博士（獣医学）岡松（小倉）優子
学 位 論 文 題 名
脱共役蛋白質 UCP1 による熱産生の病態生理学的意義 学位論文内容の要旨
哺乳動物には白色脂肪と褐色脂肪の2種類の脂肪組織が存在する。白色脂肪は脂肪 エネルギ―を貯蔵し全身の要求に応じて脂肪酸として供給するのに対して、褐色脂肪 は脂肪酸を自分自身で酸化分解し熱へと転換する。このように褐色脂肪は熱産生（エ ネルギ―消費）の部位であるが、その機能を担う分子としてミトコンドリア特異的に 発現する脱共役蛋白質UCP1が知られている。UCP1の機能は、交感神経由来のノル アドレナリンのロ作用により活性化され、酸化的リン酸化を脱共役させることでェネ ルギーを熱に変換する。実際、動物が寒冷に暴露されると交感神経＿褐色脂肪経路が 活性化して体温が維持され、冬眠動物が覚醒する際の体温上昇にも褐色脂肪での熱産 生が必須とされる。このように、寒冷環境下での体温調節に褐色脂肪が重要であるこ とは広く認められている。しかしながら、UCP1による熱産生が感染や炎症時に起こ る発熱に寄与するのかは不明である。また、肥満や痩せなどのェネルギ一代謝異常が 近年社会的関心を集めているが、日常的環境下でのエネルギ一消費とその自律的調節 におけるUCP1による熱産生の意義については不明な点が多い。そこで本研究では褐 色脂肪―UCP1の病態生理学的役割を明らかにするために、褐色脂肪を活性化する可 能性があるニつの生理的因子、｜L‑1Bとレプチンに注目し、それらの作用における褐 色 脂 肪 ―UCP1の 寄 与 に つ い て 、UCP1欠 損 マ ウ ス を 用 い て 検 討 し た 。
第ー章では、感染や炎症時の発熱メディエ―夕―であるIL‑1B誘起性発熱における UCP1の役割について検討した。野生型およびUCP1欠損マウスにIL‑1Bを投与する と、いずれのマウスにおいても体温が上昇した。しかし、熱産生の指標である酸素消 費量は変化しなかった。一方、IL‑1B投与時の行動量を測定したところ、いずれのマ ウスにおいても強い行動抑制が起こっていた。運動（筋活動）はエネルギ一消費のー 成分であるため、行動量の変化が酸素消費量に強く影響しているのではないかと考 え、行動量と酸素消費量の関係を調べたところ、両者には有意な相関があることが明 らかとなった。そこで、その相関関係を基に、行動量の酸素消費量への影響を補正し たところ、いずれのマウスでもIL‑1B投与により同程度に熱産生が起こっていること ―1003―
が判明した。っまり、IL‑1Bの投与は、野生型およびUCP1欠損マウス、いずれにお いても熱産生の増大を介して体温の上昇に大きく寄与することが明らかとなった。し たがって、感染や炎症時のILー1Bを介する発熱には褐色脂肪のUCP1による熱産生の 寄与は低いと結論した。
第二章では、脂肪細胞から分泌されるホルモン、レプチンの体脂肪減少作用におけ るUCP1の役割について検討した。野生型マウスにレプチンを単回投与すると、摂食 量は減少したが酸素消費量や褐色脂肪の活性に影響はなかった。一方、7日間の慢性 高レプチン血症により、野生型マウスでは摂食量を一致させたPF群に比べて酸素消 費量が増加し、褐色脂肪および白色脂肪でのUCP1発現が増加し、体脂肪が減少した。
慢性高レプチン血症の効果はUCP1欠損マウスでは認められなかった。これらの結果 から、レプチンの慢性的な刺激がUCP1依存的にエネルギ一消費を増加させること、
また、 その増加がレプチンの体脂肪減少作用に寄与することが明らかになった。
―方、レプチンの摂食抑制作用は単回投与時には野生型マウスとUCP1欠損マウス において違いはなかったが、反復投与や慢性高レプチン血症においては、UCP1欠損 マウスに比べ野生型マウスで摂食抑制作用が大きかった。慢性高レプチン血症を誘導 すると、白色脂肪にお いてUCP1が発現していたので、異なる方法でUCP1異所性 発現を誘導してレプチンの摂食抑制作用について調べた。野生型マウスに3日間のCL 投与を行ない白色脂肪にUCP1を発現させると、やはルレプチン感受性が増加した。
さらに、UCP1欠損マウ スの白色脂肪にアデノウイルスを用いて人為的にUCP1を発 現させても、レプチン感受性が増加した。これらの結果から、白色脂肪に異所性に UCP1が発現することに より、レプチン感受性が増加することが明らかになった。
本研究により、UCP1による熱産生は感染や炎症時の発熱にはほとんど寄与しない こと、―方レプチンの体脂肪減少作用においてはェネルギ―消費の亢進作用に関与し ていることが明らかになった。さらにUCP1はレプチン感受性の調節を介して摂食抑 制作用にも関与すると考えられ、エネルギ一消費作用に加えてUCP1の新たな生理的 役割が示唆された。
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学 位 論 文 審 査 の 要 旨 主査 教授 木村和弘 副査 教授 葉原芳昭 副査 准教授 寺尾 晶
副査 教授 斉藤昌之（天使大学）
学 位 論 文 題 名
脱 共 役 蛋 白 質 UCP1 に よ る 熱 産 生 の 病 態 生 理 学 的 意 義
哺 乳 動 物 を 寒 冷に 暴露 する と交 感神 経機 能 が亢 進し 、褐 色脂 肪で の脱 共役 蛋白 質UCP1 に よ る 熱 産 生 を 高め るこ とが 知ら れる 。し か し、UCP1によ る熱 産生 が感 染や 炎症 時に 起 こ る 発 熱 や 日 常 的 環 境 下 で の 自 律 的 工 ネ ル ギ ー 消 費 に 関 与 す る か は 不 明 で あ っ た 。 博 士 論 文 提 出 者は 、ま ずILー1S誘起 性発 熱 にお けるUCP1の役 割に つい て検 討し た。 野 生 型 お よ びUCP1欠 損 マ ウ ス の い ず れ に お い てもIL‑1Bの投 与は 体温 を上 昇さ せ、 自発 運 動 を抑 制し た。 熱産 生の 指標 であ る酸 素消 費量 はIL‑1B投 与前 後で 変化 しな かったが、運 動 量 の 酸 素 消 費 量 へ の 影 響 を 補 正 し た と こ ろ、IL‑1B投与 時に は野 生型 のみ なら ずUCP1 欠 損マ ウス にお いて も同 程度 に熱 産生 が増 大す ること が示された。従ってIL−1Bを介する 発 熱にUCP1によ る熱 産生 の寄 与は 低い と結 論さ れた 。
次 に 自 律 的 エ ネル ギー 消費 の調 節因 子レ プ チン の体 脂肪 減少 作用 にお けるUCP1の役 割 に つい て検 討し た。 野生 型マ ウス に慢 性高 レプ チン血 症を誘導すると、褐色脂肪に加え白 色 脂 肪 で のUCP1発現 が増 加し 、酸 素消 費量 の 増大 、体 脂肪 の減 少が 観察 され た。 しか し UCP1欠 損 マ ウ ス では それ らの 効果 は認 めら れ なか った 。ま た慢 性高 レプ チン 血症 やレ プ チ ン を 反 復 投 与 した 場合 、UCP1欠 損マ ウス に 比べ 野生 型マ ウス でよ り強 く摂 食が 抑制 さ れ た 。p3作 動 薬 の投 与な どに より 白色 脂肪 にUCP1を発 現さ せて も同 様に レプ チン 感受 性 が 高ま った 。従 ってUCP1によ る熱 産生 はレ プチ ンによ るエネルギー消費の亢進に寄与し、
さ ら に 白 色 脂 肪 にお けるUCP1の発 現は レプ チ ン感 受性 の調 節を 介し て摂 食調 節機 構に 関 与 する とい うUCP1の 新た な生 理的 役割 が示 唆さ れた 。
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よって、審査委員一同は、上記博士論文提出者、岡松（小倉）優子氏の博士論文は、北 海道大学大学院獣医学研究科規程第6条の規定による本研究科の行う博士論文の審査等に 合格と認めた。
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