緒 言
髄膜癌腫症は悪性腫瘍の転移性合併症の一つであ
り，極めて予後不良の疾患である１）。血液疾患，特
に悪性リンパ腫や急性骨髄性白血病などでは中枢神
経浸潤として同病態に至る２）３）。しばしば複数の脳神
A 79-year-old man who was treated for malignant lymphoma presented with a history of
dizziness and right ear fullness since February 2019. He developed right facial nerve palsy and
visited our hospital a week later. At the time of his first consultation, his facial nerve palsy
score was 4 points, according to the Yanagihara grading system, and a hearing test revealed
acute right-sided mixed hearing loss. Temporal bone computed tomography revealed no
obvi-ous abnormalities, and magnetic resonance imaging revealed contrast findings enhancement in
the bilateral internal auditory canals. He received a 10-day course of steroid infusion as
treat-ment for the facial nerve palsy and acute sensorineural hearing loss. He developed dizziness
and gait disorder 11 days after discharge. Cerebrospinal fluid cytology revealed central nervous
system invasion by the malignant lymphoma. Caloric testing revealed bilateral loss of vestibular
function. He was treated with whole-brain irradiation and intrathecal methotrexate injection
three times. Post-treatment caloric testing revealed recovery of the left-sided vestibular
func-tion. Unfortunately, the patient died of progressive disease 7 months later. Whole-brain
radio-therapy and intrathecal injections of anticancer drugs serve as useful palliative treatment for
leptomeningeal carcinomatosis-induced balance disorder, particularly in patients with malignant
lymphoma.
原
著
髄膜癌腫症による平衡機能障害が一時的に改善した症例
川
泰士
１）・平賀 良彦
１）・都築 伸佳
２）・和佐野浩一郎
３）４）Successful treatment of a patient with leptomeningeal
carcinomatosis-induced balance disorder
Taiji Kawasaki
1), Yoshihiko Hiraga
1), Nobuyoshi Tsuzuki
2), Koichiro Wasano
3)4)1)
Department of Otolaryngology, Japanese Red Cross Shizuoka Hospital
2)Department of Otorhinolaryngology, Head and Neck surgery,
Keio University School of Medicine
3)
Department of Otolaryngology, Natinoal Hospital Organization Tokyo Medical Center
4)Division of Hearing and Balance Research, National Institute of Sensory Organs,
National Hospital Organization Tokyo Medical Center
Key words: Leptomeningeal carcinomatosis-induced balance disorder, Intrathecal
chemother-apy, Whole-brain radiotherchemother-apy, Caloric test, Palliative treatment
１） 静岡赤十字病院耳鼻咽喉科 ２） 慶應義塾大学耳鼻咽喉科学教室 ３） 国立病院機構東京医療センター耳鼻咽喉科 ４） 国立病院機構東京医療センター聴覚・平衡覚研究部
開眼時
開眼時
開眼時
閉眼時
閉眼時
閉眼時
図１ 重心動揺（開眼，閉眼） ａ．初診時 共に正常範囲内であった。 ｂ．平衡機能障害時 単位面積軌跡長とロンベルグ率の悪化を認めた。 ｃ．平衡機能回復時 単位面積軌跡長の改善を認めた。 ａ ｂ ｃ経麻痺症状が起こるが，その中に平衡機能障害があ る４）。今回，我々は髄膜癌腫症による平衡機能障害 を来し，全脳照射と抗癌剤の髄腔内投与を施行した ところ一時的に温度刺激検査：冷温交互刺激試験及 び冷水刺激検査（１０℃，5 ml，１０秒法）での平衡機 能の改善と臨床症状の改善を認めた症例を経験し た。その経過及び検査結果について報告したい。 症 例 患者：７９歳，男性 既往歴：舌根部原発びまん性大細胞型Ｂ細胞性悪 性リンパ腫（Diffuse large B cell type lymphoma 以 下 DLBCL と略す）にてＸ―７年，リツキシマブ＋ シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリス チン＋プレドニゾロン療法（以下 R-CHOP 療法と 略す）を施行し，完全寛解を７年間維持していた。 初診時主訴：めまい，右耳閉感，右顔面神経麻痺 現病歴：Ｘ年２月下旬より起床時の浮動性めま い，右耳閉感を認めた。７日後に右顔面神経麻痺を 発症し，近医耳鼻科より３月上旬に当科に紹介とな った。 初診時現症：右末梢性顔面神経麻痺は柳原法で４ ／４０点であった。鼓膜所見は正常で，注視眼振，頭 位眼振，頭位変換眼振検査では眼振を認めなかっ た。眼球運動障害は無く，複視も認めなかった。指 鼻試験は正常であったが膝踵試験はやや拙劣であっ た。閉眼時にめまい感を感じるものの通常の歩行が できる状態であり，立位保持は可能であった。重心 動揺検査結果では正常であった（図１а開眼，閉 眼）。開眼時の単位面積軌跡長は２７．８６（1/cm），外 周 面 積 は１５．０８（cm２），ロ ン ベ ル グ 率３．０６で あ っ た。第Ⅶ，Ⅷ脳神経以外の脳神経麻痺症状は無かっ た。Hunt 症候群を筆頭に聴神経腫瘍，髄膜癌腫症， 頭蓋底骨髄炎を鑑別疾患と考えた。血液検査，MRI， 顔面神経の 誘 発 筋 電 図 検 査：Electoroneuronogra-phy（略して ENoG），温度刺激検 査（第 一 医 科， FNG 1004）での精査と突発性難聴および特発性顔 面神経麻痺に準じて１０日間のステロイドとアシクロ ビルの点滴を目的に入院加療を行った。入院一週間 後に顔面神経麻痺は８点ほどに回復し，退院時には １２点となっていた。感音難聴も入院中に改善傾向を 認めた。温度刺激検査の手技は被験者を仰臥位とし 枕をあてて，外側半規管が垂直になるようにした。 冷温交互刺激試験では体温±７℃（４４℃，３０℃）の 温水・冷水を交互に注水した。冷水刺激検査では側 位をとらせ，外耳道後壁に向けて１０℃，5 ml の冷 水を１０秒間注水，注水後さらに１０秒間側臥位を保 ち，注水開始２０秒後に正面頭位に戻した。 検 査 結 果：VZVIgM（−），VZVIgG（EIA 価） ３８．４（＋）（基 準 値４．０未 満），HSVIgM（−）， HSVIgG（EIA 価）１５．５（＋）（基準値４．０未満）。 図２ 純音聴力検査（四分法） ａ．治療前 右 86.3 dB，左 16.3 dB で右急性混合性難聴を認めた。 ｂ．治療後 右 47.5 dB，左 18.8 dB で右難聴の改善を認めた。 ａ ｂ
純音聴力検査：右 86.3 dB，左 16.3 dB（四分法） で右急性感音難聴を認めた（図２ａ）。 側頭骨単純 CT：両側の耳小骨や顔面神経には異 常を認めなかった。 アブミ骨筋反射検査：両側陽性（右＞左）であっ た。 顔面神経の誘発筋電図検査（ENoG）：発症から １０日後に行い患側／健側比７８％であった。 Gd造影 MRIT1WI 画像（図３ａ）：右鼓室部∼乳 突部，内耳道内の神経に造影効果を認めた。左内耳 道内の神経もわずかに造影効果を認めた。腫瘍は認 めなかった。 温度刺激検査：冷温交互刺激試験及び冷水刺激検 査（１０℃，5 ml，１０秒法）：両側半規管麻痺を認め た（図４ａ：左 側４４℃，３０℃，１０℃，右 側４４℃， ３０℃，１０℃，図４ｂ：追跡眼球運動検査（ETT））。 退院後の経過：点滴終了１０日後に歩行時のふらつ きが増悪するようになり 10 m 歩けない状態となり 当科を再受診した。眼振 検 査 で は 正 中 視，Head-shaking nystagmusで眼振を認めなかった。重心動 揺検査では，単位面積軌跡長は８６．９４（1/cm）と上 昇，外周面積は７．４２（cm２）と低下，ロンベルグ率 は４．１５と上昇を認めた（図１ｂ開眼，閉眼）。再度 撮像した Gd 造影 MRIT1WI 画像で両側小脳部の脳 溝に沿って造影効果を認めた（図３ｂ）。髄液検査 を施行したところ，細胞診検査は陽性で，Ｎ/Ｃ比 が高い大型リンパ球，核の大小不同を認め（図５： ４００倍視野），既往歴か ら DLBCL の 中 枢 浸 潤 の 診 断，すなわち髄膜癌腫症の診断となった。 当科初診から１カ月以後より全脳照射とメトトレ キサート（以下 MTX と略す）の髄腔内投与を開始 した。照射は２週間で１回 2 Gy，１０回で合計 20 Gy 行い，同時に MTX の髄腔内投与を開始し４カ月間 に１回当たり 15 mg を１０回投与，合計 150 mg を髄 腔内投与した。最初に髄液 刺して細胞診を提出し た後に，髄腔にカテーテルを留置し，髄液中の細胞 数を確認した。髄液中の細胞数より悪性腫瘍の浸潤 状態を推測し，悪性腫瘍の残存があると判断すれば MTX髄腔内投与を行い，その後髄腔に留置したカ テーテルを抜去した。 初診から２∼５カ月以後の経過：髄注３回施行後 に温度刺激検査：冷温交互刺激試験及び冷水刺激検 査（１０℃，5 ml，１０秒法）を行ったところ，右側は 回復を認めず，左側は４４℃ 最大緩徐相速度 35° /sec，３０℃ 最大緩 徐 相 速 度 28°/sec，１０℃ 最 大緩徐相速度 57°/sec で回復をした（図４ｃ：左 ４４℃，３０℃，１０℃，右４４℃，３０℃，１０℃）。重 心 動 揺 検 査 結 果 で は 正 常 と な っ た（図１ｃ開 眼，閉 眼）。開眼時の単位面積軌跡長は２０．８８（1/cm），外 周 面 積 は２０．８８（cm２），ロ ン ベ ル グ 率５．５９で あ っ た。４回の髄注を行った際の髄液中には細胞数が正 常となった。歩行機能が改善し 10 m 以上の歩行が 図３ Gd 造影 MRIT 1 WI ａ．小脳橋角部（軸位断） 右内耳道内の神経に造影効果有り（白三角）。左内耳道内の神経もわずかに 造影効果有り（矢印）。腫瘍は認めず。 ｂ．小脳レベル（軸位断） 両側小脳部の脳溝に沿って造影効果を認める（小矢印）。 ａ ｂ
図４ ａ．ENG 左側治療前（４４℃，３０℃，１０℃），右側治療前（４４℃，３０℃，１０℃） 何れも反応なし。 ｂ．ETT（治療前） やや saccadic である。 ｃ．左 側：抗 癌 剤 髄 腔 内 投 与３回 施 行 後（４４℃，３０℃，１０℃），右 側：抗 癌 剤 髄 腔 内 投 与３回 施 行 後 （４４℃，３０℃，１０℃） 左側４４℃ 最大緩徐相速度 35°/sec，左側３０℃ 最大緩徐相速度 28°/sec，左側１０℃ 最大緩徐相速度 57°/ secで左前庭機能の改善を認めた。 右側は何れも反応なし。 ａ ｂ ｃ
可能となった。髄腔内投与４回施行後の Dizziness Handicap Inventoryは６０点であった。またその時点 で右側顔面神経麻痺は柳原法で２６点まで回復した。 右聴力は四分法で 47.5 dB（図２ｂ）まで著明改善 した。 初診から６∼７カ月以降の経過：６カ月後に再度 歩行障害，両側反回神経麻痺が出現した。眼振検査 では正中視，Head-shaking nystagmus で左向きの 眼振を認めた。髄腔内投与８回施行後の Dizziness Handicap Inventoryは１００点であった。Ga シンチグ ラフィー検査の結果，上咽頭右側に転移が疑われ， 胸椎，回盲部，肝臓に転移を認めた。MTX 大量投 与などを提示したが，患者，家族が Best Supportive Careを希望した。温度刺激検査も提示したが希望 されなかった。最終的に当科初診から約７カ月で永 眠された。顔面神経麻痺は柳原法２６点のままで，右 難聴も最後まで悪化しなかった。剖検を提示したが 希望されなかった。臨床経過を図６に示す。 考 察 髄膜癌腫症が内耳道内の神経に浸潤した場合，前 庭神経麻痺が進行すれば車椅子や寝たきりの状態と なる。両側の蝸牛神経麻痺が進行すると意思疎通も 困難となる。顔面神経麻痺も両側に及べば顔の表情 を 伺 う こ と も 難 し く な る。以 上 の よ う に 非 常 に QOLが低下した末期状態になる。治療なく病状が 進行すれば検査上は聴力検査上も温度刺激検査上も 第８脳神経機能の廃絶が認められる４）。予後は不良 で中間生存期間は平均８週間でその範囲は約４∼１１ 週間１）とされている。過去の文献では髄腔内投与で 一時的に顔面神経麻痺５）６）や突発性難聴の改善を認 めた症例報告があった６）。前庭機能についても調べ た報告は有るものの５）７），治療によって温度刺激検 査：冷温交互刺激試験及び冷水刺激検査（１０℃，5 ml，１０秒法）の改善を確認した報告は無く，本症 例は最初の報告となる。 本症例の平衡機能障害については小脳部の脳溝に 沿った造影効果など８） MRIの所見から，初診時にす でに両側内耳道浸潤していた可能性が高い。過去の 報告９）では内耳道に浸潤した髄膜癌腫症では６症例 中５例で前庭症状が先行したと報告されており，早 期の前庭障害の発見と続発する蝸牛神経麻痺や顔面 神経麻痺を確認することが，髄膜癌腫症の早期発見 につながると思われる。本症例でも最初の症状は平 衡機能障害，蝸牛神経麻痺症状であり，後から他の 顔面神経麻痺症状が出現した。内耳道内の神経麻痺 症状がこの順で起った場合，髄膜癌腫症が早期発見 出来，その後の治療につながり，予後改善に貢献で きる可能性がある。 浸潤された内耳道内の神経すなわち右顔面神経， 右蝸牛神経，両側前庭神経について機能改善を来し た要因を考察したい。まず右顔面神経についてはス テロイド点滴治療中から機能回復を認めたことか ら，ステロイド点滴が十分に奏功した。一方，右蝸 牛神経についても聴力が改善してから悪化が無かっ たことからやはりステロイド点滴が十分に奏功し た。最後に前庭神経については両側で浸潤があり， ステロイドの全身投与１０日後に悪化，全脳照射と抗 癌剤の髄腔内投与後に一時的に改善，その後病状進 行に伴って悪化という経過を った。右側の平衡機 能は温度刺激検査：冷温交互刺激試験及び冷水刺激 検査（１０℃，5 ml，１０秒法）の結果を見る限り全く 改善せず，初診の時点で不可逆的な麻痺に進行して いたものと思われる。初診時，めまい感はあるもの の通常の歩行ができる状態であったのは膝踵試験が 拙劣である事，ETT が saccadic であることから小 脳性の平衡機能障害も潜在的に併発していたものと 考察される。内耳道内の神経はその造影効果が右優 位であるため無症候性の右前庭神経→右顔面神経・ 図５ 細胞診所見（４００倍視野） N/C比が高い大型リンパ球，核の大小不同を 認める。
重心動揺検査 重心動揺検査 重心動揺検査 温度刺激検査 温度刺激検査 蝸牛神経→左前庭の順に神経障害が進行し，最終的 には両側前庭機能低下に伴う前庭性平衡障害による 歩行障害に至ったと思われる。増悪時に見られた左 向き眼振は患側が左側で，急速相が患側に向かう刺 激性眼振と思われた。ステロイド投与後に悪化した ことからステロイド点滴治療は前庭性歩行機能に奏 功しなかったと思われる。一方，全脳照射とメトト レキセートの髄腔内投与は温度刺激検査上，左側の 前庭神経機能を改善させた。髄膜癌腫症に対しての 治療は髄腔内投与，全脳照射，分子標的薬治療の組 み合わせで胃癌１０）１１），乳癌１２），肺癌１３）で予後の延長 が報告されている。また，抗癌剤の髄腔内投与で悪 性リンパ腫による髄膜癌腫症由来の嚥下障害，複視 が一時的に改善した報告１４）がある。国内の転移性脳 腫瘍診療ガイドライン１５）では髄膜癌腫症への全脳照 射は推奨グレード C 1 とされ，薬物療法については 腫瘍の種類によっては行っても良いとされている。 一方，海外からの髄膜癌腫症への治療についての報 告１６）１７）では放射線治療に加えて，髄腔内投与治療も 全身化学療法と並んで述べられている。メトトレキ セートの髄腔内投与もその投与量が多くなれば白質 脳症等の副作用の恐れ１８）もあり，患者の状態に応じ て適切な投与量を考慮すべきと思われる。 過去の報告では片側の脳神経麻痺から両側の脳神 経 麻 痺 へ と 進 行 し た 報 告 は９例 中３例 で あ っ た５）７）９）１９）。最終的に残念ながら本症例も死亡に至っ たが，予後の厳しい髄膜癌腫症による平衡機能障害 とその悪化した Performance Status に対して一時的 とはいえ改善をもたらした。平均的な髄膜癌腫症の 予後を３カ月弱１）としても本症例は約７カ月と，抗 癌剤の髄腔内投与や全脳照射は予後の延長効果もあ ったものと思われる。抗癌剤の髄腔内投与や全脳照 射は患者の QOL 改善に貢献するので髄膜癌腫症患 者の平衡機能障害のうち前庭性障害に対しては治療 の選択肢として考慮してよいと思われる。本報告は 症例報告であり，今後症例を積み重ねて抗癌剤の髄 腔内投与と全脳照射の治療効果について検証してい きたい。 ま と め 予後の厳しい髄膜癌腫症による平衡機能障害に対 図６ 臨床経過 平衡機能障害は増悪，改善，増悪と経過し，顔面麻痺と難聴では改善が見られた。
し，抗癌剤の髄腔内投与や全脳照射が一時的とはい え症状改善をもたらした。 文 献 １）剱持 睦，佐藤成樹，宮本康裕，他：髄膜癌腫 症で発症した両側突発難聴の一症例．Otol Jpn 13: 657―661, 2003
２）Recht LD: Neurologic complications of systemic lymphoma. Neurol Clin 9: 1001―1015, 1991 ３）Walker RW: Neurologic complications of
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４）Alberts MC, Terrence CF: Hearing loss in car-cinomatous meningitis. J Laryngol Otol 92 : 233―241, 1978 ５）山本典生，北村溥之，高北晋一，他：一側突発 性難聴で発症した髄膜癌腫症例．耳鼻臨床 ９１：１２９―１３２，１９９８ ６）佐藤 崇，松代直樹：顔面神経麻痺をきたした 髄膜癌腫症の３症例．Facial N Res Jpn 33: 183― 186, 2013 ７）近藤貴仁，萩原 晃，小川恭生，他：感音難聴 で 発 症 し た 髄 膜 癌 腫 症 例．耳 鼻 臨 床 １０１： ５０３―５０７，２００８ ８）斉藤こずえ，中室卓也：眼で見る神経内科 癌 性髄膜症における頭部造影 MRI 所見．神経内 科 ５４：２８１―２８２，２００１
９）de Mones del Pujol, Kouassi J, Marie JP, et al.: Meningeal Carcinomatosis of the Internal Audi-tory Meatus: Clinical and Imagery-Aided Differ-entiation. Otol Neurotol 35: 911―917, 2014 １０）大石達郎，金本義明，渡部晃大，他：胃癌術後 に癌性髄膜炎を来した一例．癌と化学療法 ４６：５１１―５１４，２０１９ １１）松 本 吉 史，棟 方 正 樹，津 谷 亮 佑，他： Methotrexate髄腔内投与により，PS 改善，生 存期間の延長に有用だった胃癌術後髄膜癌腫症 の１例．市立三沢病誌 ２２：５―８，２０１５ １２）柏木伸一郎，浅野有香，渡邉真央，他：集学的 治療を行った乳癌髄膜癌腫症４例．癌と化学療 法 ３９：１９１７―１９１９，２０１２
１３）Nagano T, Kotani Y, Kobayashi K, et al.: Long-term outcome after multidisciplimary approach for leptomeningeal carcinomatosis in a non-small cell lung cancer patient with poor per-formance status. Intern Med 50: 1415―1419, 2009 １４）東野正明，川上理郎，長谷川恵子，他：一側性 顔面神経麻痺で発症した髄膜癌腫例．耳鼻臨床 １０２：７１９―７２２，２００９ １５）林 央周，三矢幸一，中州庸子：転移性脳腫瘍 診療ガイドライン．脳神経外科速報 ２７：４８― ５４，２０１７
１６）Kak M, Nanda R, Ramsdale EE, et al.: Treat-ment of leptomeningeal carcinomatosis: current challenges and future opportunities. J Clin Neu-rosci 22: 632―637, 2015
１７）Wang N, Bertalan MS, Brastianos PK: Lep-tomeningeal metastasis from systemic cancer: Review and update on management. Cancer 124: 21―35, 2018
１８）Miyawaki T，Shinoda S，Masuzawa T，他：原 発性中枢神経系リンパ腫の治療に対する放射線 照射を複合する髄内メトトレキサート及び放射 線治療のみを含む化学療法の比較．自治医科大 学医学部紀要 ２６：３５―４８，２００３ １９）今村俊一，今村まゆみ，岸保鉄也，他：びまん 性転移性髄膜癌腫症（DMLC）の側頭骨病理所 見．耳鼻臨床 ８３：８５５―８６１，１９９０ 利益相反に該当する事項はない。
