, IFAで. 与 量1,000mg/kg)に の と きの%. モ デ ル と した 肺 癌 の 化 学 療 法 に 関 す る研 究. れ ら の 薬 剤 を腫 瘍 移 植 後 第7日. か ら第11日 ま で の5日 図2に. lung carcinoma)を. 上, 75日 生 存 率 は25% は1回200㎎/kg(総. 投. て最 大 効 果 が 認 め られ,そ. ILSは152以. 上, 75日 生 存 率 は33%で. あ り,両 薬 剤 と もに 分 割 投 与 に よ る効 果 の 増 強 は 認 め られ な か っ た. つ ぎ にnitrosourea系 ACNUの. 薬 剤 で あ るBCNUと. 効 果 を比 較 し た.図3に. く, BCNUで. は15mg/kgか. 示 され るご と. ら45mg/kgの 範 囲 に お. い て 延 命 効 果 が 認 め ら れ, 30mg/㎏ 投 与 の 場 合 最 大 効 果 が 現 わ れ た が,そ の%. ILSは. た か だ か52. %に す ぎなか っ た.一 方,そ の誘 導 体 であ るACNU で は 投 与 量20mg/kgか. ら60mg/kgの 範 囲 で 効 果 が. み られ,至 適 投 与 量 と考 え られ る40mg/kgに る%. ILSは116で. あ り, BCNUの. に お い て 若 干 優 れ て い た.し. おけ. 効 果 との 比 較. か し,い ず れ の 投. 与 量 に お い て も75日 生 存 マ ウ ス を 認 め る こ とは で きな か っ た. anthracycline系 体 のACRの. 薬 剤 で あ るDXRと. その 誘 導. 効 果 を 比 較 し た が(図4),. DXR. 6. 図4. Lewis. lung. carcinomaに. ubicinとaclarubicinの 7日1回. 図3. Lewis ACNUの に よ る.. lung. carcinomaに. 効 果 の 比 較:移. 図5. お け るBCNUと 植 第7日1回. 投与. Lewis ate,. お け るdoxor. 効 果 の 比 較:移. 植第. 投 与 に よ る.. lung. carcinomaに. vincristine,お. 植 第7日1回. お け るmethotrex. よ びcisplatinの. 投 与 に よ る.. 効 果:移.
(4) 756. 村. 上. 直. 樹. ど に つ い て も検 討 を加 え た が,明 確 な効 果 は 得. おけ る単独 治療 の効 果 を越 える組合 わせ は得 ら. ら れ なか っ た.. れ なか った.. 以 上 の 実 験 に よ り得 られ た 各 薬 剤 の 至 適 投 与 量 を表1に. 総 括 して 示 す.こ. の 投 与 量 を基 準 に. 同様 に, Lewis に つ い て, DXR,. LCに. 活 性 が 示 され たACNU. VCR,. MTX,. CDDPと. の併. して,各 薬 剤 の 至 適 投 与 量 の そ れ ぞ れ1/2量 を組. 用 効 果 を検 討 した が,表2に. 合 わ せ る こ とに よ っ て,. の 組 合 わせ に お い て も効 果 増 強 は 得 ら れ なか っ. 2剤 併 用 に よ る効 果 増. 強 の 有 無 につ い て 検 討 した く 表2). ACNUの CPAの. 併 用 に お い て は,そ の% 至 適 投 与 量(300mg/kg)に. おけ る単独 治. 療 の 場 合 と差 は な か っ た が, 75日 で あ り, CPA単. 存 率 は60%. 独 投 与 の場 合 に 比 べ て 優 れ て い. た.し か し, CPAとDXR, とMTX,あ. CPAと. ILSは121と. CPAとVCR,. る い はCPAとCDDPの. CPA 併 用 で は,. い ず れ の 場 合 に お い て も, CPAの. 至適 投与量 に. た.単 独 投 与 に お い て 活 性 の 乏 し いDXR, MTX,. CDDPに. Lewis. lung. carcinomaに. 対 す る各 薬剤 の 至. め られ な か っ た(表2). CPAあ. るい はIFAとACNUの. 至 適投 与量 の. 各1/2量 の 併 用 に よ り効 果 増 強 が窺 わ れ た の で, CPA,. IFAの. 至 適 投 与 量 に種 々 の 量 のACNUを. 併 用 し その 効 果 を検 討 した(図6),そ 併 用 で は, ACNU. の 結 果, 10mg/kgを. 加 え る こ と に よ り% ILS 132以 上, 75日 生 存 率50 %と. 適 投 与量 と生 存期 間 延 長率. VCR,. お い て は,当 然 の こ とな が ら,. ど の よ うな 組 合 わせ に お い て も併 用 効 果 は み と. CPAとACNUの 表1. 示 す ご と く いず れ. 明 ら か な 効 果 増 強 が 示 さ れ, 40mg/kgの. ACNUと た(%. の 併 用 に お い て その 効 果 は最 大 に 達 し ILS 154以 上, 75日 生 存 率100%).. 追 加 実 験 の た め 図 示 し なか っ たが, ACNU. 1回 の 60mg/. kg併 用 の 場 合 に は毒 性 の た め 全 例 が 早 期 死 亡 し た.同 様 に, IFAとACNUの ACNU. 併 用 に お い て も,. 10mg/kgを 加 え る こ とに よ り% ILS. 144. 以 上, 75日 生 存 率60%と. 著 明 な効 果 増 強 が 認 め. られ, ACNU. 20㎎/kgと. の併用 に おいて最 大効. 果 が 得 ら れ た, 40mg/kgに. お い て も ほ ぼ 同様 の 効. 果 が 認 め られ た が,そ. れ 以上 の投与 量 にお いて. は 生 存 期 間 は 短 縮 し, toxicで あ っ た.. *. % increased. life-span.. 表2. 太字. 至 適 投 与 量(表1に. 至適 投 与 量の 各1/2量. 示 す)に. を併 用 した場 合 の2剤 併 用 療 法 の効 果. お け る 生 存 期 間 延 長 率(75日. 生 存 率 はcyclophosphamide. 薬 剤0%) *. cycloghosphamideとACNUの. 併 用 の 場 合,. 75日 生 存 率 は60%.. 33%,そ. の他の.
(5) 実 験 肺 癌(Lewis. lung carcinoma)を. モ デ ル と した 肺 癌 の 化 学 療 法 に 関 す る研 究 期 に達 す る移 植 後 第7日. 757. の 治 療 にお い て は, CPA. に 明 らか な 効 果 が 認 め られ た もの のBCNUの. 効. 果 は 中 等 度 に 留 ま り,至 適 投 与 量 に お け る% ILS は52, 75日 生 存 率 は0%で DXR,. VCR,. CDDPの. は18‑39に tumor. す ぎず,薬. burdenに. あ っ た.ま た, MTX,. 至 適 投 与 量 に おけ る% ILS 剤 の効果 が治療 開始 時 の. 依 存 す る こ と を示 す所 見 と考 え. ら れ た. 母 化 合 物 とそ の 誘 導 体 と の 比 較 は, CPAと IFA,. BCNUとACNU,. DXRとACRに. て 行 な っ た, IFAは7日. 目の1回. らか な 活 性 を有 し た が, Brockが 図6. Lewis. lung. carcinomaに. お け るcyclophos. phamide(CPA)あ る い はifosfamide(IFA)と ACNU併 用 の 比 較:移 植 第7日1回 投与に. GoldinがLewis. LCあ. よ う なCPAに. り毒 性 が 軽 減 さ れ,し. 案. 今 回 実 験 に 用 い たLewis に 発 見 さ れ たC5, BLマ. 分 割 投 与 す る こ とに よ か も抗 腫 瘍 効 果 が 蓄 積 的. に 発 現 す る た め, CPAの3倍 LCは,. 1951年 偶 然. ウ スの 自然 発 生 肺 癌 で8),. の 治療指 数が 得 ら. れ た と報 告 して い る が9), Lewis. LCを. な か っ た.成. こ の 腫 瘍 は マ ウ スL1210白. 相 違 も関 与 す る もの と思 わ れ る が,著. 血病 な. ど に 比 べ 増 殖 速 度 が お そ い と こ ろ か ら,ヒ 癌 に 近 似 す る もの と し てB16メ. トの. ラ ノー マ と と も. 用 い た今. 回 の 著 者 の検 討 で は そ れ を再 現 す る こ とが で き. 病 理 組 織 学 的 に は低 分 化 扁 平 上 皮 癌 の 像 を示 す. 血 病, P388白. 認め た. 吉 田 肉 腫 担 癌 ラ ッ トを 用 い. た 実 験 に お い て, IFAを 考. 吉 田 肉腫9)で,. る い はL121016)で. 優 る効 果 を得 るこ とは で きな か っ. た 。 ま た, Brockは. よ る.. つい. 投 与 に よ り明. 績 の 開 離 に は 実 験 に 供 した 腫 瘍 の. に お い て は腫 瘍 が 進 展 し た 第7日. 者 の実験. か ら治 療 を開. 始 して お り,こ の こ とが 開 離 の 主 た る要 因 と考. に新 抗 癌 剤 発 見 の ため の 一 次 ス ク リー ニ ン グ に. え られ た. CPAは. 広 く用 い ら れ て き た6),6).し か し,薬 剤 感 受 性 が. お い て 有 用 性 が 認 め ら れ 広 く用 い ら れ て き た. あ ま り高 くな い た め 見 落 と しエ ラー の 危 険 性 が. が2),3),非 小 細 胞 癌 に 対 す る 効 果 は 乏 しい と さ れ. 大 き い と し て,最. て きた17).今 回 の実 験 で はIFAもCPAと. 近 で は 一 次 ス ク リー ニ ン グ に. 従 来 ヒ ト肺 小 細 胞 癌 の 治 療 に. ほぼ. 同 等 の 活 性 を 示 す に 留 ま っ た が, Brock9),. 利 用 さ れ る こ と は 少 な くな りつ つ あ る15). ヒ トの 肺 癌 は小 細 胞 癌 を 除 い て 薬 剤 に は 著 し. Goldin16)ら の成 績 を考 慮 す れ ばIFAの. 非小 細 胞. く低 感 受 性 で あ り,著 者 は 実 験 癌 の な か で は 増. 癌 の 治 療 へ の 応 用 を期 待 す る こ とが で き る よ う. 殖 が 遅 く,し か もマ ウ ス肺 に 自然 発 生 し た 未 分. に 思 わ れ る.事. 化 扁 平 上 皮 癌 で あ るLewis. 胞 癌 の み な らず 非 小 細 胞 癌 に 対 す る 本 剤 の 効 果. LCに. 注 目 し,ヒ. ト. 肺 癌 の 実 験 モ デ ル と して 検 討 を加 え た.さ ら に, 日常 臨 床 で 化 学 療 法 の 対 象 と な る肺 癌 は 遠 隔 転. 実, 1980年 以 降 に な って,小. 細. が 確 認 さ れ つ つ あ る10), 18)〜20). BCNUお. よび その 誘 導 体 であ るCCNUは. 肺小. 移 を 有 す る進 展 期 肺 癌 で あ る とこ ろ か ら,著 者. 細 胞 癌 に 対 してactiveと. の 実 験 に お い て は腫 瘍 が ほ ぼ5mmの. 細 胞 癌 に 対 す る 活 性 は 必 ず し も高 くな い17),著者. 大 きさに増. 殖 し,遠 隔 転 移 が 成 立 す る と さ れ て い る移 植 後. の 今 回 のBCNUとACNUの. 第7日. はBCNU. に 薬 剤 を投 与 し,効 果 を検 討 した.. 移 植 後1日. 目か ら薬 剤 が 投 与 さ れ た 場 合,従. 来 の 報 告 で はLewis 効 を示 し, MTX,. LCに DXR,. はCPA, VCR,. BCNUが CDDPも. 著 活性. を有 す る と さ れ て い る8),8), 19).しか し腫 瘍 が 進 展. 52, ACNU. て い た が,そ. さ れ て い る が,肺 非 小. 比較 で は, % ILS 116と 後 者 の 効 果 が 優 れ. の い ず れ に お い て も75日 生 存 マ ウ. ス を 得 る こ とは で き なか っ た.最 近, ACNUの 臨 床 第2相. 試 験 の 成 績 が 報 告 され て い るが21),そ. れ に よ る と本 剤 は 小 細 胞 癌 の み な ら ず 非 小 細 胞.
(6) 758. 村. 上. 直. 樹. に お い て も効 果 が 認 め られ て お り,今 回 の 実 験. に 肺 小 細 胞 癌 に お い てはCPAとnitrosourea系. 結 果 との 対 比 に お い て興 味 深 い.. 薬 剤 で あ るCCNUの. anthracyclrne系. 薬 剤 で あ るDXRとACRに. つ い て の 検 討 で は,い ず れ も%ILS 活 性 を 示 した が,こ であ るACRの. 従 っ て,今 後CPAとACNU,さ. 39と 僅 か な. の 結 果 か らす れ ば 新 誘 導 体. ヒ ト肺 非 小 細 胞 癌 への 活 性 は 乏 し. い よ うに 思 わ れ た.し か し, DXRは. 臨床 に お い. て は小 細 胞 癌 に 対 して 明 らか にactiveで こ の腫 瘍 に お け るACRの. あ り17),. 効 果 に つ い ては さ らな. る 検 討 が 必 要 と思 わ れ る. MTXとVCRは. ACNUの. LCに. れ らの 薬 剤 は. か つ て ヒ ト非 小 細 胞 癌 に有 効 とみ な さ れ て い た. 果 を検 討 す る価 値 は 十 分 あ る よ う に 思 わ れ る. 最 近 で は ヒ ト腫 瘍 の ヌ ー ドマ ウ ス移 植 系27),あ る い は ヒ ト腫 瘍 のsubrenal. っ て い な い,先. まだ 普 遍 性 を得 る ま で に 至. ず は実 験 腫 瘍 系 で 得 ら れ た 陽 性. 所 見 を確 認 す る た め の 系 と し て,今. 後 その有 用. 性 を検 討 す る 必要 が あ ろ う と思 わ れ る. 結. 語. ヒ ト肺 癌 化 学 療 法 の モ デ ル と して,移 つ い て は,従. 来 のLewis. LCに. つい. て 他 の 報 告 で は,薬 剤 を 早 期 投 与 した 場 合13),あ る い は 静 脈 内 移 植 に よ る肺 の 微 小 転 移 巣 とい う. 7日 目の 進 展 期Lewis. LCを. 1.. 従 来 ヒ ト肺 癌 に 活 性 を持 つ と さ れ て い る. 薬 剤 の 中 で は, CPAが. い る.し. の 新 誘 導 体 で あ るIFAに. か し,薬 剤 の 投 与 を 第7日. と した 今 回. 最 も高 い 活 性 を示 し,そ も同 程 度 の 効 果 が 認 め. の 著 者 の 検 討 で は 効 果 は 認 め ら れ ず, Merker. ら れ た.ま た, BCNUに. ら23),Presonovら24)も. れ た が,そ の 誘 導 体 で あ るACNUは. 同様 の 結 果 を報 告 して い. る.こ の よ うに,著 者 の 実 験 結 果 を含 め てCDDP LCに. 対 す る効 果 は 優 れ て い る とは い. 植 後第. 用 い て検 討 を試 み,. 以 下 の 結 果 を得 た.. 特 殊 な条 件 を設 定 した場 合14)には効 果 が示 され て. のLewis. assay系28). 法 の 臨 床 効 果 の予 言性 を 高 め よ う とす る 試 み が. が 多 く22),最近 の 治 療 に は ほ とん ど用 い られ て い. CDDPに. capsule. を用 い る こ と に よ り,単 剤 あ る い は 多 剤 併 用 療. が17),その 後 の 厳 格 な 臨 床 試 験 では 否 定 的 な 結 果. な い.. ら に はIFAと. 組 合 わせ に よ る 多剤 併 用 療 法 の 臨 床 効. な さ れ て い る が,い. 著 者 の検 討 ではLewis. ほ とん ど活 性 を 示 さ な か っ た.こ. 有 効 性 が示 されつ つ あ る26).. は 中等度 の効果 がみ ら よ り効 果 的. で あ っ た. 2.. か つ て ヒ ト肺 癌 に 活 性 あ りと され,そ の 後. え な か っ た が,こ. の 薬剤 の肺癌 に おけ る活性 が. の再 評価 の結果 効 果が 乏 しい とみ なされ てい る. 最 近 の 臨 床 第2相. 試 験 で 明 らか に さ れ て い る22).. DXR,. CDDPは. 今 回検 討 した 薬 剤 の 中 で は 実 験 成 績 と. 臨 床 成 績 の 間 の 開 離 が 最 も大 き な もの で あ っ た と思 わ れ る が,こ. の よ うな 結 果 は 実 験 腫 瘍 に よ. る ス ク リー ニ ン グ法 の ひ とつ の 限 界 と考 え る の が 妥 当 で あ ろ う.. MTX,. VCRは,進. 展 期 の本腫 瘍 には僅 か. な活 性 を示 す に 留 ま っ た.ま たDXRの あ るACRの 3.. 活性 はDXRと. 誘 導体 で. ほ ぼ 同 等 で あ っ た.. 最 近 開 発 さ れ た 白金 錯 体 で あ るCDDPは. 進 展 期 の 本 腫 瘍 に は 全 く効 果 を示 さ な か っ た. しか し,そ の 後 の 臨 床 試 験 で は ヒ ト肺 癌 に 明 ら. 多 剤 併 用 療 法 の 検 討 に お い て は,移. 植 後 第7. か な 活 性 を有 す る こ とが 見 出 さ れ て お り,本 腫. 日 目の 治 療 に も とず く薬 剤 低 感 受 性 を反 映 して,. 瘍 を用 い て検 討 し た薬 剤 の 中 で は 臨 床 との 間 に. CPAあ. 最 も大 き い 開 離 を示 し た.. るい はIFAとACNUの. 併 用 効 果 が優 れ. て い る こ と を見 出 す の み に 留 ま っ た.多 剤 併 用. 4.. 多剤 併 用 療 法 に 関 して は,移. 植 後 第7日. とい う進 展 期 に 達 して か らの 治 療 で あ っ た た め. 療 法 に お け る効 果 的 な 薬 剤 の 組 合 わせ を ス ク リ ーニ ングす るため には ,薬 剤 に よ り反 応 しや す. か 効 果 的 な 組 合 わ せ は 少 な く, CPA・ACNU併. い 早 期 治 療 が よ い とす る 見 方 も あ る が,こ. 用, IFA・ACNU併. の よ. うに して 見 出 さ れ た併 用 療 法 が 臨 床 効 果 を予 言 して い る とい う こ とは で き な い25).CPAあ はIFAとACNUの. 用 の場 合 の み に 明 らか な 効. 果 の 増 強 が 認 め ら れ た.. るい. 併 用 に よ り得 ら れ た効 果 増. 稿 を終 わ るに あた り,御 指 導,御 校 閲 をい た だい. 強 は こ の 意 味 に お い て 重 要 な所 見 で あ り,実 際. た木 村 郁 郎教 授 に 深甚 の謝 意 を表 します.ま た，直.
(7) 実 験 肺 癌(Lewis. lung carcinoma)を. モ デ ル と し た 肺 癌 の 化 学 療 法 に 関 す る研 究. 接 の御 指 導 をい ただ い た大 熨 泰亮 助教 授 に 深謝 しま. 本 論文 の要 旨は 第38回 日本 癌 学会 総 会(昭 和53年. す.. 9月)に. 文 1) 吉 村 克 俊,日 本TNM分. お いて 報告 した.. 献. 類 肺 癌 委 員会:臨 床 病 期分 類.総 合 臨床(1982)31.. 2) Bunn PA and Ihde DC: Small cell bronchogenic carcinoma: Cancer. I (Livingston RB ed). Martinus. 759. Nijhoff.. 1777‑1786.. A review of therapeutic results. In Lung. The Hague (1981) pp 169-208.. 3) 木 村 郁 郎:肺 小 細 胞癌 治 療 の進 歩‑肺 小 細 胞癌 治 癒へ の 期待 とその条 件.癌. と化 学療 法(1981)8,. 523‑. 532.. 4) Greco FA: Rationale. for chemotherapy. Semin Oncol (1986) 13 (Suppl 3),. for patients. with advanced non-small-cell. lung cancer.. 92-96.. 5) Venditti JM: The National Cancer Institute antitumor drug discovery program, Current and future perspective:. A commentary.. 6) Goldin A and Carter. Cancer Treat Rep (1983) 67, 767-772.. SK: Screening. (Holland JF and Frei E III eds).. and evaluation. Lea and Feboger.. of antitumor Filadelfia. agents.. In Cancer Medicine. (1982) pp 633-663.. 7) Goldin A, Venditti JM and Carter SK: Screening at The National Cancer Institute. Natl Cancer Inst Monogr (1977) 45, 37-48. 8) Sugiura K and Stock CC: Studies in a tumor spectrum.. III. The effect of phosphoramides. growth of a variety of mouse and rat tumors. Cancer Res. (1955) 15, 38-51. 9) Brock N: Pharmacological studies with ifosfamide-A new oxazaphosphorine ceedings of the 7th International 10). 木 村 郁 郎,大. 腱 泰 亮:最. 11). 中 尾 英 雄,福. 島 正 美,清. 誘 導 体 の 合 成 お よ び 制 癌 作 用.薬. 12) Oki T, Matsuzawa. Munich,. 川 順 正:抗 学 雑 誌(1974). ボ ス フ ァ ミ ド.最. 白 血 病 剤 の 研 究(第3報), 94,. 新 医 学(1986)41,. antibiotics,. 449‑457. .. N･(2‑chlorethyl)‑N‑nitrosourea. 1032‑1037.. Y, Yoshimoto A, Numata K, Kitamura I, Hori S, Takamatsu. H and Ishizuka M: New antitumor. in Pro. M and Mazak. (1972) pp 749-756.. 近 注 目 さ れ て い る 抗 癌 剤‑イ 水 聡 明,荒. compound:. Congress of Chemotherapy, Heizler M, Sermonsky. S eds, Urban and Schwarzenberg,. on the. Aclacinomycins. A, Umezawa. A and B. J Antibiotics. (1975) 28,. 830-834. 13) Rosenberg B: Platinum coordination complex in cancer chemotherapy.. Naturwissenschaften. (1973). 60, 399-406. 14) Wolpert-DeFilippes. MK: Antitumor activity of cis-dichlorodiammineplatimum. (II).. Cancer Treat. Rep (1979) 63, 1453-1458. 15) 塚 越. 茂:抗 癌 剤 の ス ク リー ニ ン 久. 暢,藤 田. 浩,塚 越. 癌化 学 療 法 の基 礎 と臨 床(古 江. 茂 編)第4版,癌. 16) Goldin A: Ifosfamide in experimental. と化学 療 法 社,東 京(1986)pp. tumor systems.. 尚,大 田和雄,鵠 口鐵 男,仁 井 谷久 16‑34.. Semin Oncol (1982) 9 (Suppl 1),. 14-23.. 17) Straus MJ. Selawry OS and Wallach RA: Chemotherapy in lung cancer: in Lung Cancer, Straus ed, Grune and Stratton,. New York (1983) pp261-283.. 18) Harrison EF, Hawke JE, Hunter HL, Costanzi JJ, Morgan LR, Plotkin D, Tucker WG and Worrall PM: Single-dose Ifosfamide: (Suppl 1),. Efficacy studies in non-small cell lung cancer. Semin Oncol (1982) 9. 56-60.. 19) Costanzi JJ, Morgan LR and Hokanson J: Ifosfamide in the treatment carcinoma of the lung.. (1982) Semin Oncol 9 (Suppl 1 ), 61-65.. of extensive non-oat cell.
(8) 760. 村. 20) Nobile MT,. 上. 直. 樹. Rosso R and Brema F: Phase II study of ifosfamide combined with mesna uroprotec. tion in advanced non-small-cell lung carcinoma and other solid tumors. Tumori 21) Saijo N and Niitani H: Experimental. and clinical effect of ACNU in Japan,. small-cell carcinoma of the lung. Cancer Chemother Pharmacol 22) Bakowski. (1984) 70, 433-437.. (1980) 4,. MT and Crouch JC: Chemotherapy of non-small cell lung cancer:. look to the future.. with emphasis. on. 165-171. A reappraisal. and a. Cancer Treat Rev (1983) 10, 159-172.. 23) Merker PC, Wodinsky I, Cantor ML and Venditti JM: Effectiveness of clinically active antineoplas tic drugs in a surgical-adjuvant Carcinoma.. Internat. 24) Presonov MA, transplantable sarolysin. 25). 星野. chemotherapy. treatment. regimen using the Lewis lung (L L). J Cancer (1978) 21, 482-489.. Konovalova AL,. Romanova LF, Sofina ZP and Stetsenko AI: Chemotherapy. mouse tumors with cis-dichlorodiammineplatinum. (II) alone and in combination. of with. Cancer Treat Rep (1978) 62, 705-712.. 章,加. 藤 武 俊,天. 併 用MFC療. 羽 弘 行,太. 法 に 関 す る基 礎 的 検 討.. 田 和 雄:. Mitomycin. Chemotherapy(1970)18,. C,. 5‑fluorouracil,. cytosin. arabinosideの3剤. 384‑385.. 26) Cohen MH, Creaven PJ, Fossieck BE, Broder LE, Selawry OS, Johnston AV, Williams CL and Minna JD: Intensive chemotherapy of small cell bronchogenic carcinoma.. Cancer Treat Rep (1977). 61, 349-354. 27) Povlsen CO and Jacobsen GK: Chemotherapy nude mouse.. of a human malignant. melanoma transplanted. in the. Cancer Res (1975) 35, 2790-2796.. 28) Bogden AE, Haskell PM, LePage DJ, Kelton DE, Cobb WR and Esher HJ: Growth of human tumor xenografts. implanted under the renal capsule of normal immunocompetent. (1979) 47, 281-293.. mice.. Expl Cell Biol.
(9) 実 験 肺 癌(Lewis. Experimental Part. lung carcinoma)を. and clinical. 1: Drug screening. モ デ ル と し た肺 癌 の化 学 療 法 に 関 す る研 究. studies. on the treatment. and combination. Lewis lung carcinoma. Naoki. of lung cancer.. chemotherapy. as a model of human. 761. using advanced. lung cancer.. MURAKAMI. Second Department of Internal Medicine, Okayama University Medical School, Okayama 700, Japan (Director:. Prof. I. Kimura). Lewis lung carcinoma in an advanced stage was evaluated as a model of human lung cancer for screening drugs and drug combinations. The tumor was fairly resistant to drugs when therapy was started 7 days after tumor transplantation. Among the drugs which have been used conventionally in the treatment of human lung cancer, cyclophosphamide was the only are distinctly active against the tumor. BCNU, a nitrosourea, was fairly active; however, adriamycin, methotrexate and vincristine were only marginally active. The drug sensitivity of the experimental tumor in an advanced stage appeared to correlate well with that of human lung cancer, especially in the case of non-small cell lung cancer, which is regarded as a representative of drug-resistant human tumors. As for the screening of new drugs, ifosfamide, an analogue of cyclophosphamide, was as equally active as the mother compound. ACNU, a new nitrosourea, was more effective than the mother compound, BCNU. These drugs have proved to be active against human lung cancer, indicating that the advanced Lewis lung carcinoma provided a drug activity spectrum closely analogous to human lung cancer. However, in the case of cis-dichlorodiammineplatinum (II), a considerable dissociation was observed between the animal model and human lung cancer: the drug, which was regarded to be inactive in the animal model, has recently shown clinical activity against small cell and non-small cell lung cancer. The effect of drug combinations was distinct only in the case of cyclophosphamide plus ACNU, or ifosfamide plus ACNU, suggesting the usefulness of these drug combinations in the treatment of human lung cancer..
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