1．プリオン病とは？
プリオン（prion）病は，正常プリオン蛋白 （PrPC）が構造変換し，伝達性（transmissibility） のある異常プリオン蛋白（PrPSc）となり，神経 細胞が変性・脱落することにより発症する疾患 である1，2） ．プリオンとは感染性蛋白粒子（pro-teinaceous infectious particle）の意味で，ウイル ス感染粒子ビリオンに準えてPrusinerにより造られた名称でPrPScそのものということになる．
発症すると，我が国では平均約1.5年で100％死 に至る致死性疾患である．伝達性と病理組織学 的に海綿状変化を呈することから，本来は伝達 性海綿状脳症（transmissible spongiform enceph-alopathy：TSE）と呼ばれる．本症は，成因によ
りPrPScの由来が不明の孤発性クロイツフェル
ト・ ヤ コ ブ 病（sporadic Creutzfeldt-Jakob dis-ease：sCJD），他の個体由来が明瞭な獲得性プリ
オン病（environmentally-acquired prion disease）
［感染性プリオン病］，プリオン蛋白遺伝子PRNP
変異による変異プリオン蛋白由来である遺伝性 プリオン病（genetic prion disease）の 3 つに大 別される（表1）．いずれの病型のPrPScも基本的 には伝達（感染）性があると考えられており， 我が国では行政的には第 5 類感染症に分類され ていて診断してから 7 日以内に保健所に届け出 なければならない．また，羊のスクレーピー （scrapie），牛の牛海綿状脳症（bovine spongiform encephalopathy：BSE），鹿の慢性消耗病（chronic wasting disease：CWD），ネコ海綿状脳症，伝染 性ミンク脳症など動物にもある人獣共通感染症 で，変異型（varinat）CJD（vCJD）はBSEの種の 壁を超えた伝達として大きな問題となった． 国立精神・神経医療研究センター病院，東京医科歯科大学
112th Scientific Meeting of the Japanese Society of Internal Medicine：Invited Lecture：5. Prion diseases：The present status and prospect of
overcoming.
Hidehiro Mizusawa：National Center Hospital, National Center of Neurology and Psychiatry, Japan and Tokyo Medical and Dental University, Japan. 本講演は，平成27年4月12日（日）京都市・みやこめっせ（京都市勧業館）にて行われた．
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招請講演
プリオン病の現状とその克服への展望
水澤 英洋 Key words プリオン病，クロイツフェルト・ヤコブ病（CJD），伝達性海綿状脳症（TSE），2．プリオン病研究の歴史
1920年にCreutzfeldtが1例，翌年Jakobが5例 の急速に進行する認知症例を報告，1936年には Gerstmann らが Gerstmann-Sträussler-Scheinker 病（GSS）の家系を，Sternらは1939年に視床変 性症を報告した．1957 年にはZigusとGajdusek がパプアニューギニアのKuruを報告し，その病 因として1954年にSigurdssonがslow virus infec-tionを 提 唱 し た こ と も あ り，1966 年 に はGaj-dusekがKuruのチンパンジーへの伝達に成功し た．1968年にはGibbsらがCJDのチンパンジーへ の伝達に成功して，この感染因子を探求する多 くの研究の中で，1982 年にPrusinerらは，感染 因子はウイルスやファージのように核酸を含ま ず蛋白そのもの，すなわちプリオンであるとい うプリオン仮説を提唱した．これらの業績によ り，GajdusekとPrusinerは各々1976年，1997年 にノーベル賞を受賞している． 動物のプリオン病では羊のスクレーピーが 18 世 紀 中 頃 か ら 知 ら れ て お り， 我 が 国 で は 1981年に北海道で確認された．牛海綿状脳症が いつ頃から始まったかは不明であるが，確認さ れたのは英国で 1986 年が最初であり，その後 急激に増加し，ヒトに感染し変異型CJDを引き 起こすことも明らかとなった．これは飼料に用 いられていた牛などの肉骨粉がプリオンに汚染 されていたこと，また汚染された臓器を含む食 品からヒトにも感染したと考えられた．そのた め，各国が協力して撲滅対策を行った結果，感 染によると思われる定型BSEの新規発生はほと んどなくなり，異なるプリオンによる非定型 BSEが散発する程度となった．この非定型BSEは ヒトにおけるsCJDに相当すると思われている． 現在は，北米で汚染地域が拡大しているシカの CWDが注目されている．3． 我が国のプリオン病の疫学と
サーベイランス体制
我 が 国 で は， 英 国 で 変 異 型CJDが 発 生 し た 1996年から2度にわたって厚生省が緊急全国調 査を行い，1999年以降は「遅発性ウイルス感染 症に関する調査研究班」，後に「プリオン病及び 遅発性ウイルス感染に関する調査研究班」内に サーベイランス委員会を組織して全例調査を目 表1 ヒトのプリオン病の原因による分類 特発性プリオン病：孤発性Creutzfeldt-Jakob病（孤発性CJD） 古典型［MM1，MV1］，失調型［MV2，VV2］ 視床型［MM2A］，皮質型［MM2A］，皮質型［VV1］ プロテアーゼ感受性プリオン病（vPSP）獲得性プリオン病（environmentally-acquired Prion disease） クールー（Kuru）
医原性CJD（硬膜移植後CJD，下垂体製剤投与後CJD，他） 変異型CJD（vCJD）［MM2B］
遺伝性プリオン病（genetic Prion disease） 遺伝性CJD
Gerstmann-Straeussler-Scheinker病（GSS） 致死性家族性不眠症（FFI）
（［ ］内のMMI等はコドン129のメチオニン（M）とバリン（V）の多型 とPrPSc蛋白型（1あるいは2型）の組み合わせ）
図1 日本におけるプリオン病の病型別頻度 1999年4月～2015年1月に調査した4,936例中プリオン病と認定された2,499 例の分析結果である．男：女比は1,075：1,424（43：57%），発症年齢は 68.4±10.4（15～95）歳，罹病期間（n＝1,846）18.7±20.0（1～260）月． 特発性（76.6%） 孤発性CJD：1,913例 遺伝性 465（18.6%） 遺伝性CJD： 387例（ 15.5%）＊ GSS： 99例（ 4.0%） FFI： 4例（ 0.2%） 獲得性 87（3.5%） 変異型CJD：1例（＜0.1%） 硬膜移植後CJD：86例（3.4%） ＊遺伝子変異未同定の6例を含む 7例（0.4%）は未分類 2例は挿入変異 表2 プリオン病サーベイランス委員会によるプリオン病の診断基準 （1）孤発性クロイツフェルト・ヤコブ病（sCJD） 1．確実例（特徴的な病理所見又はウェスタンブロットや免疫染色で脳に異常PrPを検出） 2．ほぼ確実例（病理所見がない症例で，進行性認知症を示し，脳波でPSDを認める．更に，ミオクローヌス， 錐体路/錐体外路障害，小脳症状/視覚異常，無言・無動状態のうち2項目以上） 3．疑い例（ほぼ確実例と同じ臨床症状を呈するが，PSDを欠く＊） （2）獲得性プリオン病 1）医原性クロイツフェルト・ヤコブ病（sCJDと同様の診断基準による） 1．確実例 2．ほぼ確実例 3．疑い例 種類：1．硬膜移植 2．角膜移植 3．その他（ ） 2）変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（vCJD）（WHO2001診断基準による） 1．確実例 2．ほぼ確実例 3．疑い例 （3）遺伝性プリオン病 1．確実例（特徴的な病理所見を有する又はウェスタンブロット法や免疫染色法で脳に異常PrPを検出し，PrP 遺伝子変異を有するもの） 2．ほぼ確実例（病理所見はないが，PrP遺伝子変異を認め，臨床所見が矛盾しないもの） 3．疑い例（病理所見がなく，PrP遺伝子変異も証明されていないが，遺伝性プリオン病を示唆する臨床所見と 家族歴があるもの） 種類と変異：1．家族性CJD 2．GSS 3．FFI［PrP遺伝子変異（ ）］ ＊拡大診断基準（WHO1998）：上記の診断基準の3．の疑い例（possible）に入る例で，脳波上PSDがなくても，脳脊髄液中に 14-3-3蛋白が検出され臨床経過が2年未満の場合，ほぼ確実例（probable）とする，に準拠． （プリオン病サーベイランス委員会）
指して活動している．また，2010年からはサー ベイランスを専門とする「プリオン病のサーベ イランスと感染予防に関する調査研究班」を立 ち上げ，感染の可能性のある事例に対応するた めのインシデント委員会も設置された．これら の委員会は，我が国で唯一のvCJD症例を発見し 診断を確定するなど多くの成果を挙げ3，4），その 活動は高く評価されているが，我が国は剖検率 が約 16％と欧米の 60～70％に比べて極めて低 く，プリオン病へのより一層の理解の向上が望 まれる．WHO（World Health Organization）の 3段階の診断基準definite，probable，possibleで definiteは病理学的・生化学的な検査のみでなさ れるものであり（表2），現在常識となりつつあ るPrPScの蛋白型の診断にとっても，剖検は必須 である．我が国のvCJD症例は，英国のサーベイ ランスユニットの専門家との協議で「sCJD」と 臨床診断しており，剖検により初めてvCJDの診 断が確定した．剖検は，定められた手順で行え ば感染の危険はなく，ぜひ剖検への理解と協力 をお願いしたい5，6）． サーベイランス委員会では，1999年4月から 2015 年 2 月までに，4,936 例を調査・検討し， 2,499 例をプリオン病と認定した．その内訳は sCJD76.6％，遺伝性プリオン病 18.6％，獲得性 プリオン病 3.5％で，女性が 57％とやや多く， 平均発症年齢は68.4歳，平均罹病期間は18.7カ 月である（図1）．近年は毎年 200 名を超える症 例が調査されており，死因統計の数字に近づい ている（図 2）．
4． 孤発性クロイツフェルト・ヤコブ病
（CJD）
単にCJDと言うときには，古典的な病像を示 すsCJDを指す．これは我が国の全てのプリオン 病の中で約 75％を占めるプロトタイプともい うべき病型で，臨床症候，検査所見，病理所見 ともに極めて特徴的で，他疾患との鑑別は容易 である．PrPScの由来は不明で，強いて言えば原 因不明，あるいは特発性，原発性に相当する1，7）． 頻度は全世界的に約 100 万人に 1 名といわれて 図2 我が国のサーベイランスによる年次別プリオン病罹患者数と 人口動態調査による死亡者数 2015年2月のCJDサーベイランス委員会までのデータによる．近年の患者数が少な いのは調査が未完なためである． ～ 1995 暦年 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 0 50 100 150 200 250 300 罹患者数（サーベイランス） 死亡者（人口動態調査） 20 8 31 56 85 102115 95 114124 153 163 161 171 200 197 211 212 206 99 101 98115 113 123 134 142165155 173167 166 203 218 219 241 252 70 2014おり，極めて希な疾患である．我が国では，特 定疾患の制度による医療券が約 500 件発行され ており，その約 77％と推定される． 臨床的には，急速に進行する認知症症状とミ オクローヌスを特徴としており，罹患平均年齢 が 67.1 歳であり，臨床病期は 3 期に分類されて いる．第I期は発症から 1～2 カ月の間，食欲低 下などの不定愁訴，歩行障害，変形視などの視 覚異常を呈し，医療機関を受診してもうつ病な どの診断を受けていることが多い．また，視覚 異常で発症するHeidenhain型は眼科を受診する ことも稀ではない．第II期になると急激に認知 症が進行し，数週間以内に会話も歩行も不可能 となる．錐体路徴候，錐体外路徴候，小脳失調， ミオクローヌスなども出現し，典型例では脳波 で周期性同期性放電（periodic synchronous dis-charge：PSD）を認める（図3）．脳MRI拡散強調 画像で大脳皮質や基底核に非対称性の高信号を 認める（図 4）8）．髄液検査では 14-3-3 蛋白やタ ウ蛋白が高値となり，PrPScがRT-QUIC（real-time quaking-induced conversion）法で陽性となる9，10）． 3～7カ月で第III期となり，無動性無言，除皮質 硬直や屈曲拘縮を呈するようになり，経口摂取 が不可能となり，感染症などで死亡することが 多い．神経病理学的に海綿状脳症を認め，シナ プス・パターンのPrPScの沈着を認める（図 5）． この古典的な病像のほか，表 3に示すように コドン129のメチオニン（M）とバリン（V）の 図3 CJDで認められる 脳波の周期性同期性放電（PSD） Fp F aT mT pT C P O 図4 プリオン病の脳MRI画像 孤発性CJDではT1強調画像（TIWI）で異常がない時期にすでに拡散強調画像（DWI） では，大脳皮質と基底核に斑（ムラ）のある高信号を認める． T1WI DWI
表3 孤発性CJDのコドン129多型・PrPSc蛋白型と臨床病型 臨床型 発症年齢 進行経過 ミオクローヌス PSD 14-3-3 tau MRI-DWI高信号 PrPSC その他 MM1 古典型 60 代 亜急性 ＋＋ ＋ ＋ ＋ ＋ シナプス型 MV1 古典型 60 代 亜急性 ＋＋ ＋ ＋ ＋ ＋ シナプス型 MM2th 視床型 50 代 緩徐 ＋ － － － － （シナプス型） SPECT MM2c 皮質型 60 代 緩徐 ＋ まれ （＋） （＋） ＋ （シナプス型） MV2 失調型 60 代 緩徐 ＋ まれ まれ （＋） ＋th プラーク型 VV2 失調型 60 代 緩徐 ＋ まれ （＋） （＋） ＋th プラーク型 VV1 皮質型 40 代 緩徐 ＋ － （＋） （＋） ＋ シナプス型 vPSP 皮質型 60 代 緩徐 － － － ? － 小プラーク 図6 コドン129の多型（M/V）と蓄積異常プリオン蛋白型（1/2）での分類 （遅発性ウイルス感染に関する調査研究班報告書，2002） 1型：21kD＊ 2糖鎖断片＜糖鎖（－）断片 MM1，MV1：古典型CJD 2型：19kD＊ 2A：2糖鎖断片＜糖鎖（－）断片 MM2A：視床型CJD MV2A：失調型CJD VV2A：失調型CJD 2B：2糖鎖断片＞糖鎖（－）断片 MM2B：変異型CJD （＊Proteinase Kで処理後の断片の大きさ） 19KD- -21KD 1 2A 2B 図5 古典型孤発性CJDの病理所見 HE染色では，海綿状変化すなわち空胞変性，神経細胞減少，アストログリオーシスを認 め，プリオン蛋白の免疫染色ではシナプス・パターンと呼ばれる灰白質にびまん性の陽性 所見を認める．（現 金沢大学脳老化・神経病態学 山田正仁教授のご厚意による）
多型・PrPSc蛋白型（1 型あるいは 2 型）（図 6） に対応して非典型的な病象を示すものがある． すなわち，プリオン病はこの多型のように分子 的に強く特徴づけられているといえる．近年， コドン 127 のV多型がプリオンの感染を阻害す ることが報告され，注目されている11）．さらに 最近，PrPScの重要な特徴であるプロテアーゼ抵 抗性のないPrPScの蓄積するタイプのプリオン 病が発見されvPSP（variously protease-sensitive prionopathy）と呼ばれている．
5．遺伝性プリオン病
臨 床 病 型 に よ り， 遺 伝 性CJD，Gerstmann- Sträussler-Scheinker病， 致 死 性 家 族 性 不 眠 症 （fatal familial insomnia：FFI），その他に分類さ 図8 遺伝性プリオン病の臨床病型末梢神経障害など極めて稀な病型があることに注意が必要である． 1．遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（遺伝性CJD）
R148H，Q160stop（AD様tau病理），D178N-129V，V180I（緩徐， 低浸透率，日本特有），T183A（経過2 ～ 9年），T188A（高齢発症），T193I， E196K，E200K-129M，E200K-129V，V203I，R208H，V210I（低浸率）， E211Q，M232R（緩徐/急速，低浸透率，日本特有），Codon51-91 ins 2．ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病（GSS） P102L（失調，経過約5年），P105L（痙性麻痺/パーキンソニズム，経過 7 ～ 11年），G114V（若年発症，認知症，経過1 ～ 4年），A117V（経過1 ～ 11年）， G131V，M187R，H187R（経過8 ～ 12年，curlyPrP），F198S（経過3 ～ 11年，NFT）， D202N，Q212P，Q217R（経過4年以上，NFT），Codon51-91 ins 3．致死性家族性不眠症（FFI） D178N-129M 4．その他 Y145stop（認知症，脳血管PrPSc，経過21年） HDL1（ハンチントン病様1型）［8×24＝192 bp Ins］ 2 bp-del at 178 ［195stop］，Y163stop（感覚自律神経ニューロパチー） 図7 プリオン蛋白（遺伝子）の正常多型と病的変異 Insertions （2-24 repeats） Deletion （2 repeats） NH3 COOH 51 91 112 131 179 214 231 E219K S-S M129V P102L P105L P105T G114V A117V S132I A133V Y145Stop R148H Y163Stop D167G N171S D178N V180I T183A M187R E196K F198S E200K V203I R208H V210I E211Q Q212P Q217RM232R 正常多型 病的変異 197 181 253 切断サイト 22 小胞体移行シグナル
れ，現在までに 30 種類以上の遺伝子変異と 15 種類の欠失・挿入が報告されている（図7，8）． 我が国ではV180I，M232R，E200K，P102Lの 4 つの変異（疾患）でほとんどを占め，さらに 日本に特有なV180I，M232R，P105Lの 3 疾患 で半数以上を占めている（図9）．遺伝性プリオ ン病は常染色体優性遺伝形式をとるが，浸透率 はタイプにより異なっており，家族内発症者の 確認ができないことが稀ではないので注意が必 要である．本邦で高頻度に認められるタイプを 紹介する12，13）． 1）V180I変異CJD プリオン蛋白遺伝子コドン 180 のValine（V） からIsoleucine（I）への変異による家族性CJD で，本邦では遺伝性プリオン病全体の40％を占 めている．発症年齢は 44～93 歳で，平均約 76 歳である．初発症状は記銘力障害以外に，失語 や失行などの高次脳機能障害で発症することが 多いのが特徴で，緩徐に進行するため，Alzhei-mer病と誤診されている例もある．経過中には 小脳失調は約 39％，視覚障害は約 13％，ミオ クローヌスは約48％で出現するが，これらの神 経徴候は早期には出現しないか，出現しても軽 微なため気づかない例も多い．全経過の平均は 約 1.9 年であるが，無動性無言になってから数 年にわたる場合もある．遺伝子変異はあるが， 家族内発症が確認された例がほとんどなく，ほ ぼ全例が孤発性の発症様式である．プリオン病 としては非典型的な経過と症状のため，診断に はプリオン病遺伝子検索が必須である．脳波で PSDを認める例は 10％程度であるが，脳MRIの 拡散強調画像では，ほぼ全例に後頭葉と中心溝 前後を除いたほぼ全域に大脳皮質のリボン状の 高信号と基底核領域の高信号と，大脳皮質全体 が浮腫状に腫脹する像を呈する（図10A）．最近 では孤発性と同様にこのMRI所見でプリオン病 を疑われる例が多い．髄液検査では14-3-3蛋白 の陽性率は約 70％で，タウ蛋白は約 62％で陽 性 と な る．QUIC法 に よ るPrPScの 陽 性 率 は 約 39％と低い．本症のPrPScは非常に少なく免疫染 色では染まらず，ウエスタンブロットでもごく 少量である（図 10B，C，D）． 図9 遺伝性プリオン病：日本と欧州の比較 赤：日本に多い病型，青：欧州に多い病型，緑：両者で多い病型． Insertion P102L P105L A117V-129V D178N-129M D178N-129V V180I E200K V203I R208H V210I M232R V180I＋M232R 他の変異 42 24 0 12 64 16 1 175 5 2 69 0 0 15 （Kovacs, et al., 2005.） （サーベイランス委員会 2015年2月） 6 54 11 0 6 1 224 66 3 1 1 65 4 3 不明：20 日本 欧州
2）P102L変異GSS プリオン蛋白遺伝子コドン102のProline（P） からLeucine（L）への変異によるGSS（GSS102） はGSSのうちで最も頻度が高くGSSの原著の変 異である．ただし，4人に1人の割合でCJD型の 病型が認められる．遺伝性プリオン病全体の約 16％を占める．発症年齢は平均53.7歳で，特定 の地域に偏って発症する傾向がある．浸透率は 高く，約85％に認知症の家族歴を認め，約42％ の症例で家系内に同じ遺伝子異常が確認されて いる．約90％が小脳症状で発症し，歩行障害を 主訴とする．その後に認知症を伴って両者が緩 徐に進行する．神経学的には四肢の小脳失調， 眼振，構音障害，下肢異常感覚，腱反射の低下， 病的反射，認知症が認められる．ミオクローヌ スは約30％で認める．平均罹病期間は4.5年で， 脳波では約 20％にPSDを認める．髄液検査では 約 1/4 の症例で 14-3-3 蛋白やタウ蛋白が陽性で ある．QUIC法による異常プリオン蛋白陽性率は 約 88％である．早期の脳MRIでは変化を認めな いことが多いが，全経過中には約39％の症例で 大脳皮質と大脳基底核の高信号が認められる． 3）E200K変異CJD プリオン蛋白遺伝子コドン 200 のGlutamate （E）からLysine（K）への変異による遺伝性CJD である．遺伝性プリオン病のうちでは我が国で 図10 V180I-gCJD症例の検査所見 A：MRIではDWIにてほぼ左右対称的な大脳皮質と基底核の高信号がみられる． B：#2のレーンに示すようにPrPScはウエスタンブロッテイングでも極めて少量である． （東北大学病態神経学分野 北本哲之教授のご厚意による） C：HE染色では細かい海綿状変化がみられる． D：免疫染色ではプリオン蛋白は検出されない． MM1 MM2 34 kDa 25 16.5 1 2 3 4 5 PrP免疫染色（－） HE染色：海綿状脳症 A B C D
は 2 番目，欧米では最も頻度が高い．浸透率は ほぼ 100％とされているが，本邦では家族歴が 確認されている例は約54％で，同一遺伝子変異 が家系内に確認されている例は約 18％にとど まっている．発症平均年齢は58.6歳で，症状は 上述の古典型孤発性CJDに類似している．我が 国での平均罹病期間は 1.1 年である．特定の地 域に多発していることが知られている．脳波で は約 92％でPSDを認め，脳MRIでは約 94％で古 典型孤発性と同様の大脳皮質・基底核の信号変 化を拡散強調画像で認める．髄液検査では約 2/3 の症例で 14-3-3 蛋白とタウ蛋白が陽性とな る．QUIC法での異常プリオン蛋白の陽性率は約 50％である．
6．獲得性（感染性）プリオン病
以前は感染性プリオン病と呼ばれていたが， 現在では獲得性プリオン病（欧米で用いられて い るenvironmentally-acquired prion diseasesの 日本語訳）と呼ばれており，クールー（Kuru）， 医原性CJD，変異型（varinat）CJDの 3 種類に大 別される．本邦では2015年2月の時点で，2004 年に報告された変異型CJD1 例以外は全て硬膜 移植による医原性CJDである． 1）医原性CJDと硬膜移植によるCJD（硬膜CJD， dCJD） 医原性CJDの感染源として報告されているも のには，ヒト屍体乾燥硬膜，成長ホルモン，CJD 表4 我が国の硬膜移植後CJD：手術年と潜伏期（年）ごとの症例数 移植年 潜伏期（年） 不明 合計 # 1-10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 1975 1 1 76 77 78 1 1 2 79 1 1 2 1980 1 1 1 3 81 1 1 1 1 4 82 4 2 1 1 8 83 6 1 5 1 1 1 1 16 84 12 2 4 1 1 1 2 1 1 2 1 28 85 12 1 1 2 2 2 1 2 1 24 86 10 1 2 3 2 4 4 2 3 31 87 8 2 1 3 1 2 2 1 1 21 88 1 1 1 1 4 89 2 2 1990 91 1 1 92 93 1 1 2 合計＃ 58 6 4 17 12 9 9 4 4 3 1 3 6 1 2 2 2 2 3 1 149 （CJDサーベイランス委員会，2015年2月）患者由来の角膜，深部脳波電極，脳外科手術の 際の手術器具，vCJD患者における献血由来の輸 血などがある． 脳外科手術時のヒト死体由来乾燥硬膜の移植 によりCJDに感染した例で，アルカリ処理をし ていないドイツ製の製品（商品名：Lyodura）を 使用していたことが証明されている．これまで に調査された 148 例のうち，135 例で使用硬膜 が確認され（2015年2月時点），全てLyoduraで あった．潜伏期間は 1～30 年（平均 12）年で （表 4），発症年齢は 50 歳代が多く，孤発性CJD よりも若年者に多い．これは手術を要した疾病 が若年者に多かったためと思われる．dCJD患者 における硬膜移植手術歴は1975年から1993年 までで，アルカリ処理が行われるようになって からは発症が激減した．ちなみにLyoduraの製 造 が 中 止 さ れ た の は 1987 年 だ が， 日 本 で の Lyoduraの使用が禁止になったのは 1997 年で， その間に手術を受けた患者の中にLyoduraが使 用された例があったため，1987年以降に手術を 受けた患者でもdCJDを発症している．原因疾患 には脳腫瘍，脳血管障害などの他，顔面痙攣や 三叉神経痛などの予後良好な小手術も多く含ま れ，それが我が国でdCJDが多い理由の 1 つと考 えられている14）．大部分は，古典型孤発性CJD と同様の臨床症状，神経病理所見を呈し，PrPSc は 1 型である．約 33％の患者は非典型的で，小 脳失調症で発症し，緩徐進行性でミオクローヌ スやPSDは稀である．PrPScはクールー斑として 沈着（プラーク型）し，ウエスタンブロットで 1 と 2 の中間型を示す．各種のマウスモデルへ の移植実験から硬膜に含まれていた元のPrPSc はVV2 と推定されている． 2）変異型CJD（vCJD） BSE罹患牛由来の食品の経口摂取によって牛 からヒトに伝達したと考えられている．1994年 よりイギリスを中心に発生しており，2015年2 図11 英国と日本のBSEおよびvCJD発生（死亡）数 症例数は異なるが，vCJDはBSEに約8年遅れて減少に転じ，近年はほぼ発生はなくなった． BSEも激減し，2006年からは横軸上に頭数を示すが，2014年には1頭にまで減少している． 114 6737 12 11 7 3 3 1 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 年 30 25 20 15 10 5 0 40,000 35,000 30,000 25,000 20,000 15,000 10,000 5,000 0 BSE頭数 vCJD患者数 BSE（牛海綿状脳症） vCJD（変異型CJD） 日本におけるBSE 日本におけるvCJD 3 2 4 6 71 10 3 1 1 0 0 0 0 0
月現在，累積患者数は 229 名うち英国で 177 名 である（http://www.cjd.ed.ac.uk/data.html）（図 11）．vCJDの全例でプリオン蛋白遺伝子Codon 129多型はMM型であるが，MV型で潜伏感染が 知られており，保因者ということになる．発症 年齢は 12～74 歳で，平均 29 歳と若年者に圧倒 的に多い．初期には抑鬱，焦燥，不安，自閉， 無関心，興奮，性格変化，異常行動，記憶障害 などの精神症状が中心である．進行すると認知 症や失調症状が徐々に顕著となる．顔面や四肢 の痛み，異常感覚，感覚障害も高頻度に認めら れる．ミオクローヌスも認められるが，古典型 CJDにみられるほどはっきりとしておらず，出 現期間，頻度ともに少ない．経過は緩徐進行性 で罹病期間は平均 1.5 年である．末期には約半 数が無動性無言となる．脳波ではほとんどの症 例 でPSDを 認 め ず， 髄 液 検 査 で は 約 半 数 で 14-3-3 蛋白が陽性となる．脳MRIでは拡散強調 画像やFLAIR画像で視床枕に高信号領域が認め られ（視床枕徴候：pulvinar sign），視床内側も 同時に高信号領域を呈することもある（ホッ ケー杖徴候：hockey stick sign）（図12）．大脳基 底核も高信号領域を呈することがあるが，vCJD では視床の病変の方が大脳基底核よりも明瞭で 図12 vCJDの本邦第1例のMRI所見 発症2年目にはvCJDに特徴的なホッケー・スティック・サイン（A，FLAIR），カッ ト・オフ・サイン（B，T2WI）を示していたが，発症3年目にはそれらは消えてsCJD にみられるような大脳皮質と基底核の高信号がみられた（C，D，DWI）． A C B D
あり，大脳皮質のリボン状の高信号領域は認め られない．しかし，我が国のvCJD例が示したよ うに長期に経過したときにはsCJDのようなMRI 所見や脳波上のPSDを呈することもあり，注意 図14 vCJDの本邦第1例の神経病理所見 海綿状変化，神経細胞減少，グリア増生のほか，アミロイドのコアを空胞が取り巻くよう な特徴的なflorid斑がみられる（A：HE，B：プリオン蛋白の免疫染色） A B 図13 vCJDの本邦第1例の脳波 発症4年目にはここに示すようにPSDといえる所見を呈した． FP1 FP2 C3 C4 T3 T4 O1 O2
が必要である（図 13）．病理組織では，大脳お よび小脳皮質に異常プリオン蛋白が斑状に沈着 した周囲に空胞形成があり，花弁状になってい る像が特徴的であり，florid plaqueと呼ばれてい る（図 14）．
7．プリオン病の診断
孤発性CJD，遺伝性プリオン病，変異型CJDに 関しては，世界的にWHOの診断基準を用いて診 断されている（表 2）．そのポイントは，認知 症，ミオクローヌス，錐体路/錐体外路症状，小 脳症状/視覚異常，無動・無言状態，脳波のPSD という頻度の高い症候・検査所見の存在であ る．ただ，非典型的な病像を呈する病型があり， 注意を払う必要がある．具体的には，MM2皮質 型やV180I遺伝性CJDでは高齢発症で認知症が 前景に立ち，経過もゆっくりでAlzheimer病と間 違えやすい．後者は遺伝性でありながらふつう 家族内に発症者はなく孤発性として発症する． 脳波のほかに，MRI拡散強調画像，髄液，遺伝 子の検査を行って診断を確定する．視床型MM2 ではこれら全ての検査で異常がなく，SPECTや PETで視床の取り込み低下を確認することが重 要である．GSS-P105Lは我が国に特有の遺伝子 変異で痙性対麻痺やパーキンソニズムが前景に 立つ．また，極めて稀であるが，感覚自律神経 末梢ニューロパチーを主徴とする遺伝性プリオ ン病が我が国や欧米でも報告されており，末梢 神経組織や髄液のPrPScも陽性である15，16）． 以上，典型的な症候でなくとも，認知症，小 脳失調症，痙性対麻痺，パーキンソニズム，錐 体路徴候，意識障害，精神症状などの症候をみ たときは必ずプリオン病も鑑別に入れる．さら に，PRNP遺伝子変異では極めて希な症候も報告 されており，末梢ニューロパチーも含め，診断 困難例では例外なく一度はプリオン病を考慮す べきである．一方，MRIでの皮質の高信号は， 急性期脳梗塞，痙攣重積，ミトコンドリア病， 低酸素脳症，低血糖脳症など，髄液の14-3-3蛋 白，タウ蛋白の高値は，脳血管障害，髄膜炎・ 脳炎，てんかん，低酸素脳症など多くの疾患で もみられ，決してプリオン病に特異的ではな い．特徴的な症候，検査所見で積極的に疑うと ともに，同様な所見を呈する他疾患の鑑別と除 外が重要である．8．プリオン病の治療とケア
これまで，細胞モデルや動物モデルで抗プリ オン作用のある薬物の開発が研究されており， 動物モデルで有効なキナクリン，ペントサンポ リサルフェート，フルピリチン，シンバスタチ ン，ドキシサイクリンなどがヒトでも試された が，まだ有効性は証明されていない．現在，い わゆる低分子化合物のほか，抗体治療，遺伝子 治療，細胞移植治療など様々な試みがなされて おり，一日も早い開発が望まれる．我が国では， プリオン蛋白に結合するように設計されたシャ ペロン分子を用いた治験の準備が進められてお り臨床効果が期待される． このような現状から，実際的な治療としては 対症療法とケアが中心で，ミオクローヌスの薬 物コントロール，不随意運動による外傷の予 防，関節拘縮予防，栄養・排尿・排便の管理， 唾液・喀痰・褥瘡などのケア，合併症の治療， 家族への心理的サポートなどが挙げられる．通 常の診療行為や介護では感染の危険は全くな く，誤解に基づく差別などがないように正しい 知識の普及が望まれる．9．プリオン病の感染予防
PrPScは従来の洗浄・滅菌法では効果がないか 不十分で，確実な滅菌方法は焼却のみである が，変異型CJDを除いて中枢神経系以外では感 染力は無視し得る．体液や排泄物を介した感染 もないので，医療や介護に際して過度に不安にならないようよく説明することが重要である． 現在，感染の可能性があるのは未診断症例の偶 発的な脳外科手術事例であり，脳外科手術の後 しばらくしてから，当該症例がプリオン病と診 断されるまでに，術後使用した手術器具，手術 室などの消毒をプリオン病対応でなく通常方法 でしかしていなかったという事例がこれまで 10件ほどある．インシデント委員会では，当該 施設において，当該手術器具で手術を受けた患 者についてリスク保有可能性者としてその説明 をするとともに，10年間のフォローアップを行 うよう指導している．委員会では厚生労働省と ともにプリオン対応の消毒・滅菌法を定めてお り，緊急手術時などプリオン病ではないという ことが不明なときは，予防的にその消毒法を行 うなどの対応を推奨している．具体的な消毒・ 滅菌方法と各処置別の対応方法や剖検時の対応 方法については「プリオン病感染予防ガイドラ イン（2008 年版）」に詳しいのでご参照いただ き た い（http://prion.umin.jp/guideline/index. html）．
10．プリオン病の3つの謎
プリオン病の最大の特徴は伝達（感染）性と， その感染因子がPrPScという蛋白そのもの，すな わちプリオン仮説ということである．プリオン は核酸を含まずウイルスやファージなどのよう にいわゆる生物学的な感染病原体ではない．し たがって，感染とは区別して伝達（transmission） と呼ぶべきであるとの意見もある．ちなみに， 病原体同定のためのコッホの原則は，①ある一 定の病気には一定の微生物が見出されること， ②その微生物を分離できること，③分離した微 生物を感受性のある動物に感染させて同じ病気 を起こせること，④その病巣部から同じ微生物 が分離されることであり，この“微生物”をPrPSc に変更すれば全て成立している．すなわち， PrPScを動物に接種することにより，その動物に 同じプリオン病を発症させることができる．ま た，BSEと変異型CJDのPrPScは，ウエスタンブ ロッテイングなどで同じ蛋白であることが判明 している．すでに述べたように，プリオン病研 究ではこれまでに 2 つものノーベル医学生理学 賞受賞者が出ているが，まだまだ謎は多く，第 三，第四のノーベル賞の可能性も十分あると思 われる． まず，PrPCとPrPScとはアミノ酸配列は全く同 一で，変化しているのは2～3次構造だといわれ ているが，βシートが増加しているということ 以外，どのようにして，どのような構造に変換 するのか不明である．このPrPCからPrPScへの異 常化のメカニズムが分かれば，治療法開発へも 大きな一歩になると期待される．ヒントは遺伝 性プリオン病のPrPScであるように思われる．な ぜならこの場合アミノ酸置換などの変異によ り，変異プリオン蛋白ができており，1 次構造 に違いがあるからである．なお，PrPCはコドン 231 のGPI（glycosyl-phosphatidyl inositol）アン カーにより膜に係留されている分子で，253 個 のアミノ酸から成り，2つの糖鎖結合部位，8ア ミノ酸リピート，コドン 120，219 での多型な ど分子構造はよくわかっているが，その機能に ついては細胞死を防ぐなど多くの論文はあるも のの，ノックアウトマウスが大きな異常を示さ ないこともあり，よくわかっておらず，これも 大きな課題である17）．PrPCは全身に分布してい るが特に脳に多く，プリオン病でのPrPScの沈着 や細胞死はほとんど大脳で起きており，例外は あるものの，脳幹，脊髄，末梢神経となるにし たがって検出されなくなる．ただし，硬膜移植 例の分析では移植部位に近いところの症状が出 やすいなどの報告はある18）． 次の疑問は，神経細胞変性のメカニズムであ る．プリオン病では広汎な領域の神経細胞が変 性・脱落する．PrPScは主に大脳灰白質に広汎に 蓄積するシナプス･パターン，あるいはクールー 斑 と し て 存 在 す る が， 中 に は 視 床 型sCJDやV180I遺伝性CJDのようにPrPScが免疫染色では ほとんど認められない病型が存在する．また， コドン 231 のGPIアンカーから先を除去した分 泌型のプリオン蛋白からなるトランスジェニッ クマウスはプリオン病に感染して脳内に大量の アミロイド斑ができるが，神経症状はほとんど ない．すなわち，PrPScの蓄積のみでは神経細胞 死を説明できないのである．実はアミロイド前 駆体蛋白の変異による遺伝性Alzheimer病でも ア ミ ロ イ ドβが 蓄 積 し な い タ イ プ 大 阪 変 異 （E693△）の存在が知られており，興味深い19）． 第3の疑問は株（strain）の存在とその決定要 因である．各々のプリオン，すなわちPrPScは 1 種類ではなく各々特有の生物学的特徴を持って おり，株と呼ばれ，それは伝達でも維持される． 例えばPrPScの 1 型，2 型の区別はその 1 例であ る．注目したいのは経口摂取による伝達性とい う特徴である．孤発性CJDは古くから知られ， 伝達性があることが判明した後も社会的には全 く問題にならなかった．Kuruそのものも経口感 染するということを知っていたにもかかわら ず，である．すなわち，脳内にPrPScを移植す る，感染者の脳を食するといったことはあり得 ないことだからである．ところが，1986年に変 異型CJDが出現して世界は驚愕した．それはBSE 罹患牛のPrPScによって汚染された食物によっ て経口的に，種の壁を越えて伝達したからであ る．すなわち同じプリオン病でも経口伝達する ものとしないものがあり，我々はまだそのメカ ニズムが何かを全く知らない．経口伝達を可能 としている因子の解明なくして，牛海綿状脳症 や変異型CJDを制圧したことには全くならない ということを銘記しなければならない．
11． Alzheimer病やParkinson病は
プリオン病か
Alzheimer病 で は ア ミ ロ イ ドβ蛋 白 と タ ウ 蛋 白，Parkinson病ではαシヌクレイン蛋白が異常 凝集を呈して，神経細胞死を来たすことが知ら れている．蛋白の異常凝集という点で古くから 類似性が指摘されていたが，最近の研究はこれ らの凝集性蛋白はいずれもPrPScのように“自己 増殖”し，“伝達”可能であることが示されてい る20，21）．例えば，αシヌクレイン蛋白を患者脳 から調整，あるいは合成してマウスに移植する だけで，接種された野生型マウス脳内に異常化 されたマウスのαシヌクレインが蓄積してくる ことが確認されている（図 15）22）．これはプリ オン仮説が検証されるときの経過と同様で有 り，当初はプリオン様（prionoid）などと呼ば れていたが，最近はαシヌクレイン・プリオン などと呼び本来のPrPScについてはTSEプリオン と区別しているほどである．プリオン病あるい はTSEに は 明 瞭 な 伝 達 に 関 す る 特 徴 が あ り， Alzheimer病をプリオン病の1つだと不安を扇ぎ 立てるのはよくない23）．しかし，我々は不可能 と思われていた種の壁がいとも簡単に越えら れ，BSEが発生し，BSEから変異型CJDが発生し たことを忘れてはならない．12．今後の展望：人類とプリオン病
プリオン病は確かに難病である．人格の源で ある脳の破壊，100％という致死率，平均でも 1.5 年と極めて短い罹病期間，伝達（感染）性， 人獣共通感染症，遺伝性でもあることなどを考 慮すると，現在最も悲惨な疾患の 1 つというこ とができる．その克服は可能であろうか．著者 はエイズの勃興期である 1986～1988 年の 2 年 半，一大集積地であったニューヨークにて神経 病理学の研究をしており，エイズについても 100 例以上の患者の脳を検索した．当時は，原 因ウイルスがようやく同定されたものの治療法 がなく，メディアは20世紀のペストなどと書き 立て，全世界がパニックに陥ったような状況で あった．しかし，WHOを中心として世界各国が 協力し合うことで，着実にウイルスとその感染メカニズムの解明が進み，今やほぼ制圧された といえる．すなわち，やればできるのである． プリオン病はどうであろうか．BSE感染牛か らの食物により変異型CJDが多発し，全世界が パニックに陥ったのはつい先日のことである． そして，BSEも変異型CJDもほぼ発生はなくなっ たが，これは感染者が全員死亡し，感染牛と疑 いのある牛を全て瘏畜したからであって，変異 型CJDのPrPScがなぜヒトに経口伝達するように なったかなど，ほとんどの問題は未解決のまま である．しかし，人々はもうBSEや変異型CJDの ことは忘れ，研究費も大きく削られようとして いる．プリオン病の克服は，稀とはいえ，最も 悲惨な疾患に苦しむ人々を救うのみならず，多 図15 マウス脳におけるαシヌクレイン病変の広がり 野生型マウスの脳内に合成したヒトのαシヌクレインを試験管内で線維化 したものを接種すると，接種後3カ月頃からリン酸化αシヌクレインが蓄積 し始め（上段の免疫染色），接種後15カ月で脳全体に広がる（中・下段のシ ェーマの赤い点々で示す）．接種したヒトのαシヌクレインは約1週間で消 失し，異常化したαシヌクレインはマウス由来である．（東京都医学総合研究所 長谷川成人博士のご厚意による）
くの神経変性疾患の克服にも役立ち，蛋白質に 関わる全く新しい原理を明らかにすることにな ると期待される．日本が率先して先進国をはじ めとする世界各国に呼びかけて，プリオン病の 克服に立ち上がるべきと考える． 謝辞：本研究についてお世話になった厚生労働省の プリオン病のサーベイランスと感染予防に関する調査 研究班，特にサーベイランス委員会とインシデント委員 会，プリオン病及び遅発性ウイルス感染症に関する調査 研究班，都道府県プリオン病担当専門医，そして多くの 患者とご家族の皆様に深謝する． 著者のCOI（conflicts of interest）展示：本論文発表内容 に関連して特に申告なし
文 献
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