博 士 （ 医 学 ） 奥 芝 知 郎
学 位 論 文 題 名
慢 性 膵 炎 に 対 す る 膵 腸 吻 合 の 意 義 に 関す る 実 験 的検 討
― 特 に 残 存 膵 内 分 泌 機 能 お よ び 組 織 学 的 変 化 に つ い て ―
学 位 論 文内 容 の 要 旨
I． 目 的
慢 性 膵 炎 は 膵 実 質 の 破 壊 と 消 失 を 伴 う 進 行 性 の 問 質 結 合 組 織 増 生 と 、 そ の 結 果 惹 起 さ れ る 膵 機 能 の 荒 廃 を 特 徴 と す る 難 治 性 疾 患 で あ る 。 慢 性 膵 炎 の 病 因 と し て は1878年 にFriedreichが ア ル コ ― ル 多 飲 者 に み ら れ た 膵 の 病 変 を 報 告 し て 以 来 、 多 く の 記 載 が あ る が 、 現 在 で は ア ル コ ― ル 性 、 胆 道 原 性 、 特 発 性 に 大 別 さ れ て い る 。 そ れ ら の 発 生 機 序 と し て は 種 々 の 膵 障 害 因 子 が 考 え ら れ て お り 、 な か で も 膵 管 の 狭 窄 、 閉 塞 に よ る 膵 液 の 鬱 滞 が 膵 実 質 の 破 壊 ・ 消 失 、 高 度 の 線 維 化 の 進 行 を 助 長 す る と す る 膵 管 性 機 序 が 重 要 視 さ れ て い る 。 外 科 的 臨 床 の 場 で は 疼 痛 が 激 し く 内 科 的 治 療 が 奏 功 し な ぃ も の 、 膵 管 内 に 存 在 す る 膵 石 に よ り 膵 液 の 機 能 的 流 出 障 害 が 高 度 に 認 め ら れ る も の 、 膵 癌 疑 診 例 な ど に 対 し 一 定 量 の 膵 を 切 除 せ ざ る を 得 な ぃ こ と が 多 く 、 そ の 後 に 予 想 さ れ る 膵 内 外 分 泌 機 能 の 低 下 は 患 者 の 日 常 生 活 に 多 大 な 影 響 を 与 え か ね な ぃ 。 そ こ で 本 研 究 で は 慢 性 膵 炎 モ デ ル 犬 を 作 製 し た の ち 、 一 定 期 間 後 に 膵 切 除 を 加 え 、 こ れ に 膵 腸 吻 合 を 行 う 実 験 モ デ ル を 製 作 し 、 膵 腸 吻 合 が 膵 内 分 泌 機 能 の 維 持 ・ 改 善 に 有 用 で あ る か 否 か を 検 討 し た 。
II．方法
実 験 方 法 と し て は 、 雑 種 成 犬 を 用 い て 、pentobarbital sodium静 脈 麻 酔 下 に て 気 管 内 調 節 呼 吸 と し 、 開 腹 下 に 十 二 指 腸 と 膵 実 質 の 問 で 主 膵 管 を 露 出 し て 結 紮 切 離 す る 不 完 全 閉 塞 法 に よ る 慢 性 膵 炎 モ デ ル 犬 を 作 製 し た 。 初 回 手 術8週 後 に 再 開 腹 し 、 膵 の 左 右 両 葉 と も 硬 化 性 変 化 の あ る も の を 選 び 、 全 膵 の50:1;切 除の み施 行 し た 群 を 切 除 群 と し 、50$膵 切 除 と 同 時 に 膵 腸 吻 合 を 加 え た 群 を 再 建 群 と し た 。 両 群 と も 初 回 手 術24週 後 に 犠 牲 死 さ せ た 。 内 分 泌 機 能 検 索 と し て 経 静 脈 的 糖 負 荷 試 験 （intravenous glucose tolerance test） を 術 前 お よ び 術 後4週毎 に行 い、 血 糖 値並 びに 血清 ．lmmunoreactive insulin（IRI・)を 測定 し以 下の 項目を検討した。
1． 血 糖 値 の 半 対 数 よ り 一 次 回 帰 曲 線 を 求め 、半 減期 を算 出し 、血 糖滅 少率 （K値 ）
を 算 出 し た。
2． ブ ド ウ 糖 の 負 荷 後10分 値 のIRIの 増 加 量 を 血 糖 増 加 量 で 除 し 、Insulinogenic エndex（I．I． ） を 算出 し た 。
3．in sulin分 泌 能 の 指 標 と し て プ ド ウ 糖 負 荷 後60分 間 の 増 加 し たIRIの 総 面 積 EIRIを算 出 し 、血 糖 値 の増 加 面 積で 除 しTotal insulinogenic Index（T．I．I．）
を 算 出 し た。
4． 形 態 学 的 検 討 と し て は 主 膵 管 結 紮 切 離8週 後 の 切除 膵 お よび 剖 検 時の 残 存 膵よ り 検 体 を 採取 し 、hematoxylin―eosln（H．E．） 染色、PAP法に よるinsulin染色を 行 い 組 織 学 的変 化 を 観察 し 、 さら に 以 下の 項 目 を検 討 し た。
（ 1） 膵 島 の 長 径 を 計 測 し 、 30pご と に 膵 島 の 大 き さ を 分 類 し た 。
（ 2） ラ 氏 島 の 構 成 細 胞 数 を 算 出 し 、B細 胞 の 占 め る 割 合 を 百 分 率 で 表 し た 。
（3） コ ンピ ュ ー タ一 画 像 解析 シ ス テム を 用 いて 膵実質 との濃淡 差を二 値化処理 し、
膵 実 質 面 積率 お よ びinsulin染色 面 積 率を 算 出 した 。 m．結果
1． 主膵 管 結 紮8週 後 で はK値 が 術前 に 比 べ有 意 に 低下 し た 慢性 膵 炎 モ デル 犬 とな り、
24週後 の 剖 検 時で は 再 建群 は 切 除群 に 比 ベ有 意 に 回復 し た 。
2． 主 膵 管 結 紮8週 後 で はI．I． が術 前 に 比べ 低 下 傾 向を 示 し たが 、 有 意差 は 認 めな か っ た。24週 後で は 再 建群 は 切 除群 に 比 べ有 意 に 回復 し た 。
3．T．I．I．は 主 膵 管結 紮8週後 で 低 下し た が 、24週 後で は 両 群 間に 有 意 差は 認めな か っ た 。EIRIに 関 し て は24週 後 に お ぃ て 再 建 群 か 切 除 群 に 対 し 有 意 に 高 値 を 示 し た 。
4． 主 膵 管 結 紮8週 後 に お けるH．E． 染 色 では 小 葉 問 膵管 を 中 心に 線 維 の増 殖 と 脂肪 置 換 、 炎 症 性 細 胞 浸 潤 を 伴 っ た 膵 実 質 の 脱 落 を 認 め た が 、 小 葉 構 造 は 比 較 的 保 た れ て い た 。PAP法 に よ る ラ 氏 島 のB細 胞 の 染 色 性 も 保 た れ て い た 。 切 除 群24週 後 で は さ ら に 線 維 の 増 殖 が 高 度 と な り 、 小 葉 構 造 の 破 壊 を 認 め た 。PAP法 に よ るB細胞 の 染 色 性 は 低 下 し て い た 。 再 建 群24週 後 で は 切 除 群 に 比 べ 線 維 化 の 進 行 お よ ぴ 炎 症 性 細 胞 浸 潤 は 抑 制 さ れ 、 小葉 構 造 もPAP法に よ るB細胞 の 染 色性 も 保 たれ て い た。
（1）膵 島 の 最 大径 の ピ ーク は 術 前、8週 後、 再 建 群24週後 とも．に90〜120pの範 囲に あ っ たが 、 切 除 群24週 後で は6090pと 小 型 化し た 。
（2） ラ 氏 島 の 構 成 細 胞 数 に お け るB細 胞 の 割 合 は8週 後で 術 前 に比 べ 有 意に 減 少 し た 。 また 再 建 群24週 後 では 切 除 群に 比 べ 有意 に 増 加し た 。
（3）膵 実 質 面 積率 は8週後 で 術 前に 比 ベ 有意 に 減 少し た 。 切除 群24週後 で は8週後 、 再 建 群24週 後 に 比 べ 有 意 に 減 少 し た が 再 建 群24週 後 で は8週 後 と 有 意 差 は な か っ た 。 insulin染 色 面 積 率 で は 両 群 問 に 有 意 差 は 認 め な か っ た 。
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W． 考察
主 膵 管 結紮 （ 不 完全 閉 塞 法） に よ ′る 慢 性 膵炎 モ デル犬 を用い、 主膵管 結紮8週後 に50:1;膵 切 除 お よ び 膵 腸 吻 合 を加 え 、 残 存膵 の 内 分泌 機 能 と組 織 学 的変 化 を 経時 的 に 検 討 し た 。 慢 性 膵 炎 で は 膵 実 質 細 胞 が 破 壊 消 失 さ れて 、 膵 管の 変 化 と膵 線 維 化 が 進 行 す る が 、 膵 の 組 織 学 的 変 化 に 基 づ ぃ て 複 雑 な 臨床 病 態 が観 察 さ れる 。 そ の た め 成 立 の 過 程 や 経 時 的 変 化 な ど を 考 慮 し て 研 究 目 的に 一 致 した 疾 患 モデ ル の 選 択 が 重 要 で あ る 。 本 研 究 は 線 維 化 を 進 展 す る 要 因 が 膵液 鬱 滞 によ る 膵 管性 機 序 で あ る と 考 え 、 主 膵 管 の み を 結 紮 不 完 全 閉 塞 法 に よ ル モデ ル を 作製 し た 。そ の 結 果、主 膵管結紮8週 後↓こK値が有意に低下し、またEIRI，I．I．，T．I．I．が低下傾向 を 示 し 、 組 織 学 的 に も ヒ 卜 慢 性 膵 炎 に 類 似 し た 軽 度 な ぃし 中 等 度慢 性 膵 炎モ デ ル と な っ た 。 さ ら に 一 定 量 の 膵 を 切 除 せ ざ る を 得 な ぃ 外 科臨 床 の 場を 想 定 し、50篤 膵 切 除 を 加 え 、 残 存 膵 の 内 分 泌 機 能 を 経 時 的 に 検 討 し た と こ ろ 、K値 、I．I． ， EIRIに お ぃ て 膵 腸 吻 合 を 行 わ な か っ た 切 除 群 に 比 べ 、 再 建 群 が 有 意 に 回 復 傾 向 を 示 し た 。 組 織 学 的 変 化 で は50$膵 切 除 を 加 え た 切 除 群 で は 著 明 な 腺 房 細 胞 の 脱 落 、 小 葉 構 造 の 破 壊 、 問 質 の 出 血 、 炎 症 細 胞 浸 潤 を 認 めた の に 対し 、 再 建群 で は 線 維 化 の 程 度 は 主 膵 管 結 紮8週 後 と ほ ぼ 同 様 で 、 小 葉 構 造 も 保 た れ 、 炎 症 細 胞 浸 潤 も ご く 軽 度 で あ っ た 。 数 量 的 検 討 と し て の 膵 の 線 維 化率 は 再 建群 が 切 除群 に 比 べ 有 意 に 減 少 し 、 さ ら に ラ 氏 島 構 成 細 胞 に 対 す るB細 胞 の 割 合 が 増 加 し た 。 こ れ ら の 結 果 よ り 、 軽 度 、 中 等 度 慢 性 膵 炎 で は50$膵 切 除 を 加 え て も 膵 腸 吻 合 に よ り 膵 内 分 泌 機 能 お よ び 膵 組 織 の 荒 廃 を 抑 制 で き る こ と が 確認 さ れ た。 手 術 にあ た っ て 、 膵 腸 吻 合 を 伴 う 手 術 を 線 維 化 が 軽 度 な 時 期 、 す な わち 早 期 の慢 性 膵 炎に 行 う こ と が 推 賞 さ れ 、 ま た 膵 切 除 に 際 し て はB細 胞 の 絶 対 数 を 減 少 さ せ な ぃ た め に 、 502;以 下 の 小 範 囲 切 除 に と ど め れ ぱ 膵 機 能 の 荒 廃 を防 ぎ 、 また 改 善 が期 待 し 得る ものと 考察され た。
V．結語
主 膵 管 結紮 （ 不 完全 閉塞法 ）によ る慢性膵 炎犬を 用い、主 膵管結紮8週 後に50:I;膵 切 除 お よ び 膵 賜 吻 合 術 を 加 え 、 残 存 膵 の 内 分 泌 機 能と 組 織 学的 変 化 を経 時 的 に検 討 し た 。 そ の 結 果 、 軽 度 、 中 等 腰 慢 性 膵 炎 で は50錨 膵 切 除を 加 え ても 膵 腸 吻合 に
学位論文審査の要旨
学 位 論 文 題 名
慢性 膵炎に対 する膵 腸吻合の意義に関する実験的検討
― 特 に 残 存 膵 内 分 泌 機 能 お よ び 組 織 学 的 変 化 に つ い て ー
慢 性 膵 炎 は 膵 実 質 の 破 壊 と 消 失 を 伴 う 進 行 性 の 問 質 結 合 組 織 増 生 と 、 そ の 結 果 惹 起 さ れ る 膵 機 能 の 荒 廃 を 特 徴 と す る 難 治 性 疾 患 で あ る 。 慢 性 膵 炎 の 発 生 機 序 と し て は 種 々 の 膵 障 害 因 子 が 考 え ら れ て お り 、 な か で も 膵 管 の 狭 窄 、 閉 塞 に よ る 膵 液 の 欝 滞 が 膵 実 質 の 破 壊 ・ 消 失 、 高 度 の 線 維 化 の 進 行 を 助 長 す る と す る 膵 管 性 機 序 が 重 要 視 さ れ て い る 。 外 科 的 臨 床 の 場 で は 疼 痛 が 激 し く 内 科 的 治 療 が 奏 功 し な い も の 、 膵 管 内 に 存 在 す る 膵 石 に よ り 膵 液 の 機 能 的 流 出 障 害 が 高 度 に 認 め ら れ る も の 、 膵 癌 疑 診 例 な ど に 対 し 一 定 量 の 膵 を 切 除 せ ざ る を 得 な ぃ こ と が 多 く 、 そ の 後 に 予 想 さ れ る 膵 内 外 分 泌 機 能 の 低 下 は 患 者 の 日 常 生 活 に 多 大 な 影 響 を 与 え か ね な ぃ 。 そ こ で 本 研 究 で は 慢 性 膵 炎 モ デ ル 犬 を 作 製 し た の ち 、 一 定 期 間 後 に 膵 切 除 を 加 え 、 こ れ に 膵 腸 吻 合 を 行 う 実 験 モ デ ル を 製 作 し 、 膵 腸 吻 合 が 膵 内 分 泌 機 能 の 維 持 ・ 改 善 に 有 用 で あ る か 否 か を 検 討 し た 。
実 験 方 法 と し て は 、 雑 種 成 犬 を 用 い て 開 腹 下 に 主 膵 管 の み を 結 紮 切 離 す る 不 完 全 閉 塞 法 に よ る 慢 性 膵 炎 モ デ ル 犬 を 作 製 し た 。 初 回 手 術8週 後 に 再 開 腹 し 、 全 膵 の50％ 切 除 の み 施 行 し た 群 を 切 除 群 と し 、50％ 膵 切 除 と 同 時 に 膵 腸 吻 合 を 加 え た 群 を 再 建 群 と し た 。 両 群 と も 初 回 手 術 24週 後 に 犠 牲 死 さ せ た 。 内 分 泌 機 能 検 索 と し て 経 静 脈 的 糖 負 荷 試 験 を 術 前 お よ ぴ 術 後4週 毎 に 行 い 、 血 糖 値 並 ぴ に 血 清I RIを 測 定 し 、 さ ら に 切 除 膵 お よ ぴ 残 存 膵 の 組 織 学 的 変 化 も 検 討 し た 。 そ の 結 果 、 主 膵 管 結 紮8週 後 で はK値 が 術 前 に 比 ベ 有 意 に 低 下 し た 慢 性 膵 炎 モ デ ル犬 とな り、24週 後の 剖検 時で は再 建群 は切 除群 に比 ベ 有意 に回 復、 した 。 I．I． は 主 膵 管 結 紮8週 後 で 術 前 に 比 ベ 低 下 傾 向 を 示 し た が 、 有 意 差 は 認 め な か っ た 。24週 後 で は 再 建 群 は 切 除 群 に 比 ベ 有 意 に 回 復 し た 。T．I．I． は 主 膵 管 結 紮8週 後 で 低 下 し た が 、24週 後 で は 両 群 間 に 有 意 差 は 認 め な か っ た 。EIRIに 関 し て は24週 後 に お い て 再 建 群 が 切 除 群 に 対 し 有 意 に 高 値 を 示 し た 。 組 織 学 的 検 討 で は 主 膵 管 結 紮8週 後 に お け るH．E.染 色 で は 小 葉 聞 膵 管 を 中 心 に 線 維 の 増 殖
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