絶食時のラットを用いたビペリデンの体内動態変動 要因の解析

絶食時のラットを用いたビペリデンの体内動態変動 要因の解析

著者 石崎 純子, 横川 弘一, 中島 恵美, 永野 耐造, 前 田 均, 市村 藤雄

雑誌名 病院薬学

巻 17

号 5

ページ 322‑329

発行年 1991‑10‑01

URL http://hdl.handle.net/2297/6255

[臓籔慧翻

絶食時のラットを用いたビペリデンの体内動態変動要因の解析 石崎純子↑1，横川弘一↑1，中島恵美↑1，永野耐造Ｔ２，前田均↑2，市村藤雄*↑l

金沢大学医学部附属病院薬剤部↑’

金沢大学医学部法医学教室↑２

AnalysisofFastingEffectonBiperidenDistribution

KineticsinRats

JuNKoIsHIzAKI↑１，KoIcHIYoKoGAwAf1，ＥＭＩＮＡＫＡｓＨＩＭＡ↑１，

TAIzoNAGANof2，HITosHIMAEDA↑２，FuJIoIcHIMuRA*↑’

HospitalPharmacW1，DepartmentofLegalMedicine↑２，SchoolofMedicine，

KanazawaUniversity

（ReceivedApril22，1991）

Analysisoffastingeffectonbiperidendistributioninratswasexamined．Theplasma concentrationat24hrafｔｅｒｉ.v・injectionof3､２ｍｇ/kgvariedbetweenq45ng/ｍｌ(10-week-old fastedrats）ａｎｄＬ４ｎｇ/ｍｌ（10-week-oldnormalrats)．Thesteadystatedistributionvolumeof biperideninthefastedratswaｓｓｍａｌｌｅｒｂｙ２/３ｔｈａｎｔｈａｔｉｎｔｈｅｎｏｒｍａｌｒａｔｓ・Thedetermi- nedpercentageoffattissueperbodyweightreducedfrom7､６ｔｏ2.3％wascausedbyfasting・

Therewasagoodcorrelationbetweenthesteadystatedistributionvoluｍｅｏｆｂｉｐｅｒidenper leanmassbodyweightaｎｄｔｈｅｆａｔｖｏｌｕｍｅｐｅｒｌｅａｎｍａｓｓｂｏｄｙｗeight（r＝0.989）infourdif- ferentgroups（l0-week-oldfasted，４－，１０－，and50-week-oldnormalrats)．Thefatm1asma

concentrationratｉｏｓａｔ８ｈｒａｆｔｅｒｔｈｅＬｖ、injectionvariedbetween380（10-week-oldnormal

ratS）ａｎｄ５５０（10-week-oldfastedrats)，whereasthebrain/plasmaconcentrationratioswere identicaltothoseatsteadystateamongthetwogroups・Thetimecoursesofbiperidencon- centrationinplasma，brain，andfatweresimulatedusingaphysiologicalpharmacokinetic

model・Therewasreasonableagreementbetweenthemodelpredictionsandtheobserveddata，

suggestingthatthechangeinthefatvolumeisadominantdeterminantofthedistribution volumeofbiperiｄｅｎｉｎｒａｔｓ・Changesinfastedtissueandplasmaconcentrationsarediscussed inrelationtotheclinicalusefulnessofthebloodlevelmonitoring．

Keywords---biperiden；physiologicalpharmacokinetics；fasting；ｆａｔvolume；distribution

極めて高い脂溶性を持つ薬物や細胞外液しこの承 移行する薬物では，体脂肪量による変動は特に顕 著となる．肥満によって体内動態が変動すること はnitrazepamn，trazodone2）で報告されてい るが，いずれも血漿中濃度推移のデータの承から 現象を記述したものであり，その変動要因の定量 的な考察はなされていない．

緒目

薬物投与計画を立案する場合に，

臨床上，薬物投与計画を立案する場合に，絶食 や肥満，加齢による薬物体内動態の変動をしばし

ば考慮しなければならない．

↑1,2金沢市宝町13-1；13-1,Takara-machi，Kana-

zawa，９２０Japan _、

病院薬学ＶＯＬ17,No.５（1991） ³²³

前報3-5）において著者らは中枢性抗コリン剤 biperiden（ＢＰ）の体内動態を検討し，生理学的 薬物速度論モデルを非結合型薬物の肝固有クリア ランス及び組織一血漿間非結合型薬物漉度比を用 いて構築し，血漿中及び組織内濃度推移の予測に 成功した．また，見かけの脳／血漿濃度比及び脂 肪組織／血漿濃度比から加齢時における組織分布 変動について解析した6》．しかし，このモデルが 絶食時の体脂肪量変動にも適用できるか否かは不 明である．

そこで，今回著者らは絶食時におけるＢＰの体 内動態の変動要因が体脂肪量変化に依存すること を明らかにするために,絶食ラットを用いてlean massbodyweight（ＬＢＷ）あたりの体脂肪量 とＢＰの定常状態分布容積との相関性について加 齢時の場合と比較検討することとした．

態に達した16時間後に屠殺し鳫血させた後，組織 を摘出し５倍量の生理食塩水でホモジネー卜し た．

５．肝抽出比（ＥＲ）の測定3）

Ｋｐの測定と同様な方法により定常状態に達し

た後，肝静脈及び大腿動脈より採血し，各血漿中

ＢＰ濃度を測定した．

６．血清中蛋白非結合型分率（fp）の測定5）

アクリル樹脂製のセルを用いてＢＰを25-10000 ,9/ｍｌの濃度範囲において，平衡透析法により 37°Ｃで８時間インキュベートした後測定した．

７．肝血流量（Ｑｈ）の測定

Yokotaら9）の方法に従って，ラットの肝静脈 及び大腿動脈にポリエチレンチューブをカニユレ

ーションし，下腿静脈からindocyaninegreen

(IＣＧ）を１oadingdoseした後，１３～27肥/ｍｉｎ

で定速注入した．定常状態に達した投与開始60分 後から10分毎に，肝静脈及び大腿動脈から同時に

0.4ｍlずつへパリン処理したスピッツに採血し た．血漿中IＣＧ濃度は吸光度法により測定した．

肝血流量はBradleyら'0)の式に従って算出し

た．

８．体脂肪量の測定

体脂肪量の測定はEntenmanら'1）の方法に準

じて行った．ラットをエーテル麻酔下で屠殺し，

胃腸を内容物と共に除去した後，直ちに残りの重 量を測定した．その全量をチョッパーを用いてミ ンスにした後，等量の水を加えてホモジネートし た．その約109を円筒ろ紙に正確に秤量し，完全

に乾燥させた後，ソックスレー抽出装置に挿入

し，エーテル200ｍlで脂肪を抽出した．そのエー テル5ｍlを蒸発乾固した後，乾燥残直重量を秤量

して求めた．

９．ＢＰの定量法

前報'2)で述べたムービングプレカラム式試料導 入装置を装備したガスクロマトグラフにキャピラ リカラム（ＵＬＢＯＮＨＲ－５２）を接続し，アルカリ 熱イオン化検出器を用いたガスクロマトグラフィ ー法により測定した．

１０．生理学的薬物速度論モデルの構築 Ｆｉｇ．１に示すようなＢＰの血漿中及び各組織 実験の部

１．試料

、本実験に使用したbiperidenは大日本製薬㈱よ り提供を受けた．その他の試薬はすべて市販特級 品を使用した．

２．動物実験

本実験には，すべて10週齢のWistar系雄性ラ ット（三共ラボラトリ）を用いた．絶食ラットは 10週齢ラットに水の糸を自由に与え，４日間絶食 したものを用いた．動物実験は前報3,4,7)に従って 行った．すなわち実験開始前，軽いエーテル麻酔 下で大腿動脈及び大腿静脈にポリエチレンチュー ブをカニユレーションした．ＢＰ（3.2ｍｇ/kg）を ラットの下腿静脈へ２分間かけ投与した後，所定 時間毎に大腿動脈カニューレより，ヘパリン処理 したスピッツに採血した．遠心分離した後，血漿 を分析まで-30°Ｃで保存した．

３．血液一血漿間分配比（RBP）の測定 前報3)に従ってＢＰを25-10000,9/ｍｌの膿度 範囲において，遠心法により３７°Ｃで30分間イン

キュベートした後測定した．

４．組織一血漿間薬物濃度比（Ｋｐ）の測定7,8）

ＢＰ（3.2ｍｇ/kg）を瞬時投与した後，ラットの 大腿静脈に１０’9/kg/ｍｉｎで定速注入し，定常状

肺：

Vlu･`Ｃｌu/`ノーRBP･Qlu(Cv-Gu/(九・

Kbu,,u)）･……･……．(4) 肝：

ＶＭＣ,/`ノーRBP((Ｑｌ－Ｑｇｉ－ＱＳｐ)Ca＋

Qgi･Ｑｉ/(九・Kbu,9,)＋Qsp･Csp/(九・

Kbu,sp)－Ｑｌ･Cl/(九・Kpu,1))－CLunl`,H・

Ｃｌ/Kbu,,｡………･………･………(5)

〃：２分間で注入される投与速度 Ｃ：血漿中あるいは臓器・組織内濃度，

ｎｇ/ml

CLunit,Ｈ：非結合型薬物の肝固有クリアラ ンス，ｍｌ/ｍｉｎ

九：血清中蛋白非結合型分率

Kbu：組織一血漿間非結合型薬物濃度比 ＲＢＰ：血液一血漿分配比

Ｑ：血流速度，ｍｌ/ｍｉｎ

Ｖ：血漿あるいは臓器・組織量，ｍｌ ｂ：血液，ａ：動脈，１：肝，ｋ：腎，ｇｉ：腸 管，１ｕ：肺，ｈ：心臓，ｍ：筋肉，ｂｒ：脳，

ｆ：脂肪，ｂｏ：骨，ｖ：静脈，ｓ：皮膚，ｔ：

組織 １１．データ解析

データ解析には，デジタルコンピュータ（FAC OM-M360AP，金沢大学情報処理センター）を使

用した．生理学的薬物速度論モデルによる計算に は前報3,13）のプログラムを用いた．薬物速度論的

パラメータはYamaokaら'4)に従ってモーメン

ト解析法により求めた．データの統計的処理には

Student-t検定を用いた．また，計算による予測

値と実測値との相関係数は前報'5)に従って求め

た．

Ｆｉｇ．１．PhysiologicalPharmacokmeticModel forBiperidenFullyDiagrammingthe B1oodCirculationthroughtheVarious TissuesStudied

内濃度推移の予測に適用可能な生理学的薬物速度 論モデルを以下のような仮定に基づいて構築し

た．

１）各臓器・組織はwell-stirredcompart-

mentである．２）ＢＰの分布は血流支配による．

3）ＢＰの消失は線形性の肝代謝の承である．４）

ＢＰの組織一血漿間非結合型薬物濃度比（Kpu）は

薬物濃度に非依存,性である．

ＢＰがこの生理学的薬物速度論モデルに従うな

らば，各臓器・組織でのＢＰの動態は式(1)～(5)の

各物質収支式で表すことができる．

非処理臓器・組織：

ＶＭＧ/`ノーRBP．Ｑ,(Ｃａ－Ｃ,/(九・Kbu,,)）

.…………･……･……(1) 静脈：

ＶＭＣv/dノーＱｉ･Cl/(九・Ｋ､u’1)－Ｑｂ･Ｃｖ

＋jWRBP･………..(2)

Ｑｂ＝Qbr＋Ｑ１＋Ｑｋ＋Ｑｈ＋Ｑｍ＋Ｑｆ＋Qbo＋Ｑｓ

動脈：

Ｊ/i･`Ch/dノーQlu(Clu/(九・Kbu,,u)一Ca）…(3)

結果 １．絶食による体内動態の変動

Fig.２には絶食ラットにＢＰ(3.2ｍｇ/kg)を静 脈内投与した後の血漿中濃度推移を示した．すで に報告6）した４，１０，５０週齢ラットで得られた結 果も同時に示した．絶食ラット及び４，１０，５０週 齢ラットにおける投与後24時間後の血漿中濃度は 各を0.45及び0.8,1.4,5.0,9/ｍｌであり，約1０

ロ戸①戸

brain

sｐ lｅ ^ｅ、

sｋｉｎ

病院薬学ＶＯＬ17,No.５（1991） ³²⁵

1000

夏

（一日へ、■）ロ○一一日旨①ｏｐＣｏ 100 ｏｚ●△ 口豆五 ロー●江 ○▲■エ

1０ 口Ｑ衣 ロＵ△▲一

○

ロ _ロ

●一五Ｚ 豆

１ 五〒坐 ■五

0.1

０６１２１８２４３０３６４２４８

Ｔｉｍｅ（hr）

Ｆｉｇ．２．SemilogarithlnicPlasmaConcentration-timeProfiles followingBiperiden（3.2ｍｇ/kg）Administrationａｓ ２－ｍｉｎｉ.ｖ・InfusioninlO-week-oldFasted，４－，１０－，

ａｎｄ５０－ｗｅｅｋ－ｏｌｄＮｏｒｍａｌＲａｔｓ

Ｅａｃｈdatapointrepresentsthemean±ＳＥＭｏｆｍｏｒｅ ｔｈａｎｔｈｒｅｅｒａｔｓ．

▲，fasted；△’４weeks；●，１０weeks；○，５０weeks

倍の濃度差が認められた．また，そのterminal phaseの半減期は各々3.3及び５．１，６．１，１５.Ｏｈｒ であり，各群間で最大５倍異なることがわかっ た．

１０週齢の正常及び絶食ラットにおける薬物速度 論的パラメータをＴａｂｌｅｌに掲げた．絶食時の ラットにおける体重あたりの定常状態分布容積 (Vdss/ＢＷ）及び全身クリアランス（CLtob/ＢＷ）

は，１０週齢正常ラットに比較して有意に減少して いた(p＜0.01)．一方，両群ラットのf,,，ＲＢＰ，

及び肝抽出比はほぼ等しい値が得られた．

２．生理学的パラメータと体内動態パラメータ の関係

１０週齢正常及び絶食時のラットにおける生理学 的パラメータをＴａｂｌｅ２に掲げた．４日間の絶 食により体重は約509減少し，実測した体重あた

TableLPharlnacokineticParametersofBiperideninRats

Ｎｏｒｍａｌ「atSa Fastedrats

fｐｂ ＲＢＰｂ

NSY1 ０．１３５±０．０１５

（Ｎ＝１６）

１．１６±０．０７

（Ｎ＝１２）

０．９１±０．０７

（Ｎ＝４）

１４．０±１．４ ６７．７±３．０

０．１７９±０．０２４

（Ｎ＝１６）

１．１３±０．１６

（Ｎ＝１０）

０．８７±０．１１

（Ｎ＝４）

９．３４土１．０８ ５４．３±２．９

ＮＳｄ hePaticextraction

ratiOb Vdss/BWOiter/kg)c CLtovBW(ｍｌ/ｍin/kg)ｃ

NＳｄ p＜０．０１ p＜０．０１ aValuesreportedpreviousiy(6)．

bEachvaluerepresentsthemean±ＳＥＭ･

cEachvaluerepresentsthemean±SD dNosigniIicantdifference

Table２．PhysiologicalParametersinRats Fastedrats NormalratSa

ｐ＜０．０１ ｐ＜０．０１ ｐ＜０．０１ ｐ＜０．０５

２

４剰朋印Ｍ勺肌句

十一一一十一一一十一一一十一一一９Ｎ３Ｎ１Ｎ４Ｎ 鯛１．２ｌａｌ２Ｉ、４５

２９０±４

（Ｎ=45）

７．６±０．７

（Ｎ＝3）

４２．３±２．２

（Ｎ＝4）

５９．７±４．０

（Ｎ＝6）

Bodyweight(9) FaVBW(％）

Hct(％）

Qh/ＢＷ(ml/min/kg）

Eachvaluerepresentsthemean±ＳＥＭ．

aValues｢eportedpreviousIy(6)．

りの体脂肪量は正常ラットに比較して約1/３に減

少していた．

ラットにおけるＬＢＷあたりの定常状態分布容 積（Vdss/LBW）と体脂肪量（Fat/LBW）との相 関性は，生理学的薬物速度論を用いて以下のよう

に表すことができる'6)．

Vdss＝ＷRBP＋ZKb,lean,１．

Ｖt,lean,i＋Ｋｂ,fac･Ｖｔ,ｍｔ・……･……･…(6)

ここでＶｂ，Ｖ`,lean,ｉ及びＶ`,fa0は血液量，脂 )肪組織を除く他の臓器・組織量及び脂肪組織量を 表し，Ｋｐ,…,i及びＫｐ,fabは，それぞれの組織一 血漿間薬物濃度比である．

本実験において各臓器・組織からエーテルによ り抽出された脂肪量は，筋肉，皮膚，肝，心，腎 及び肺では，その重量の２％以下であり，一方，

脂肪組織では95％以上であった．そこでＬＢＷは 全体重と全身の脂肪組織量との差であると仮定で

きる．

また，各群ラット間でＫｐ,,…,！及びＫｐ,fa`値 は一定とし，Ｖｂ及びＶｔ,lean,i値はＬＢＷに比例 すると仮定すれば，Vdss/LBW値は式(6)より式(7)

で表すことができる．

Vdss/ＬＢＷ＝constant＋Ｋｐ,fat・

Ｖｔ,m$/LBW・………･………．(7) 絶食及び４，１０，５０週齢正常ラットにおける Vdss/LBWとFat/LBWとの相関関係をFig.３ に示した．両者の間には相関係数0.989の良い相 関性が認められた．図中の直線と式(7)の関係より 縦軸の切片は，脂肪組織量がゼロの場合のVdss／

ＬＢＷ値を示す．また，傾きは69.5が得られ，実

（切望官①ご『［）ご戸四日へ切る戸

､2５ １１５Ｃ

000-0

Ｆat/LBW（kg/kg）

Ｆｉｇ．３．CorrelationbetweentheVolumeof DistributionatSteadyStateperLean MassBodyWeight，Vdss/LBW，ａｎｄ ＦａｔＶｏｌｕｍｅｉｎｔｈｅＷｈｏｌｅＢｏｄｙｐｅｒ ＬＢＷｉｎＲａｔｓ

ｒ，representsthecorrelationcoeffici‐

ｅｎｔ．

▲，fasted；△’４weeks；●,l0weeks；

○，５０weeks

側した脂肪のＫｐ値（66.2±１３．０，，＝9）と良く 一致した．

３．ラットにおける生理学的パラメータ 生理学的薬物速度論モデルによる計算に用いた ラットの各臓器・組織重量及び血流速度の値を

病院薬学ＶＯＬ17,No.５（1991） ³²⁷

Table3TissueVolumes（V6)，B1oodF1owRate（Ｑｏ）andTissue-to-plasma Partitionｓ（Kpu）UsedforthePhysiologicalModelofBiperiden

inRats

Normalratsa Fastedrats

KPua

Tissue Vｔ Ｑｔ Ｖｔ Ｑｔ

ｂｃｃｃｃ●、ｃｃｂｂ０Ｄｂハロク』『ＪｐＵ（□ｎＤＦｏハニ（。（Ｕ（Ｕ○）●●●●■ ●■●●●● 『Ｊ１Ⅱ■Ｉ（Ｕ１８．１Ｒ）Ｒ）ＦＤ（Ｕ（ｏｎ）１０ ヨーヨー▲４つ」

Ｂｌｏｏｄ Ｌｕｎｇ Ｂｒａｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｋｉｄｎｅｙ Ｍｕｓｃｌｅ Ａｄｉｐｏｓｅ Ｌｉｖｅｒ Ｇｕｔ Ｓｋｉｎ Ｂｏｎｅ ＳｐＩｅｅｎ

０３８２２０００７７８１ ●●●●■●●●■■●● １１１１２２２４８８６１ ２ ３２１１４２ １ ９９４４６７２３１８６０ ●●●●●●●●●●●● ８８１５４８３７２５１１ ４４ １ １１ ３３４６００４駅０８６８●●●■●●■●●■●● ００１３２８１２０４１０ ４４ １ １１

473.8±5０．９ ６０．３±７．７ ６２．４±1２．０ ７８．７±７．９ ３１．２±３．７ ４６４．０±3４．８

８９．３±17.０ ３２．５±５．０ １６．５±２．９

aValuesreportedpreviousIy(6)．

bCalculatedvaluesbasedonnormalweightrats・

cMeasuredvaluesinthepresentstudy．

Table3に掲げた．皮膚，骨及び脾臓の臓器・組 織重量は正常ラットの文献値7)を基に体重換算し た．腸の臓器重量はBischoffの式(8)'7)を用いて 換算し，その他の臓器・組織重量は実測値を掲げ た．各臓器・組織の血流速度は正常ラットにおけ る文献値7)を基に，臓器・組織重量あたりで比例 換算した．また肝血流量は実測値を使用した．

Ｊ/t＝0.091．ＢＷＵ､９４………(8)

４．生理学的薬物速度論モデルによる絶食ラッ トにおけるＢＰ濃度推移予測

絶食時における体内動態変動の予測を生理学的 薬物速度論モデルを適用し検討した．絶食ラット にＢＰ（3.2ｍｇ/kg）を静脈内投与した後の血漿 中，脳及び脂肪組織内濃度の実測値をFig.４に 示した．同時に10週齢正常ラットの場合も示し た．実測した体脂肪量を用いて生理学的薬物速度

100000 lOOOOO

10000 １０００ １００ １０ １ ０．１

ＮｏｒｍａｌｒｎｔＳ （一日へ切皀） ^{１ ０１ ００ ００ ００} Fastedrats

◇ ◇

（一巳へ即巨）口○一］何』旨ｇＥｏｏ

◇ ◇

◇ ◆

。 ◇

◇

一一 三

◆ヘ。◆ヘ。 ◇

臣。一一自首①ＱＥｏＱ ◇

◆ 100

、ご垣

^{１０ １ ◆ ◆}

０．１

Ｃ Ｃ

○

○

○

0６１２１８２４３０３６０６１２１８２４３０３６ Ｔｉｍｅ（h『）ＴｉｍｅＯ１ｒ）

Fig.４．Model-predicted（lines）ｖｓ、Observed（points）TissueConcentrationsofBiperiden inlO-week-oldFastedandNormalRats

Ratsreceivingbiperideni.ｖ・ａｔ３．２ｍｇ/kgweresacrificedat2to34hrafteradmi- nistration，ａｎｄbrain，ｆａｔａｎｄｐｌａｓｍａｌｅｖｅｌｓｗｅｒｅdetermined．

○，plasma；◆，brain；◇，ｆａｔ

Iま相関係数0.987の良い相関が見られ，見かけの 脳／血漿濃度比はＴａｂｌｅ３に示した定常状態下

で求めたＫｐ値に一致していた．一方，脂肪組織

内濃度と血漿中濃度との間には良い相関性は見ら れず（r＝0.626)，両群ラットにおける見かけの脂 肪組織／血漿濃度比の各平均値は，１０週齢正常ラ ットで約３８０，絶食ラットで約５５０であり，定常 状態下で求めたＫｐ値の５倍以上であった．生理 学的薬物速度論によれば，このような両群ラット 間における見かけの脂肪組織／血漿濃度比の差異 は，ＢＰのterminalphaseでの消失速度の違い によって説明できる6)．これらのことより，Ｂｐの 標的臓器である脳内濃度は血漿中濃度とＫｐ値の 積から予測することができ，投与後のterminal phaseにおける血漿中濃度測定の有用性が示唆さ れた．しかし，血漿中濃度からの脂肪組織内濃度 の単純な予測は困難であった．

以上，本実験では絶食時におけるＢＰの体内動 態変動の要因を体脂肪量とVdss/LBWの相関性 を明確にすることにより定量的に解明した．更 に，体脂肪量変動に対応した生理学的薬物速度論 モデルを構築し，ＢＰの標的臓器である脳内濃度 推移を予測することができた．これらのことは，

個体間変動を考慮した投与量決定の際に有用性の 高いものと思われる．

謝辞本研究は「救急医療をめぐる臨床法医中毒学 的研究」の一部として文部省科学研究費の助成によっ てなされた．

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論モデルにより算出した各計算曲線は実線で示し た．いずれの場合も実測値と計算曲線の間には 相関係数0.962～0.991の良い一致が見られた．

ＢＰの脳内への分布は速やかであるが，脂肪組織 への分布は比較的緩やかであった．また，静脈内 投与後，８～30時間における見かけの脂肪組織／

血漿濃度比は各時間毎の脂肪組織内濃度と血漿中 濃度の実測値の比を平均して求めた．この結果，

絶食ラットにおいては552±146（mean±SEM）

であり，正常ラットの値より約46％増加してい た．

考察

本実験では絶食時のラットにおけるＢＰの体内 動態変動を生理学的薬物速度論モデルを用いて解 析することができた．

前報6)で，著者らは加齢によるＢｐの体内動態 変動の要因に関する検討を行った．ＢＰの消失過 程のほとんどは肝代謝によるものであり，CLtot／

ＢＷ値は週齢に関係なく各々肝血流速度に良く一 致していた．今回試ゑた絶食時の場合を含めても 同様な結果が得られた（r＝0.937)．すなわち，絶 食後のＢＰのCLmt/ＢＷの低下は肝血流速度の 低下で説明できた．

また，加齢ラットにおいてVdss/ＬＢＷとFat／

ＬＢＷとの間に良い相関関係が得られたが，Ｆｉｇ．

３に示すように絶食ラットの場合もこの関係を良 く満たしていた．また，この関係を用いて縦軸の

切片からＶｂ･ＲＢＰ/LBWとＫｐ,lean,1.Ｖ0,1゜ａｎ,i／

ＬＢＷの和Vdss/LBW値を求めることができる．

以上のことは絶食に伴うＢＰのVdss/ＢＷの変動

の主な決定因子は体脂肪量の減少であることを示

している．

絶食ラットにおけるＢＰ静脈内投与後の血漿

中，脳及び脂肪組織内濃度推移を正常ラットで求 めたKpuの平均値と実測した脂肪組織量を用い

て，生理学的薬物速度論モデルにより予測した曲

線は，いずれの場合も実測値と良く一致した (Fig.４)．この結果，ＢＰの血漿中濃度推移は両群

ラット間で異なっていたが，ＢＰ静脈内投与後８

～34時間における脳内濃度と血漿中濃度との間に

病院薬学Vol､17,No.５（1991） ³²⁹

Ｔ・Yamana，ＣﾉZe腕．ＰﾉbCZγ"．Ｂ"ﾉﾉ.，３３，４５８１－

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