はじめに 現在の緑茶を中国から日本に伝えたのは，鎌倉時 代初期の臨済宗の創始者である栄西によるとされる が，既に栄西が著書「喫茶養生記」に記しているよ うに，緑茶の健康増進効果は古くから指摘されてい る。近年になり，緑茶の飲用習慣と精神疾患リスク との関連も指摘されており，筆者らは，うつ病患者 は健常者と比較して緑茶を飲む頻度が少ないことを 報告した2）。他の日本の研究グループからも緑茶を 飲む頻度が高いとうつ病4，8）のほか認知症5）のリス クが低くなると報告されている。 緑茶には，カテキン（渋味成分），カフェイン（苦味 成分），テアニン（旨味成分）といった薬効成分が あり，テアニン（L─theanine：N─ethyl─L─glutamine） は緑茶特有の成分である。1950 年に京都府茶業研 究所の酒戸によって玉露から抽出され10），当時の茶 の学名 Thea sinensis にちなんで命名され（ただし， 現在の茶の学名は Camellia sinensis），グルタミン 酸に類似した構造をもつことが明らかにされた（図 1）。その後，ヒトを対象とした検討により，テアニ ンには，脳波α波を増加させる，ストレスに対する 自律神経系の反応を抑えるなどのリラックス効果や 睡眠改善作用，カフェインと組み合わせることによ る記憶力や作業速度・正確性の向上作用，などの効 果が報告されており，また，動物実験では，脳血管 障害モデルにおける神経細胞死の抑制や，アルツハ イマー病の要因となるアミロイドβによる記憶障害 や脳の神経細胞死の抑制など，脳に対して種々の作 用があることが報告された12）。さらに，近年，統合 失調症やうつ病への効果を示唆する知見も散見され るようになった。本稿では，筆者らが行ってきた一
Psychotropic effects of a green tea ingredient, L─theaine
1）国立精神・神経医療研究センター神経研究所疾病研究第三部（〒 187─8502 東京都小平市小川東町 4─1─1）Hiroshi Kunugi,
Miho Ota, Chisato Wakabayashi, Shinsuke Hidese：Department of Mental Disorder Research, National Institute of Neuroscience,
National Center of Neurology and Psychiatry. 4─1─1, Ogawa─Higashi, Kodaira, Tokyo 187─8502, Japan
2）太陽化学株式会社総合研究所ニュートリション事業部（〒 510─0844 三重県四日市市宝町 1─3）Hayato Ozawa, Tsutomu
Okubo：Department of Research and Development, Nutrition Division, Taiyo Kagaku Co., Ltd. 1─3, Takaramachi, Yokkaichi, Mie
510─0844, Japan 【功刀 浩 E─mail：[email protected]】
1．緑茶成分テアニンの向精神作用について
功刀 浩1），太田 深秀1），若林 千里1），秀瀬 真輔1），小澤 隼人2），大久保 勉2） 抄録：近年，緑茶の飲用頻度が高いとうつ病など精神疾患のリスクが低いことが指摘されている。緑 茶特有の成分であるテアニン（L─theanine：N─ethyl─L─glutamine）は，グルタミン酸に類似したア ミノ酸で，リラックス効果があることが知られていた。筆者らは動物実験により，テアニンは prepulse inhibition［PPI］で評価した感覚運動ゲイティング障害を改善する効果があるほか，持続的 投与では強制水泳テストの無動時間を減少させ，海馬での脳由来神経因子の発現を高めるなど抗うつ 様効果も認める結果を得た。健常者を対象にテアニン（200mg または 400mg）を単回投与すると PPI が上昇することを見いだした。慢性統合失調症患者に 8 週間投与したところ，陽性症状や睡眠を改善 する効果がみられた。大うつ病患者に対する 8 週間のオープン試験では，うつ症状，不安症状，睡眠 症状に加えて認知機能の改善が観察された。以上から，テアニンは多彩な向精神作用をもち，統合失 調症やうつ病といった精神疾患に対して有用である可能性が示唆された。 日本生物学的精神医学会誌 27（4）：177─181, 2016Key words：L─theanine，glutamate，green tea，depression，schizophrenia， prepulse inhibition（PPI），psychotropic effects
連の研究を中心にその多彩な向精神作用の可能性に ついて紹介する。 1．マウスにおける前臨床的検討 筆者らは，マウスを用いてテアニンの統合失調症 様行動やうつ病様行動に対する効果を検討した13）。 まず，テアニンは MK─801（NMDA 型グルタミン 酸受容体の非競合的拮抗薬）で誘導される感覚運動 ゲイティング機能障害（驚愕反応に対する prepulse inhibition［PPI］の低下）を改善する効果があるか 否かを検討した。その結果，テアニンの単回投与に よって，MK─801 によって誘導される PPI の低下 が有意に改善された。ただし，単回投与ではうつ病 様行動の指標となる強制水泳テストに対する効果は みられなかった。 次に，テアニンの 3 週間持続的投与では，マウ ス（MK─801 は投与なし）の PPI の向上が観察さ れた。また，強制水泳テストの無動時間を減少させ， フルオキセチン投与と同程度であった（図 2）。ウ エスタンブロッティングによる検討により，テアニ ンの持続的投与によって海馬での脳由来神経栄養因 子（BDNF）の発現が対照群に比較して有意に増加 することが観察された。ラット出生直後の大脳皮質 から分散培養した神経細胞を用いた実験では，テア ニンの投与により細胞内カルシウム濃度が上昇し， その効果は MK─801 や NMDA 受容体の競合的阻害 剤である AP─5 の前処理で部分的に抑制されたこと から，テアニンは大脳皮質の NMDA 受容体に結合 し，シグナル伝達に影響していることが示唆された。 以上から，テアニンは，統合失調症の中間表現型 と指摘されている PPI の改善作用を示すとともに， 抗うつ薬様作用の指標となる強制水泳テストの無動 時間を減少させ，このような作用には，NMDA 受 容体を介したシグナル伝達作用や海馬での BDNF の発現増加が関与している可能性が示唆され，ま た，グルタミン酸受容体へのパーシャルアゴニスト として働く可能性が考えられる。なお，動物実験に よってテアニンの抗うつ薬様作用を示した報告は， 他の研究グループによってもいくつかなされてい る11，14）。 2．感覚運動ゲイティングや 統合失調症患者への効果 動物実験においてテアニンが PPI を改善したこ とから，次に，ヒトを用いた検討を行った。すなわ ち，実薬とプラセボを用いた二重盲検条件下で健常 被 験 者 14 名 に 対 し て テ ア ニ ン（0mg，200mg， 400mg，600mg）を投与し，瞬目による驚愕反射を 指標とした PPI テストを行い，投与量別の効果に ついて比較した。その結果，テアニン 200mg ない し 400mg の単回投与によって，PPI が高まること を見いだした（図 3）6）。以上から，テアニンは一 定の用量において感覚情報処理機能を高める作用が あることが示唆された。 統合失調症患者では，PPI の低下がみられること が知られているが3），健常者に対しても上記のよう にテアニン投与による PPI 改善作用がみられたこ とから，テアニンが統合失調症に対して有効である 可能性が示唆された。事実，統合失調症患者を対象 としたテアニン（400mg/ 日）の抗精神病薬治療へ 図 1 テアニンとグルタミン酸の構造 NH2 | CH－CH2－CH2－CO－NH－CH2CH2 | COOH NH2 | CH－CH2－CH2－COOH2 | COOH テアニン グルタミン酸 図 2 強制水泳テストにおけるテアニン持続的投与 （3週間）の効果（文献13より引用） テアニン（0.4，2mg/kg）またはフルオキセチン（10 mg/kg）を隔日に3週間腹腔内注射したところ，テアニ ンはフルオキセチンとともにvehicle投与と比較して無動 時間（immobility time）が有意に減少した。 400 300 200 100 0 Immobilization ＊ ＊ ＊＊ ■ Vehicle ■ Fluoxetine 10 mg/kg ■ L─theanine 0.4 mg/kg ■ L─theanine 2 mg/kg Time（s）
のアドオンによる 8 週間の二重盲検比較試験がイ スラエルの研究グループによって報告され，陽性症 状や不安症状に対する有効性が報告されていた9）。 そこで筆者らも，17 名の統合失調症患者に対する テアニン（250mg ／日）のアドオンによる 8 週間 のオープン試験を行うとともに，磁気共鳴スペクト ロスコピイ（MRS）によって脳内のグルタミン酸 とグルタミンの合計濃度のテアニン投与前後の変化 を検討した。その結果，テアニンは統合失調症患者 の陽性症状を軽減させ，ピッツバーグ睡眠質問票 （PSQI）で評価した睡眠の質を改善する効果がある ことを見いだした7）。また，MRS を用いた検討に より，脳内のグルタミン＋グルタミン酸濃度を調整 する働きがあることを示唆する結果を得た。 3．うつ病患者に対する効果 上記の動物実験から，テアニンには抗うつ様効果 を持つ可能性も考えられたことから，うつ病患者へ の効果についてオープン試験による予備的検討を 行った1）。 対象は大うつ病性障害患者 20 名で，先行する薬 物治療に加えてテアニン（250mg/ 日）を 8 週間投 与した。テアニン投与中は薬物の変更は行わなかっ た。投与前，投与後 4 週後および 8 週後に 21 項目 版 GRID ハミルトンうつ病評価尺度（HAMD─21）， 状態─特性不安検査（STAI）および PSQI で症状評 価し，認知機能評価にはストループ検査と統合失調 図 3 健常者（N＝14）のプレパルスインヒビション（PPI）に対するテアニン単回投与 （0，200，400，600mg）の効果（文献6より引用） パルス（115dB）とプレパルス（86dBまたは90dB）との間隔が60msと120msの条件について検討した。 ＊p<0.05（補正後の検定） ＊ ＊ ＊ 60ms 86dB 60ms90dB 120ms86dB 120ms90dB 1 0.5 0 Prepulse inhibition（％） ■ Baseline 200mg 400mg ■ 600mg 図 4 20名の大うつ病患者に対するテアニンのアドオン療 法の効果（文献1より引用） 21項目ハミルトンうつ病尺度（HAMD─21）で評価した。 非寛解患者（13名）は有意に改善し，寛解患者（7名）は 有意な変化がみられなかった。 ＊＊：p<0.01 0 4 Weeks n.s. ＊＊ 8 unremitted remitted 20 15 10 5 0 HAMD ─21 score
症認知機能簡易評価尺度（BACS）を用いた。その 結果，HAMD─21 の総得点がテアニン投与後に有意 に 減 少 し た。 こ の 減 少 は 投 与 開 始 時 非 寛 解 群 （HAMD─21 が 8 点以上）においてのみ認められた （図 4）。テアニン投与後に STAI の特性不安値が有 意に減少し，PSQI の総得点が投与開始時非寛解群 において有意に減少した。認知機能については，テ アニン投与後にストループ検査で反応潜時と誤答率 が有意に減少し，BACS 検査で言語記憶と実行機能 が有意に向上した。テアニンは高い忍容性を示し， 投与開始した患者のドロップアウトはなく，投与期 間中を通じて患者の苦痛となる副作用は認められな かった。 オープン臨床試験ではあるが，テアニンの 8 週 間投与により抑うつ症状，不安，睡眠障害および認 知機能が有意に改善したことから，大うつ病性障害 患者においてテアニンが多様な有効性を持つことが 示唆された。なお，8 週間の試験期間であったが， おおむね 4 週間という比較的速やかな期間に効果 がみられたことも注目される（図 4）。 おわりに 以上から，テアニンはこれまでに報告されてきた リラックス効果や睡眠改善効果にとどまらず，統合 失調症やうつ病といった精神疾患の治療や予防にお いて有用であることが示唆された。近年，精神疾患 においてグルタミン酸が治療標的として注目されて いることもあり，テアニンの精神疾患治療に果たす ポテンシャルは高く，治療法の開発研究のさらなる 発展が期待される。 文 献
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■ ABSTRACT
Psychotropic effects of a green tea ingredient, L─theaine
Hiroshi Kunugi 1），Miho Ota 1），Chisato Wakabayashi 1），Shinsuke Hidese 1），Hayato Ozawa 2），Tsutomu Okubo 2） 1）Department of Mental Disorder Research, National Institute of Neuroscience, National Center of Neurology and Psychiatry 2）Department of Research and Development, Nutrition Division, Taiyo Kagaku Co., Ltd
Recent evidence suggests that greater green tea consumption is associated with a reduced risk of psychiatric diseases such as depressive disorder. Theanine（L ─ theanine or L ─γ─ glutamylethylamide）, an amino acid uniquely contained in green tea, is known as a relaxing agent which has a chemical structure similar to glutamate. In our animal experiments, theanine improved sensorimotor gating as assessed with prepulse inhibition [PPI] and showed an antidepressant─ like effect such as shortening the immobility time in the forced swimming test and upregulation of brain derived neurotrophic factor in the hippocampus. We found that single administration of theanine（200 or 400 mg）increased PPI in healthy individuals. Administration of theanine for 8 weeks mitigated positive symptoms and sleep quality in chronic schizophrenia patients. In an 8─week open─label study on major depressive disorder, theanine improved depressed mood, anxiety, sleep and cognitive function. These findings suggest that theanine has various psychotropic effects and is useful in the treatment of psychiatric disorders including schizophrenia and depressive disorder.
