1
ワ ル フ ァ リ ン と チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ 阻 害 薬 の 相 互 作 用 の 定 量 的 予 測 モ デ ル 構 築 と そ の 臨 床 応 用 に 関 す る 研 究
A Q u a n t i t a t i v e P r e d i c t i o n M o d e l f o r t h e I n t e r a c t i o n b e t w e e n Wa r f a r i n a n d Ty r o s i n e K i n a s e I n h i b i t o r s , a n d I t s C l i n i c a l A p p l i c a t i o n
平 成 2 9 年 度 入 学
浅 利 和 比 古 （ A s a r i , K a z u h i k o ）
指 導 教 員
花 田 和 彦
2
目 次
緒 言 . . . 5
第 １ 章 W F と T K I （ S F B 、 C Z T 、 G N B ） の 相 互 作 用 の 定 量 的 予 測 モ デ ル の 検 討 . . . 8
１ ． 目 的 . . . 8 ２ ． 方 法 . . . 8
2 . 1 W F の 薬 物 動 態 － 薬 力 学 （ P K - P D ） モ デ ル 及 び S F B の P K モ デ
ル の 検 討 . . . 8
2 . 1 . 1 W F の P K - P D モ デ ル の 検 討 . . . 8
2 . 1 . 2 S F B の P K モ デ ル の 検 討 . . . 1 1
2 . 2 W F と S F B の 相 互 作 用 の P K - P D モ デ ル の 検 討 . . . 1 3
2 . 2 . 1 S F B に よ る W F 代 謝 阻 害 の モ デ ル 化 の 検 討 . . . 1 3
2 . 2 . 2 S F B に よ る S - W F 代 謝 の i n v i t r o 阻 害 実 験 . . . 1 7
2 . 3 モ デ ル の 評 価 . . . 1 8
2 . 3 . 1 モ デ ル の 評 価 方 法 . . . 1 8
2 . 3 . 2 モ デ ル の 評 価 に 用 い た 臨 床 デ ー タ . . . 1 8
2 . 4 W F と S F B 併 用 時 の 血 中 S - W F 濃 度 と I N R の 予 測 . . . 1 9
2 . 5 W F と C T Z 又 は G F B と の 薬 物 間 相 互 作 用 へ の 拡 張 . . . 2 0
2 . 5 . 1 C T Z 又 は G F B の P K モ デ ル の 検 討 . . . 2 0
2 . 5 . 2 W F と C T Z 又 は G F B と の 相 互 作 用 の モ デ ル の 検 討 . . . 2 3
3
2 . 5 . 3 W F と C T Z 又 は G F B と の 相 互 作 用 の モ デ ル の 評 価 . . . 2 5
2 . 5 . 4 W F と C T Z 又 は G F B と の 併 用 時 の 血 中 S - W F 濃 度 と I N R の 予 測 . . . 2 5 ３ ． 結 果 . . . 2 5 3 . 1 W F の P K モ デ ル . . . 2 5 3 . 2 S F B の i n v i t r o の C Y P 2 C 9 代 謝 阻 害 活 性 . . . 2 8 3 . 3 S F B の f u H 、 K i 及 び K i , f . . . 2 9 3 . 3 W F と S F B の 相 互 作 用 の P K - P D モ デ ル . . . 2 9 3 . 4 W F と S F B 併 用 時 の 血 中 S - W F 濃 度 と I N R の 予 測 . . . 3 6 3 . 5 W F と C T Z 又 は G F B と の 相 互 作 用 . . . 3 8 3 . 5 . 1 C T Z 又 は G F B の i n v i t r o の C Y P 2 C 9 代 謝 阻 害 活 性 . . . 3 8 3 . 5 . 2 C T Z 又 は G F B の f u H 、 K i 及 び K i , f . . . 3 9 3 . 5 . 3 W F と C T Z 又 は S F B と の 相 互 作 用 の P K - P D モ デ ル . . . 4 0
3 . 5 . 4 W F と C T Z 又 は G F B 併 用 時 の 血 中 S - W F 濃 度 と I N R の 予 測 . . . 4 8
４ ． 考 察 . . . 5 1 ５ ． 小 括 . . . 5 5
第 ２ 章 W F と S F B の 薬 物 間 相 互 作 用 に 及 ぼ す C Y P 2 C 9 と V K O R C 1 の 遺 伝 子 変 異 の 影 響 ； ア ジ ア 人 と 白 人 を 対 象 と し た 予 測 . . . 5 7
１ ． 目 的 . . . 5 7
4
２ ． 方 法 . . . 5 8
2 . 1 W F と S F B の 相 互 作 用 の 予 測 . . . 5 8
2 . 1 . 1 C Y P 2 C 9 * 3 遺 伝 子 変 異 の 影 響 の 検 討 . . . 5 8
2 . 1 . 2 V K O R C 1 - 1 6 3 9 G > A 遺 伝 子 変 異 の 影 響 の 検 討 . . . 5 8
2 . 1 . 3 ア ジ ア 人 と 白 人 の 比 較 . . . 5 8
2 . 3 K i 及 び f
mの 感 度 分 析 . . . 5 9
2 . 3 シ ミ ュ レ ー シ ョ ン の 方 法 . . . 5 9
３ ． 結 果 . . . 6 0
3 . 1 患 者 の 背 景 情 報 . . . 6 0
3 . 2 C Y P 2 C 9 * 3 遺 伝 子 変 異 の 影 響 . . . 6 2
3 . 3 V K O R C 1 - 1 6 3 9 G > A 遺 伝 子 変 異 の 影 響 . . . 6 4
3 . 4 ア ジ ア 人 と 白 人 の 比 較 . . . 6 6
3 . 5 K i 及 び f
mの 感 度 分 析 . . . 6 9
４ ． 考 察 . . . 7 2
５ ． 小 括 . . . 7 5
本 研 究 の 総 括 . . . 7 6
謝 辞 . . . 7 7
参 考 文 献 . . . 7 8
5
緒 言
が ん 患 者 で は 、が ん を 発 症 し て い な い 患 者 と 比 較 し て 、血 栓 塞 栓 症 の 発 症 リ ス ク が 4 . 1 倍 、 が ん 化 学 療 法 を 施 行 す る こ と で そ の リ ス
ク は 6 . 5 倍 ま で 上 昇 す る こ と が 報 告 さ れ て い る
1 ) , 2 )。 ま た 、 悪 性 腫
瘍 は 、本 邦 の 静 脈 血 栓 塞 栓 症 予 防 ガ イ ド ラ イ ン に お い て も 静 脈 血 栓 症 に 関 す る リ ス ク フ ァ ク タ ー で あ る
3 )。 血 栓 塞 栓 症 の 発 現 に は 、 腫 瘍 細 胞 に よ る プ ラ ス ミ ノ ゲ ン 活 性 化 抑 制 因 子（ PA I - 1 ）の 産 生 及 び 組 織 因 子 の 放 出 等 が 複 合 的 に 関 与 す る
4 ) , 5 )。ま た 、腫 瘍 の 増 大 に よ る 静 脈 の 物 理 的 圧 迫 や 浸 潤 で も 血 液 が 凝 固 し や す く な る と の 報 告 が
あ る
2 ) , 6 )。 抗 悪 性 腫 瘍 薬 が 血 栓 塞 栓 症 を 引 き 起 こ す 要 因 と し て は 、
腫 瘍 細 胞 の 破 壊 に 伴 う 組 織 因 子 の 放 出 及 び 血 管 内 皮 の 障 害 等 の 関 与 が 報 告 さ れ て い る
7 )。 こ の よ う に 、 が ん 患 者 で は 、 血 栓 塞 栓 症 が 発 現 し や す い 状 況 で あ る こ と か ら 、血 栓 塞 栓 症 の 予 防 の た め 、抗 凝 固 薬 で あ る ワ ル フ ァ リ ン （ W F ） が 投 与 さ れ て い る 。
W F は ラ セ ミ 体 と し て 投 与 さ れ る が 、 効 果 の 主 体 は S 体 で あ る 。 W F は 肝 代 謝 型 薬 物 で あ り 、 S - W F は 主 と し て 肝 代 謝 酵 素 シ ト ク ロ ム P 4 5 0 （ C Y P ） 2 C 9 に よ り 代 謝 さ れ 、 R - W F は C Y P 1 A 1 、 C Y P 1 A 2 、
C Y P 3 A 4 に よ り 代 謝 さ れ る
8 )。 一 方 、 W F の タ ー ゲ ッ ト 蛋 白 質 は 、
ビ タ ミ ン K エ ポ キ シ ド 還 元 酵 素 （ V K O R ） で あ る 。 W F が V K O R を 阻 害 す る こ と で ビ タ ミ ン K サ イ ク ル が 遅 延 し 、 ビ タ ミ ン K 依 存 凝 固 因 子 で あ る 第 I I （ プ ロ ト ロ ン ビ ン ）、 V I I 、 I X 、 X 因 子 の 活 性 化 が 阻 害 さ れ 、 抗 凝 固 作 用 ・ 血 栓 形 成 の 予 防 作 用 を 発 揮 す る
9 )。
W F は 抗 悪 性 腫 瘍 薬 を 含 む 多 く の 薬 剤 と の 相 互 作 用 が 報 告 さ れ て
6
い る
1 0 )。 W F の 本 邦 の 添 付 文 書 に は 、 併 用 注 意 が 必 要 な 抗 悪 性 腫 瘍
薬 と し て 、 ア ザ チ オ プ リ ン 、 タ モ キ シ フ ェ ン 、 ト レ ミ フ ェ ン 、 フ ル タ ミ ド 、 カ ペ シ タ ビ ン 及 び フ ル オ ロ ウ ラ シ ル 等 が 記 載 さ れ て い る 。 こ れ ら の 薬 剤 と の 相 互 作 用 の 多 く が 肝 薬 物 代 謝 酵 素 の 誘 導 又 は 阻 害 作 用 に 基 づ く も の で あ り 、機 序 が 分 か っ て い な い も の も 報 告 さ れ て い る 。 ま た 近 年 で は 、 科 学 技 術 の 進 歩 に よ り 、 チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ 阻 害 薬 等 の 分 子 標 的 薬 が 登 場 し 、 多 く の 薬 剤 が 承 認 さ れ て い る が 、 W F と チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ 阻 害 薬 （ T K I： エ ル ロ チ ニ ブ
1 1 ) , 1 2 )、 ク リ ゾ チ ニ ブ （ C Z T ）
1 3 ) , 1 4 )、 ゲ フ ィ チ ニ ブ （ G N B ）
1 2 ) , 1 5 )、 ソ ラ フ ェ ニ ブ
（ S F B ）
1 6 ) , 1 7 )及 び レ ゴ ラ フ ェ ニ ブ
1 8 )等 ） を 併 用 し た 際 に も 、 抗 凝
固 効 果 の 指 標 で あ る プ ロ ト ロ ン ビ ン 時 間 国 際 標 準 比 （ I N R ） の 上 昇 が 報 告 さ れ て い る 。し か し な が ら 、そ の ほ と ん ど が 症 例 報 告 で あ り 、 薬 物 間 相 互 作 用 の メ カ ニ ズ ム は 解 明 さ れ て お ら ず 、相 互 作 用 の 程 度 や 予 測 に 関 す る 詳 細 な 検 討 は な さ れ て い な い 。
S - W F の 代 謝 に 関 わ る C Y P 2 C 9 の 活 性 を 低 下 さ せ る C Y P 2 C 9 * 2 、
C Y P 2 C 9 * 3 の 両 遺 伝 子 変 異 と 、感 受 性 に 関 わ る V K O R の 活 性 が 低 下
す る V K O R C 1 - 1 6 3 9 G > A の 遺 伝 子 変 異 は 、 W F の 至 適 投 与 量 に 大 き
く 影 響 す る こ と が 報 告 さ れ て お り
1 9 ) - 2 1 )、 米 国 の 添 付 文 書 に お い て は W F 維 持 投 与 量 を 減 少 さ せ る 因 子 と し て 記 載 さ れ て い る
2 2 )。 さ ら に 、 C Y P 2 C 9 （ 代 謝 ）と V K O R C 1 （ 感 受 性 ） の 遺 伝 子 変 異 の 出 現 頻 度 は ア ジ ア 人 と 白 人 の 民 族 間 で 大 き く 異 な る
2 3 )。 し た が っ て 、 W F
と T K I 併 用 時 の 相 互 作 用 は 、 C Y P 2 C 9 及 び V K O R C 1 の 遺 伝 子 多 型
間 、 並 び に 民 族 間 で 異 な る 可 能 性 が あ る 。
W F の 本 邦 の 添 付 文 書 に お い て 注 意 喚 起 が 必 要 な 相 互 作 用 の 多 く
は 、肝 薬 物 代 謝 酵 素 の 誘 導 又 は 阻 害 作 用 に 基 づ く も の で あ っ た こ と
7
か ら 、 T K I の C Y P 2 C 9 の 阻 害 の 可 能 性 を 検 討 し た 。そ の 結 果 、 i n v i t ro で エ ル ロ チ ニ ブ
1 2 )、G F B
1 2 )、C T Z
1 4 )、レ ゴ ラ フ ェ ニ ブ
1 4 )及 び S F B
2 4 ) ,2 5 )
等 の 多 く の T K I が C Y P 2 C 9 阻 害 作 用 を 有 す る こ と が 分 か っ た 。
そ の た め 、 こ れ ら の C Y P 2 C 9 代 謝 阻 害 作 用 に よ り 、 W F と T K I 併 用 時 の 相 互 作 用 （ I N R 上 昇 ） を 説 明 で き る 可 能 性 が 考 え ら れ る 。
こ れ ら の 背 景 か ら 、 W F と T K I の 相 互 作 用 の 定 量 的 予 測 モ デ ル が 構 築 で き れ ば 、W F と T K I 併 用 時 の 相 互 作 用 の 程 度 や T K I 併 用 時 の W F の 投 与 量 の 検 討 、 並 び に 相 互 作 用 に 及 ぼ す C Y P 2 C 9 と V K O R C 1 の 遺 伝 子 変 異 の 影 響 の 検 討 が 可 能 と 考 え た 。そ こ で 本 研 究 で は 、 W F
と T K I の 相 互 作 用 の 定 量 的 予 測 モ デ ル の 構 築 と そ の 臨 床 応 用 を 検
討 す る こ と に し た 。 第 １ 章 で は 、 W F と T K I （ S F B 、 C Z T 、 G N B ） の 相 互 作 用 に つ い て 、 T K I に よ る S - W F の 代 謝 阻 害 作 用 に よ り 説 明 可 能 か モ デ ル を 用 い て 検 討 し た
2 6 )。ま た 、C Y P 2 C 9 と V K O R C 1 に は 遺 伝 子 変 異 が 報 告 さ れ て お り 、こ れ ら の 遺 伝 子 変 異 の 出 現 頻 度 は ア ジ ア 人 と 白 人 の 間 で 大 き く 異 な る こ と か ら 、第 ２ 章 で は 、構 築 し た モ デ ル の 臨 床 応 用 と し て 、 W F と S F B の 相 互 作 用 に 及 ぼ す C Y P 2 C 9 と
V K O R C 1 の 遺 伝 子 変 異 の 影 響 を ア ジ ア 人 と 白 人 を 対 象 に 検 討 し た
2 7 )
。
8
第 １ 章 WF と TKI （ SFB 、 CZT 、 GNB ）の 相 互 作 用 の 定 量 的 予 測 モ デ ル の 検 討
S F B の C Y P 2 C 9 阻 害 作 用 は 、米 国 の 添 付 文 書 及 び 本 邦 の 医 薬 品 イ
ン タ ビ ュ ー フ ォ ー ム で も 明 記 さ れ て お り
2 4 ) , 2 5 )、 注 意 喚 起 さ れ て い る こ と か ら 、 S F B の 強 力 な C Y P 2 C 9 阻 害 作 用 に 着 目 し 、 ま ず W F と
S F B の 相 互 作 用 の モ デ ル を 検 討 し た 。次 に 、添 付 文 書 及 び 医 薬 品 イ
ン タ ビ ュ ー フ ォ ー ム で は 注 意 喚 起 さ れ て い な い も の の 、 C Y P 2 C 9 阻 害 作 用 を 有 す る C T Z 又 は G N B で 、 W F と の 相 互 作 用 を S - W F の 代 謝 阻 害 作 用 に よ り 説 明 可 能 か モ デ ル を 用 い て 検 討 し た 。
１ ． 目 的
S F B の 強 力 な C Y P 2 C 9 阻 害 作 用 に 着 目 し 、W F と S F B の 相 互 作 用
の 定 量 的 予 測 モ デ ル を 構 築 す る こ と を 目 的 と し た 。ま た 、C T Z 及 び
G F B に つ い て も 、 W F と の 相 互 作 用 を W F の 代 謝 阻 害 に よ り 説 明 可
能 か 、 モ デ ル を 用 い て 明 ら か に す る こ と を 目 的 と し た 。
２ ． 方 法
2 . 1 W F の 薬 物 動 態 － 薬 力 学 （ P K - P D ） モ デ ル 及 び S F B の P K モ デ
ル の 検 討
2 . 1 . 1 W F の P K - P D モ デ ル の 検 討
が ん 患 者 に お け る 血 中 S - W F 濃 度 及 び I N R を 予 測 す る た め 、公 表
さ れ て い る 母 集 団 P K - P D モ デ ル （ Ta b l e 1 ）
2 8 )を 利 用 し た 。 S - W F の
P K は 、 1 次 吸 収 過 程 を 有 す る 1 - コ ン パ ー ト メ ン ト モ デ ル で 、 S - W F
9
と I N R の 関 係 は 、I N R の 上 昇 速 度 が S - W F 濃 度 上 昇 に よ り 促 進 さ れ
る モ デ ル で 表 現 し た （ F i g u r e 1 及 び E q u a t i o n s 1 ～ 3 ）。
Ta b l e 1 W F
のP K - P D
モ デ ル の 母 集 団 パ ラ メ ー タV a r i a b l e E s t i m a t e 9 5 % C I
P K P a r a m e t e r s o f S - w a r f a r i n
F
W F1 -
k
a , W F( h r
- 1) 2 -
C L
W F( L / h r ) 0 . 2 6 1 0 . 2 4 4 , 0 . 2 7 8
V
C , W F( L ) 1 8 . 9 1 6 . 9 , 2 0 . 9
E f f e c t o f a g e o n C L
W F- 0 . 0 0 6 3 9 - 0 . 0 0 9 4 7 , - 0 . 0 0 3 3 1 E f f e c t o f w e i g h t o n C L
W F0 . 4 8 3 0 . 2 4 0 , 0 . 7 2 6
E f f e c t o f s e x o n C L
W F0 . 8 8 0 0 . 7 8 9 , 0 . 9 7 1 E f f e c t o f C Y P 2 C 9 * 3 o n C L
W F0 . 5 9 0 0 . 4 8 4 , 0 . 6 9 6
E f f e c t o f s e x o n V
C , W F0 . 7 4 9 0 . 6 2 6 , 0 . 8 7 2 I n t e r - i n d i v i d u a l e r r o r f o r C L
W F( % ) 3 7 . 5 3 4 . 1 , 4 1 . 0
I n t e r - i n d i v i d u a l e r r o r f o r V
C , W F( % ) 4 7 . 1 3 6 . 9 , 5 7 . 3
A d d i t i v e r e s i d u a l e r r o r ( μ g / m L ) 0 . 0 5 3 3 0 . 0 5 2 5 , 0 . 0 5 4 1 P D p a r a m e t e r s o f I N R
I N R
01 -
k
I N R( h r
- 1) 0 . 0 2 4 2 0 . 0 2 1 4 , 0 . 0 2 7 0
E C
5 0( μ g / m L ) 1 . 6 3 1 . 4 5 , 1 . 8 1
E
m a x7 -
E f f e c t o f a g e o n E C
5 0- 0 . 4 9 9 - 0 . 6 8 5 , - 0 . 3 1 3 E f f e c t o f C L c r o n E C
5 00 . 1 2 1 0 . 0 0 4 , 0 . 2 3 8
E f f e c t o f s e x o n E C
5 01 . 1 7 1 . 0 4 , 1 . 3 0
E f f e c t o f V K O R C 1 - 1 6 3 9 A / A 0 . 5 4 0 0 . 4 7 8 , 0 . 6 0 2 I n t e r - i n d i v i d u a l e r r o r f o r k
o u t , I N R( % ) 6 1 . 2 4 6 . 4 , 7 6 . 1
I n t e r - i n d i v i d u a l e r r o r f o r E C
5 0( % ) 3 8 . 1 3 4 . 6 , 4 1 . 6 P r o p o r t i o n a l r e s i d u a l e r r o r ( % ) 2 0 . 9 2 0 . 4 , 2 1 . 4
C I
： 信 頼 区 間 、C L c r
： ク レ ア チ ニ ン ク リ ア ラ ン ス 、C L
W F： ク リ ア ラ ン ス 、E
m a x： 最 大 薬 理 効 果 、E C
5 0： 最 大 薬 理 効 果 の5 0 %
の 効 果 を 引 き 起 こ す 濃 度 、F
W F： バ イ オ ア ベ イ ラ ビ リ テ ィ 、I N R
0：I N R
の ベ ー ス ラ イ ン 値 、k
I N R：I N R
の 速 度 定 数 、k
a , W F： 吸 収 速 度 定 数 、V
C , W F： 中 心 コ ン パ ー ト メ ン ト の 分 布 容 積10
F i g u r e 1 W F
の 母 集 団P K - P D
モ デ ル の 概 略 図C
C , W F： 中 心 コ ン パ ー ト メ ン ト の 濃 度 、CI N R：e f f e c t
コ ン パ ー ト メ ン ト に お け るI N R
、C
D E P O , W F：d e p o t
コ ン パ ー ト メ ン ト の 濃 度dC
,dt k
,∙ C
,Equation 1
dC
,dt k
,∙ C
,CL
V
,∙ C
,Equation 2
dC
dt INR ∙ k ∙ 1 E ∙ C
,EC C
,k ∙ C Equation 3
血 中 S - W F 濃 度 及 び I N R の 予 測 に 関 し て 、更 な る 検 討 を 実 施 す る
た め 、 S i m c y p v e r s i o n 1 5 ( C e r t a r a , P r i n c e t o n , N J , U S A ) を 用 い た 評 価 も 実 施 し た 。 S - W F の P K は 、 S i m c y p の オ リ ジ ナ ル ラ イ ブ ラ リ ー の 生 理 学 的 P K モ デ ル を 改 変 せ ず に 利 用 し 、 S - W F と I N R の 関 係 は 、
I N R の 上 昇 速 度 が S - W F 濃 度 上 昇 に よ り 促 進 さ れ る モ デ ル で 表 現 し
た （ F i g u r e 2 ）。
11
F i g u r e 2 W F
の 生 理 学 的P K
モ デ ル の 概 略 図k
I N:
全 身 コ ン パ ー ト メ ン ト か らs i n g l e a d j u s t i n g
コ ン パ ー ト メ ン ト へ の 移 行 速 度 定 数 、k
O U T：s i n g l e a d j u s t i n g
コ ン パ ー ト メ ン ト か ら 全 身 コ ン パ ー ト メ ン ト へ の 移 行 速 度 定数 、
P O
： 経 口 投 与 、Q
H： 肝 血 流 量 、Q
H A： 肝 動 脈 の 血 流 量 、Q
P V： 門 脈 の 血 流 量2 . 1 . 2 S F B の P K モ デ ル の 検 討
が ん 患 者 に お け る 血 中 S F B 濃 度 を 予 測 す る た め 、 公 表 さ れ て い る 母 集 団 P K モ デ ル （ Ta b l e 2 ）
2 9 )を 利 用 し た 。 S F B の P K は 、 吸 収 過 程 に 4 つ の ト ラ ン ジ ッ ト コ ン パ ー ト メ ン ト 及 び 腸 肝 循 環 を 有 す る 1 - コ ン パ ー ト メ ン ト モ デ ル で 表 現 し た（ F i g u r e 3 及 び E q u a t i o n s 4
～ 11）。
12
Ta b l e 2 S F B
のP K
モ デ ル の 母 集 団 パ ラ メ ー タV a r i a b l e E s t i m a t e 9 5 % C I
P K P a r a m e t e r s o f s o r a f e n i b
C L
S F/ F ( L / h r ) 8 . 1 3 6 . 9 8 , 1 0 . 7
V
C , S F/ F ( L ) 2 1 3 1 9 6 , 2 3 2
k
a , S F( h r
- 1) 2 . 5 3 2 . 2 2 , 2 . 8 6
k
E h c , S F( h r
- 1) 0 . 8 5 7 0 . 4 7 8 , 1 . 2 6
F
e n t0 . 4 9 8 0 . 4 6 4 , 0 . 4 9 8
t ’ ( h r ) 6 . 1 3 5 . 7 8 , 7 . 3 4
I n t e r - i n d i v i d u a l e r r o r f o r C L
S F/ F ( % ) 1 8 . 0 1 . 1 , 3 7 I n t e r - i n d i v i d u a l e r r o r f o r V
C , S F/ F ( % ) 6 8 . 7 6 1 . 2 , 7 9 . 3
C o r r e l a t i o n C L
S F/ F - V
C , S F/ F 0 . 7 7 8 0 . 6 2 6 , 0 . 8 7 2 I n t e r - i n d i v i d u a l e r r o r f o r k
a , S F( % ) 6 1 . 9 0 . 1 8 1 , 0 . 9 9 6
P r o p o r t i o n a l r e s i d u a l e r r o r ( % ) 5 1 . 4 4 5 . 6 , 5 6 A d d i t i v e r e s i d u a l e r r o r ( n g / m L ) 1 . 0 0 0 3 1 . 0 0 0 1 , 1 . 0 0 0 3 C L
S F/ F： 見 か け の ク リ ア ラ ン ス 、F
e n t： 腸 管 循 環 の 割 合 、ka , S F： 吸 収 速 度 定 数 、kE h c , S F： 胆 囊 か ら 吸 収 コ ン パ ー ト メ ン ト へ の 速 度 定 数 、S F： ソ ラ フ ェ ニ ブ 、 t '
： 胆 囊 か ら 胆 汁 が 空 に な る の に 要 す る 時 間 、V
C , S F/ F
： 中 心 コ ン パ ー ト メ ン ト の 見 か け の 分 布 容 積F i g u r e 3 S F B
の 母 集 団P K
モ デ ル の 概 略 図C
C , S F：中 心 コ ン パ ー ト メ ン ト の 濃 度 、C
D E P O , S F：d e p o t
コ ン パ ー ト メ ン ト の 濃 度 、C
G B , S F：胆 囊 コ ン パ ー ト メ ン ト の 濃 度 、
C
G I T n , S F：n
番 目 の ト ラ ン ジ ッ ト コ ン パ ー ト メ ン ト の 濃 度 、E h c
：s q u a r e - w a v e
関 数dC
,dt k
,∙ C
,Equation 4 dC
,dt k
,∙ C
,C
,Equation 5 dC
,dt k
,∙ C
,C
,Equation 6
13
dC
,dt k
,∙ C
,C
,Equation 7 dC
,dt k
,∙ C
,C
,Ehc ∙ k
,∙ C
,Equation 8
dC
,dt k
,∙ C
,F ∙ CL /F
V
,/F ∙ C
,1 F ∙ CL /F V
,/F
∙ C
,Equation 9
dC
,dt F ∙ CL /F
V
,/F ∙ C
,Ehc ∙ k
,∙ C
,Equation 10
Ehc t DT
t DT t Equation 11
な お 、 D T
S Fは S F B の 投 与 時 間 と し た 。
2 . 2 W F と S F B の 相 互 作 用 の P K - P D モ デ ル の 検 討
2 . 2 . 1 S F B に よ る W F 代 謝 阻 害 の モ デ ル 化 の 検 討
W F と S F B の 相 互 作 用 に つ い て は 、 S F B が S - W F の C Y P 2 C 9 代 謝
を 阻 害 す る モ デ ル を 考 え た 。第 2 . 1 章 で 検 討 し た モ デ ル に S F B に よ
る S - W F の C Y P 2 C 9 代 謝 の 阻 害 式 を 組 み 込 ん で 、 検 討 し た （ F i g u r e
4 及 び E q u a t i o n 1 2 ）。
14
F i g u r e 4 W F
とS F B
の 母 集 団P K - P D
モ デ ル の 概 略 図f
m：C Y P 2 C 9
で の 代 謝 割 合 、f u H
： 肝 臓 中 の 遊 離 形 分 率 、f u P
： 血 漿 中 の 遊 離 形 分 率 、K i
： 代 謝 阻 害 定 数dC
,dt k
,∙ C
,1 f ∙ CL
V
,∙ C
,f ∙ CL V
,∙ 1
1 C
,∙ fuP Ki ∙ fuH
∙ C
,Equation 12
S F B に よ る W F 代 謝 阻 害 の モ デ ル 化 に 用 い た 式 は 、以 下 に 示 す 方
法 で 評 価 し た 。
代 謝 ク リ ア ラ ン ス 及 び 阻 害 剤 非 併 用 時 の 代 謝 速 度 式 は 、 E q u a t i o n
1 3 で 示 さ れ る 。 ま た 阻 害 剤 併 用 時 の 競 合 阻 害 の 代 謝 速 度 式 及 び 非
競 合 阻 害 の 代 謝 速 度 式 は 、そ れ ぞ れ E q u a t i o n 1 4 及 び E q u a t i o n 1 5 で
15
示 さ れ る 。 そ の た め 、 阻 害 剤 併 用 に よ る 代 謝 ク リ ア ラ ン ス の 低 下
（ E q u a t i o n 1 6 ） を 、 阻 害 剤 非 併 用 時 の 遊 離 形 の 代 謝 ク リ ア ラ ン ス
（ C L m , u ） に 対 す る 阻 害 剤 併 用 時 の 遊 離 形 の 代 謝 ク リ ア ラ ン ス
（ C L m , u ( + I ) ）の 比 で 示 し た 。基 質 濃 度（ [ S ] ）が ミ カ エ リ ス 定 数（ K m ）
に 比 べ て 著 し く 小 さ い 場 合 （ [ S ] < < K m ） に は 、 阻 害 剤 併 用 に よ る 代 謝 ク リ ア ラ ン ス の 低 下 は 、競 合 阻 害 及 び 非 競 合 阻 害 の い ず れ の 場 合 で も 、阻 害 剤 の 遊 離 形 濃 度（ I u ）と 遊 離 形 の 阻 害 定 数（ K i , f ）を 用 い た 式 で 近 似 で き る 。 さ ら に 、 K i , f は 、 代 謝 阻 害 定 数 （ K i ） と 肝 臓 中 の 遊 離 形 分 率 （ f u H ） の 積 と し て 示 さ れ る 。
代 謝 ク リ ア ラ ン ス 及 び 阻 害 剤 ⾮ 併 ⽤ 時 の 代 謝 速 度 式
Vmax ∙ S
Km S Equation 13
阻 害 剤 併 ⽤ 時 の 競 合 阻 害 の 代 謝 速 度 式
∙∙ ,
Equation 14
阻 害 剤 併 ⽤ 時 の ⾮ 競 合 阻 害 の 代 謝 速 度 式
Vmax ∙ S 1 Iu
Ki, f ∙ Km S Equation 15
阻 害 剤 に よ る 代 謝 ク リ ア ラ ン ス の 低 下 CLm, u I CLm, u
Vmax ∙ S Km ∙ 1 Iu
Ki, f S or Vmax ∙ S 1 Iu
Ki, f ∙ Km S Vmax ∙ S
Km S
S ≪ Km よ り
16
1 1 Iu
Ki, f
1 1 Ip ∙ fuP
Ki ∙ fuH
Equation 16
K i , f は K i と f u H の 積 と し て 示 さ れ る が 、 K i は i n v i t ro 代 謝 阻 害
実 験 か ら 求 め る こ と 、 f u H は 測 定 し な か っ た こ と か ら 、 K i と f u H に つ い て 更 な る 検 討 を 行 っ た 。
ま ず 、 S F B の f u H に つ い て 検 討 し た 。 f u H に は 、 複 数 の 推 定 方 法 が 報 告 さ れ て い る こ と か ら 、 C o n d i t i o n A と し て 血 漿 中 遊 離 形 分 率
（ f u P ） と 同 じ と 仮 定 す る 方 法
3 0 )、 C o n d i t i o n B と し て f u P か ら 経 験 式 を 用 い て 推 定 す る 方 法
3 1 ) , 3 2 )、 C o n d i t i o n C と し て 分 配 係 数（ l o g P ） 及 び タ ン パ ク 質 濃 度（ C p t ）を 用 い て 推 定 す る 方 法
3 3 ) , 3 4 )の 3 通 り で 検 討 し た （ Ta b l e 3 ）。
Ta b l e 3 f u H
の 検 討C o n d i t i o n s
式 説 明 文 献C o n d i t i o n A fuH fuP f u P
と 同 じ と 仮 定 す る方 法
3 0 )
C o n d i t i o n B fuH 1
1 1 fuP
fuP ∗ 0.5
f u P
か ら 、 経 験 式 を 用い て 推 定 す る 方 法
3 1 ) , 3 2 )
C o n d i t i o n C fuH 1
1 Cpt ∗ 10
. ∗ .l o g P
及 びC p t
を 用 い て推 定 す る 方 法
3 3 ) , 3 4 )
次 に 、 S F B の K i に つ い て 検 討 し た 。 K i に つ い て も 、 i n v i t ro 阻 害
実 験 に よ り 求 め た 値 を 補 正 す る 方 法 が 報 告 さ れ て い る こ と か ら
3 5 )、
C o n d i t i o n 1 と し て i n v i t ro 阻 害 実 験 に よ り 求 め る 方 法 、 C o n d i t i o n 2
と し て i n v i t ro 阻 害 実 験 に よ り 求 め た 値 を l o g P で 補 正 す る 方 法
3 5 )17
の 2 通 り で 検 討 し た （ Ta b l e 4 ）。
Ta b l e 4 K i
の 検 討C o n d i t i o n s
式 説 明 文 献C o n d i t i o n 1 Ki 𝑖𝑛 𝑣𝑖𝑣𝑜 Ki 𝑖𝑛 𝑣𝑖𝑡𝑟𝑜 i n v i t r o
阻 害 実 験 に よ り求 め る 方 法
-
C o n d i t i o n 2 K 𝑖𝑛 𝑣𝑖𝑣𝑜 4.4525 ∗ e
. ∗∗ K 𝑖𝑛 𝑣𝑖𝑡𝑟𝑜
i n v i t r o
阻 害 実 験 に よ り 求 め た 値 をl o g P
で 補 正 す る 方 法3 5 )
以 上 よ り 、 S F B の f u H 及 び K i に つ い て は 、 条 件 A 1 、 A 2 、 B 1 、 B 2 、 C 1 及 び C 2 の 6 通 り で 検 討 し た （ Ta b l e 5 ）。
Ta b l e 5 f u H
及 びK i
の 組 合 せP a r a m e t e r s f u H K i
C o n d i t i o n s C o n d i t i o n A C o n d i t i o n B C o n d i t i o n C
C o n d i t i o n 1 A 1 B 1 C 1
C o n d i t i o n 2 A 2 B 2 C 2
2 . 2 . 2 S F B に よ る S - W F 代 謝 の i n v i t ro 阻 害 実 験
公 表 さ れ て い る 方 法
3 6 )を も と に 、 S - W F の 7 位 水 酸 化 代 謝
（ C Y P 2 C 9 活 性 の 指 標 ）に 及 ぼ す S F B の 阻 害 活 性 を 評 価 し た 。ヒ ト
肝 ミ ク ロ ソ ー ム（ タ ン パ ク 質 濃 度 0 . 1 m g / m L ）を 用 い て 、S - W F（ 1 、
2 及 び 4 µ M ） の 7 位 水 酸 化 代 謝 に 及 ぼ す S F B （ 0 、 1 及 び 2 µ M ） の
阻 害 活 性 を N A D P H g e n e r a t i n g s y s t e m 存 在 下 i n v i t ro 系 （ リ ン 酸 緩
衝 液 p H 7 . 4 、温 度 3 7 ℃ 、時 間 3 0 分 ）で 評 価 し た 。 S F B に よ る C Y P 2 C 9
阻 害 活 性 を 評 価 す る た め 、生 成 し た S - W F の 7 位 水 酸 化 体 を H P L C -
蛍 光 法 （ E x 3 1 5 n m ／ E m 4 0 0 n m ） で 測 定 し 、 そ の 代 謝 速 度 （ V ） を
求 め た 。得 ら れ た 代 謝 速 度 に 関 し て 、S i g m a P l o t v e r s i o n 1 . 1 ( H u l i n k s ,
18
To k y o , J a p a n ) を 用 い て 、 非 線 形 最 小 二 乗 法 に よ る 同 時 あ て は め を 行
い 、 阻 害 様 式 及 び K i を 推 定 し た 。
2 . 3 モ デ ル の 評 価
2 . 3 . 1 モ デ ル の 評 価 方 法
モ デ ル の 評 価 は 、W F と S F B 併 用 時 の モ デ ル か ら の 予 測 値 と 文 献 か ら 得 ら れ た 実 測 値 を 比 較 す る こ と で 実 施 し た 。視 覚 的 な モ デ ル 評 価 を 実 施 す る た め 、 G o o d n e s s - o f - f i t （ G O F ） プ ロ ッ ト （ 予 測 値 v s 実 測 値 、 予 測 値 v s 残 差 （ 実 測 値 － 予 測 値 ） の 関 係 の プ ロ ッ ト ） 及 び p r e d i c t i o n - c o r r e c t e d v i s u a l p r e d i c t i v e c h e c k （ p c V P C ）（ モ デ ル か ら 予 測 し た 9 0 % 信 頼 区 間 と 実 測 値 の 関 係 の プ ロ ッ ト ）
3 7 ) , 3 8 )を 作 成 し た 。 ま た 、モ デ ル の 精 度 を 評 価 す る た め 、二 乗 平 均 平 方 根 誤 差（ R M S E）
を 算 出 し た 。
こ れ ら の 評 価 を 実 施 す る に あ た り 、 母 集 団 解 析 に は N O N M E M v e r s i o n 7 . 3 . 0 ( I C O N D e v e l o p m e n t S o l u t i o n s , E l l i c o t t C i t y, M D , U S A ) 及 び P e r l - s p e a k s - N O N M E M v e r s i o n 4 . 7 . 0 を 用 い た 。 ま た デ ー タ ハ ン ド リ ン グ 及 び 集 計 に は 、 S A S v e r s i o n 9 . 4 ( S A S I n s t i t u t e , S o u t h C a r y, N C , U S A ) を 用 い た 。 図 作 成 に は 、 R v e r s i o n 3 . 5 . 0 , 3 . 6 . 3 ( R - p r o j e c t , w w w. r- p r o j e c t . o rg ) を 用 い た 。
2 . 3 . 2 モ デ ル の 評 価 に 用 い た 臨 床 デ ー タ
モ デ ル の 評 価 に 用 い た 臨 床 デ ー タ は 、 日 本 人 又 は 白 人 患 者 に W F
と S F B を 併 用 投 与 し た 際 の I N R の 個 別 値 が 記 載 さ れ た 文 献 よ り 入
手 し た
1 6 ) , 1 7 )。
日 本 人 患 者 は 6 0 歳 の 男 性 で 、心 筋 梗 塞 後 に W F を 服 用 し て お り 、
19
肺 転 移 を 伴 う 肝 細 胞 癌 の 治 療 の た め S F B の 服 用 を 開 始 し た
1 7 )。 日 本 人 患 者 の W F 及 び S F B 投 与 量 、並 び に I N R の 推 移 は 、F i g u r e 5 の 左 に 要 約 し た 。 得 ら れ た I N R は 、 1 7 時 点 で あ っ た 。
ま た 、 白 人 患 者 は 7 0 歳 の 男 性 で 、 心 房 細 動 の た め W F を 服 用 し て お り 、 肝 細 胞 癌 の 治 療 の た め S F B の 服 用 を 開 始 し た
1 6 )。 白 人 患
者 の W F 及 び S F B 投 与 量 、並 び に I N R の 推 移 は 、F i g u r e 5 の 右 に 要
約 し た 。得 ら れ た I N R は 、4 時 点 で あ っ た 。な お 、6 8 日 目 に I N R の 異 常 高 値 （ 3 9 . 5 ） が 認 め ら れ た が 、 こ の 値 は 解 析 か ら 除 外 し た 。
＜ 日 本 人 患 者 ＞ ＜ 白 人 患 者 ＞
F i g u r e 5
白 人 患 者 のW F
及 びS F B
投 与 量 、 並 び にI N R
の 推 移● ： 実 測 値 、 薄 い 灰 色 の 領 域 ：
S F B
の 投 与 量 （m g /
日 ）、 濃 い 灰 色 の 領 域 ：W F
の 投 与 量 （m g /
日 ）2 . 4 W F と S F B 併 用 時 の 血 中 S - W F 濃 度 と I N R の 予 測
構 築 し た モ デ ル を 用 い て 、 文 献 で 報 告 さ れ て い る 投 与 方 法
1 6 ) , 1 7 )と 同 じ 条 件 で W F と S F B を 併 用 し た 際 の I N R を 予 測 し た 。
ま た 、相 互 作 用 が 定 常 状 態 と な る 時 点 で の 上 昇 率 を 評 価 す る た め 、
W F （ 3 m g を 1 日 1 回 ） と S F B （ 4 0 0 m g を 1 日 2 回 ） を 固 定 用 量 で
併 用 投 与 し た 際 の 血 中 S - W F 濃 度 及 び I N R に つ い て も 、シ ミ ュ レ ー
20
シ ョ ン を 実 施 し た 。な お 、シ ミ ュ レ ー シ ョ ン に 用 い た 患 者 の 背 景 デ ー タ は 、 W F の 母 集 団 P K - P D モ デ ル 構 築 に 用 い た 患 者 背 景 デ ー タ
2 8 )と 同 じ 分 布 を 仮 定 し て 1 0 0 0 例 分 作 成 し た 。 次 に 、 作 成 し た 患 者 背 景 デ ー タ 及 び 構 築 し た 母 集 団 P K - P D モ デ ル を 用 い た モ ン テ カ ル ロ シ ミ ュ レ ー シ ョ ン 法 に よ り 、 患 者 1 0 0 0 例 分 の 血 中 S - W F 濃 度 並 び
に I N R を 予 測 し た 。
構 築 し た モ デ ル を 用 い た シ ミ ュ レ ー シ ョ ン に は 、 N O N M E M v e r s i o n 7 . 3 . 0 ( I C O N D e v e l o p m e n t S o l u t i o n s , E l l i c o t t C i t y, M D , U S A ) を 用 い た 。 ま た デ ー タ ハ ン ド リ ン グ 及 び 集 計 に は 、 S A S v e r s i o n 9 . 4 ( S A S I n s t i t u t e , S o u t h C a r y, N C , U S A ) を 用 い た 。図 作 成 に は 、 R v e r s i o n 3 . 5 . 0 , 3 . 6 . 3 ( R - p r o j e c t , w w w. r- p r o j e c t . o rg ) を 用 い た 。
2 . 5 W F と C T Z 又 は G F B と の 薬 物 間 相 互 作 用 へ の 拡 張
2 . 5 . 1 C T Z 又 は G F B の P K モ デ ル の 検 討
が ん 患 者 に お け る 血 中 C T Z 濃 度 を 予 測 す る た め 、 公 表 さ れ て い
る 母 集 団 P K モ デ ル （ Ta b l e 6 ）
3 9 )を 利 用 し た 。 C T Z の P K は 、 1 次
吸 収 過 程 を 有 す る 2 - コ ン パ ー ト メ ン ト モ デ ル で 表 現 し た （ F i g u r e 6
及 び E q u a t i o n s 1 4 ～ 1 6 ）。
21
Ta b l e 6 C T Z
のP K
モ デ ル の 母 集 団 パ ラ メ ー タV a r i a b l e E s t i m a t e R e l a t i v e S E ( % ) 9 5 % C I P K P a r a m e t e r s o f c r i z o t i n i b
C L
C Z/ F ( L / h r ) 1 0 4 . 7 4 . 9 9 4 . 6 , 1 1 4 . 8
V
C , C Z/ F ( L ) 2 7 1 0 4 . 5 2 4 7 0 , 2 9 5 1
V
P , C Z/ F ( L ) 1 3 6 0 5 . 1 1 2 2 4 , 1 4 9 6
Q
C Z/ F ( L / h r ) 4 - -
k
a , C Z( h r
- 1) 0 . 7 3 1 0 . 4 0 . 6 0 , 0 . 8 7
E f f e c t o f s e x o n C L
C Z/ F - 0 . 1 1 2 2 . 7 - 0 . 1 6 , - 0 . 0 6 E f f e c t o f w e i g h t o n C L
C Z/ F 0 . 2 0 3 3 0 . 0 7 , 0 . 3 3 E f f e c t o f C L c r o n C L
C Z/ F 0 . 1 6 2 2 . 7 0 . 1 0 , 0 . 2 2 E f f e c t o f s e x o n V
C , C Z/ F - 0 . 2 3 1 7 . 2 - 0 . 3 0 , - 0 . 1 5 I n t e r - i n d i v i d u a l e r r o r f o r C L
C Z/ F ( % ) 3 4 . 6 - 3 3 . 2 , 3 6 . 0 I n t e r - i n d i v i d u a l e r r o r f o r V
C , C Z/ F ( % ) 4 8 . 6 - 4 5 . 0 , 5 2 . 0 I n t e r - i n d i v i d u a l e r r o r f o r k
a , C Z( % ) 1 4 7 - 1 3 6 , 1 5 8 P r o p o r t i o n a l r e s i d u a l e r r o r ( % ) 6 6 - 6 3 , 7 0
C L
C Z/ F
： 見 か け の ク リ ア ラ ン ス 、C Z
： ク リ ゾ チ ニ ブ 、k
a , C Z： 吸 収 速 度 定 数 、Q
C Z/ F
： コ ン パ ー ト メ ン ト 間 の 見 か け の ク リ ア ラ ン ス 、S E
： 標 準 誤 差 、V
C , C Z/ F
： 中 心 コ ン パ ー ト メ ン ト の 見 か け の 分 布 容 積 、V
P , C Z/ F
： 末 梢 コ ン パ ー ト メ ン ト の 見 か け の 分 布 容 積F i g u r e 6 C T Z
の 母 集 団P K
モ デ ル の 概 略 図C
C , C Z：中 心 コ ン パ ー ト メ ン ト の 濃 度 、C
D E P O , C Z：d e p o t
コ ン パ ー ト メ ン ト の 濃 度 、C
P , C Z：末 梢 コ ン パ ー ト メ ン ト の 濃 度
22
dC
,dt k
,∙ C
,Equation 14
dC
,dt k
,∙ C
,CL /F
V
,/F ∙ C
,Q /F
V
,/F ∙ C
,Q /F V
,/F
∙ C
,Equation 15
dC
,dt
Q /F
V
,/F ∙ C
,Q /F
V
,/F ∙ C
,Equation 16
が ん 患 者 に お け る 血 中 G F B 濃 度 を 予 測 す る た め 、 公 表 さ れ て い る 母 集 団 P K モ デ ル （ Ta b l e 7 ）
4 0 )を 利 用 し た 。 G F B の P K は 、 ラ グ タ イ ム 有 り の 1 次 吸 収 過 程 を 有 す る 1 - コ ン パ ー ト メ ン ト モ デ ル で 表 現 し た （ F i g u r e 7 及 び E q u a t i o n s 1 7 及 び 1 8 ）。
Ta b l e 7 G F B
のP K
モ デ ル の 母 集 団 パ ラ メ ー タV a r i a b l e E s t i m a t e 9 5 % C I
P K P a r a m e t e r s o f g e f i t i n i b
C L
G F/ F ( L / h r ) 2 8 . 6 2 6 . 7 , 3 0 . 4
V
C , G F/ F ( L ) 1 5 4 0 1 4 9 0 , 1 6 2 0
k
a , G F( h r
- 1) 0 . 8 1 9 0 . 7 4 9 , 0 . 9 0 0
T
l a g , G F( h r ) 0 . 8 6 3 0 . 8 5 8 , 0 . 9 5 4
E f f e c t o f a g e o n C L
G F/ F 0 . 7 5 9 0 . 6 7 6 , 0 . 8 5 3 E f f e c t o f w e i g h t o n C L
G F/ F 0 . 5 0 3 0 . 2 7 3 , 0 . 7 5 7 E f f e c t o f w e i g h t o n V
C , G F/ F 0 . 7 6 6 0 . 5 1 1 , 1 . 0 5 I n t e r - i n d i v i d u a l e r r o r f o r C L
G F/ F ( % ) 4 9 . 3 4 5 . 6 , 5 2 . 0
I n t e r - i n d i v i d u a l e r r o r f o r V
C , G F/ F ( % ) 3 8 . 5 3 1 . 3 , 4 4 . 4 I n t e r - i n d i v i d u a l e r r o r f o r k
a , G F( % ) 2 6 6 2 5 0 , 2 8 2 I n t e r - i n d i v i d u a l e r r o r f o r T
l a g , G F( % ) 2 6 . 5 7 . 1 5 , 3 3 . 8 P r o p o r t i o n a l r e s i d u a l e r r o r ( % ) 3 2 . 7 3 1 . 0 , 3 4 . 1
C L
G F/ F
： 見 か け の ク リ ア ラ ン ス 、G F
： ゲ フ ィ チ ニ ブ 、k
a , G F： 吸 収 速 度 定 数 、T
l a g , G F： ラ グ タ イ ム 、V
C , G F/ F
： 中 心 コ ン パ ー ト メ ン ト の 見 か け の 分 布 容 積23
F i g u r e 7 G F B
の 母 集 団P K
モ デ ル の 概 略 図dC
,dt k
,∙ C
,Equation 17
dC
,dt k
,∙ C
,CL /F
V
,/F ∙ C
,Equation 18
2 . 5 . 2 W F と C T Z 又 は G F B と の 相 互 作 用 の モ デ ル の 検 討
W F と C T Z 又 は G F B と の 相 互 作 用 に つ い て は 、 S F B と の 相 互 作
用 検 討 時 （ 第 2 . 2 . 1 章 ） と 同 様 、 C T Z 又 は G F B が S - W F の C Y P 2 C 9
代 謝 を 阻 害 す る モ デ ル を 考 え た 。 そ こ で 、 第 2 . 5 . 1 章 で 検 討 し た モ
デ ル に C T Z 又 は G F B に よ る S - W F 代 謝 阻 害 の 式 を 組 み 込 ん で 、 検
討 し た （ F i g u r e 8 、 及 び E q u a t i o n 1 9 又 は 2 0 ）。
24
F i g u r e 8 W F
、C T Z
及 びG F B
の 母 集 団P K - P D
モ デ ル の 概 略 図dC
,dt k
,∙ C
,1 f ∙ CL
V
,∙ C
,f ∙ CL V
,∙ 1
1 C
,∙ fuP Ki ∙ fuH
∙ C
,Equation 19
dC
,dt k
,∙ C
,1 f ∙ CL
V
,∙ C
,f ∙ CL V
,∙ 1
1 C
,∙ fuP Ki ∙ fuH
∙ C
,Equation 20
C T Z 又 は G F B の f u H 及 び K i に つ い て は 、S F B と の 相 互 作 用 検 討
25
時（ 第 2 . 2 . 1 章 ）に 選 択 さ れ た 条 件 A 1 で 検 討 し た 。な お 、条 件 A 2 、
B 1 、 B 2 、 C 1 及 び C 2 に つ い て も 検 討 し た 。
C T Z 又 は G F B の i n v i t ro 系 C Y P 2 C 9 阻 害 活 性 は 、 S F B の i n v i t ro
系 C Y P 2 C 9 阻 害 活 性 検 討 時（ 第 2 . 2 . 2 章 ）と 同 様 の 方 法 で 評 価 し た 。
2 . 5 . 3 W F と C T Z 又 は G F B と の 相 互 作 用 の モ デ ル の 評 価
モ デ ル の 評 価 は 、 S F B と の 相 互 作 用 検 討 時 （ 第 2 . 3 . 1 章 ） と 同 様 の 方 法 で 実 施 し た 。
モ デ ル の 評 価 に 用 い た 臨 床 デ ー タ は 、日 本 人 患 者 に W F と C T Z 又
は G F B を 併 用 投 与 し た 際 の I N R の 個 別 値 が 記 載 さ れ た 文 献 よ り 入
手 し た
1 2 ) - 1 5 )。
2 . 5 . 4 W F と C T Z 又 は G F B と の 併 用 時 の 血 中 S - W F 濃 度 と I N R の
予 測
W F と C T Z 又 は G F B と の 併 用 時 の 血 中 S - W F 濃 度 及 び I N R の 予
測 は 、 S F B と の 相 互 作 用 検 討 時 （ 第 2 . 4 章 ） と 同 様 の 方 法 で 実 施 し た 。 な お 、 C T Z 及 び G F B の 固 定 用 量 は 、 そ れ ぞ れ 2 5 0 m g を 1 日 2 回 及 び 2 5 0 m g を 1 日 1 回 投 与 と し た 。
３ ． 結 果
3 . 1 W F の P K モ デ ル
F i g u r e 1 に 示 し た 母 集 団 P K - P D モ デ ル を 用 い て 、 W F 3 m g を 1 日
1 回 投 与 し た 際 の 血 中 S - W F 濃 度 及 び I N R の シ ミ ュ レ ー シ ョ ン を 実
施 し た （ F i g u r e 9 ）。 な お 、 シ ミ ュ レ ー シ ョ ン に 用 い た 患 者 の 背 景 情
26
報 を Ta b l e 8 に 要 約 し た 。
F i g u r e 9
母 集 団P K - P D
モ デ ル を 用 い たW F 3 m g
を1
日1
回 投 与 し た 際 の血 中
S - W F
濃 度 及 びI N R
の シ ミ ュ レ ー シ ョ ン黒 線 ： 中 央 値 、 灰 色 の 領 域 ：
5
～9 5
パ ー セ ン タ イ ルTa b l e 8
母 集 団P K - P D
モ デ ル を 用 い た シ ミ ュ レ ー シ ョ ン に 用 い た 患 者 背 景C h a r a c t e r i s t i c s N = 1 0 0 0 S e x , n ( m a l e : f e m a l e ) 5 6 8 : 4 3 2
A g e ( y e a r s ) M e a n ± S D 6 3 . 7 ± 1 5 . 0 B o d y w e i g h t ( k g ) M e a n ± S D 6 7 . 9 ± 1 3 . 2 C r e a t i n i n e c l e a r a n c e ( m L / m i n ) M e a n ± S D 7 5 . 6 ± 3 4 . 4
C Y P 2 C 9 * 3 g e n o t y p e n ( * 1 / * 3 : o t h e r s ) 3 4 : 9 6 6 V K O R C 1 - 1 6 3 9 G > A g e n o t y p e n ( A / A : o t h e r s ) 1 0 1 : 8 9 9 n
： 被 験 者 数 、S D
： 標 準 偏 差年 齢 、 体 重 及 び ク レ ア チ ニ ン ク リ ア ラ ン ス は 、 平 均 値 ± 標 準 偏 差 を 示 す 。
ま た 、 F i g u r e 2 に 示 し た 生 理 学 的 P K - P D モ デ ル を 用 い て 、 W F 3
m g を 1 日 1 回 投 与 し た 際 の 血 中 S - W F 濃 度 及 び I N R の シ ミ ュ レ ー
シ ョ ン を 実 施 し た （ F i g u r e 1 0 ）。 な お 、 シ ミ ュ レ ー シ ョ ン に 用 い た
患 者 の 背 景 情 報 を Ta b l e 9 に 要 約 し た 。
27
F i g u r e 1 0
生 理 学 的P K - P D
モ デ ル を 用 い たW F 3 m g
を1
日1
回 投 与 し た 際 の血 中
S - W F
濃 度 及 びI N R
の シ ミ ュ レ ー シ ョ ン黒 線 ： 中 央 値 、 灰 色 の 領 域 ：
5
～9 5
パ ー セ ン タ イ ルTa b l e 9
生 理 学 的P K - P D
モ デ ル を 用 い た シ ミ ュ レ ー シ ョ ン に 用 い た 患 者 背 景C h a r a c t e r i s t i c s N = 1 0 0 0 S e x n ( m a l e : f e m a l e ) 5 1 3 : 4 8 7 A g e ( y e a r s ) M e a n ± S D 3 5 . 0 ± 8 . 5 B o d y w e i g h t ( k g ) M e a n ± S D 6 0 . 3 ± 1 0 . 7 C r e a t i n i n e c l e a r a n c e ( m L / m i n ) M e a n ± S D 1 1 0 ± 2 7
C Y P 2 C 9 * 3 g e n o t y p e n ( * 1 / * 3 : o t h e r s ) 3 7 : 9 6 3 V K O R C 1 - 1 6 3 9 G > A g e n o t y p e n ( u n k n o w n ) 1 0 0 0 n
： 被 験 者 数年 齢 、 体 重 及 び ク レ ア チ ニ ン ク リ ア ラ ン ス は 、 平 均 値 ± 標 準 偏 差 を 示 す 。
母 集 団 P K - P D モ デ ル を 用 い て W F 3 m g を 1 日 1 回 投 与 し た 際 の
定 常 状 態 の I N R の 中 央 値 は 2 . 4 と 予 測 さ れ 、治 療 域 の 2 . 0 ～ 3 . 0 の 範
囲 内 で あ っ た 。 し か し な が ら 、 生 理 学 的 P K - P D モ デ ル を 用 い た 予
測 で は 、定 常 状 態 の I N R の 中 央 値 は 3 . 4 で あ り 、治 療 域 を 超 え て い
た 。 し た が っ て 、 W F と S F B の 相 互 作 用 を 検 討 す る 際 の W F の P K -
28
P D モ デ ル と し て 、 母 集 団 P K ‐ P D モ デ ル （ F i g u r e 1 ） を 選 択 し た 。
3 . 2 S F B の i n v i t ro の C Y P 2 C 9 代 謝 阻 害 活 性
S F B に よ る W F の i n v i t ro 系 代 謝 阻 害 実 験 で 得 ら れ た 結 果 を 用 い
て 、 S - W F 濃 度 と 代 謝 速 度 の 関 係 （ F i g u r e 11 の 左 ） 及 び S F B 濃 度 と
代 謝 速 度 の 逆 数 の 関 係（ F i g u r e 11 の 右 ）を 評 価 し た 。非 線 形 最 小 二 乗 法 に よ る 同 時 あ て は め を 行 っ た 結 果 、 阻 害 様 式 は 競 合 阻 害 型 で 、 K i は 0 . 1 6 6 μ M と 推 定 さ れ た （ Ta b l e 1 0 ）。
F i g u r e 1 1 S F B
に よ るW F
のi n v i t r o
系 代 謝 阻 害 の ミ カ エ リ ス メ ン テ ン プ ロ ッ ト及 び ジ ク ソ ン プ ロ ッ ト
Ta b l e 1 0 S F B
の 阻 害 様 式 及 びK i
M o d e l K i ( µ M )
P o i n t e s t i m a t e ( 9 5 % C I )
C o m p e t i t i v e I n h i b i t i o n 0 . 1 6 6 ( 0 . 1 0 0 - 0 . 2 3 2 )
29
3 . 3 S F B の f u H 、 K i 及 び K i , f
S F B の f u H に つ い て 、C o n d i t i o n A （ f u P と 同 じ と 仮 定 ）、B （ f u P か ら 経 験 式 を 用 い て 推 定 ） 及 び C （ l o g P 及 び C p t を 用 い て 推 定 ） は 、 そ れ ぞ れ 0 . 0 0 5 、 0 . 0 0 9 9 5 及 び 0 . 8 5 3 と 推 定 さ れ た 。ま た 、 S F B の K i に つ い て は 、 C o n d i t i o n 1 （ i n v i t ro 阻 害 実 験 に よ り 求 め る 方 法 ）及 び
2（ i n v i t ro 阻 害 実 験 に よ り 求 め た 値 を l o g P で 補 正 す る 方 法 ）は 、そ
れ ぞ れ 0 . 1 6 6 及 び 0 . 0 0 4 5 6 µ M と 推 定 さ れ た 。 し た が っ て 、 S F B の
条 件 A 1 、 A 2 、 B 1 、 B 2 、 C 1 及 び C 2 で の K i , f は 、 そ れ ぞ れ 0 . 8 3 0 、
0 . 0 2 2 8 、 1 . 6 5 、 0 . 0 4 5 4 、 1 4 2 及 び 3 . 8 9 n M と 推 定 さ れ た （ Ta b l e 11 ）。
Ta b l e 1 1 S F B
のf u H
、K i
及 びK i , f
の 推 定 値P a r a m e t e r s f u H
K i
C o n d i t i o n s C o n d i t i o n A ( 0 . 0 0 5 )
C o n d i t i o n B ( 0 . 0 0 9 9 5 )
C o n d i t i o n C ( 0 . 8 5 3 ) C o n d i t i o n 1
( 0 . 1 6 6 µ M )
A 1 ( 0 . 8 3 0 n M )
B 1 ( 1 . 6 5 n M )
C 1 ( 1 4 2 n M ) C o n d i t i o n 2
( 0 . 0 0 4 5 6 µ M )
A 2 ( 0 . 0 2 2 8 n M )
B 2 ( 0 . 0 4 5 4 n M )
C 2 ( 3 . 8 9 n M )
3 . 3 W F と S F B の 相 互 作 用 の P K - P D モ デ ル
F i g u r e 4 に 示 し た W F と S F B の 相 互 作 用 の P K - P D モ デ ル 、 及 び
Ta b l e 1 2 に 示 し た P K - P D パ ラ メ ー タ を 用 い て 、モ デ ル の 評 価 を 実 施
し た 。
30
Ta b l e 1 2 W F
とS F B
の 相 互 作 用 の 母 集 団 解 析 に 用 い たP K - P D
パ ラ メ ー タV a r i a b l e V a l u e V a r i a b l e V a l u e
P K P a r a m e t e r s o f S - w a r f a r i n P K P a r a m e t e r s o f s o r a f e n i b
F
W F1 C L
S F/ F ( L / h r ) 8 . 1 3
k
a , W F( h r
- 1) 2 V
C , S F/ F ( L ) 2 1 3
C L
W F( L / h r ) 0 . 2 6 1 k
a , S F( h r
- 1) 2 . 5 3
V
C , W F( L ) 1 8 . 9 k
E h c , S F( h r
- 1) 0 . 8 5 7
E f f e c t o f a g e o n C L
W F- 0 . 0 0 6 3 9 F
e n t0 . 4 9 8
E f f e c t o f w e i g h t o n C L
W F0 . 4 8 3 t ’ ( h r ) 6 . 1 3 E f f e c t o f s e x o n C L
W F0 . 8 8 0 I n t e r - i n d i v i d u a l e r r o r f o r C L
S F/ F
( % ) 1 8 . 0
E f f e c t o f C Y P 2 C 9 * 3 o n C L
W F0 . 5 9 0 I n t e r - i n d i v i d u a l e r r o r f o r
V
C , S F/ F ( % ) 6 8 . 7
E f f e c t o f s e x o n V
C , W F0 . 7 4 9 C o r r e l a t i o n C L
S F/ F - V
C , S F/ F 0 . 7 7 8 I n t e r - i n d i v i d u a l e r r o r f o r C L
W F( % ) 3 7 . 5 I n t e r - i n d i v i d u a l e r r o r f o r k
a , S F( % ) 6 1 . 9
I n t e r - i n d i v i d u a l e r r o r f o r V
C , W F( % ) 4 7 . 1 P r o p o r t i o n a l r e s i d u a l e r r o r ( % ) 5 1 . 4 A d d i t i v e r e s i d u a l e r r o r ( μ g / m L ) 0 . 0 5 3 3 A d d i t i v e r e s i d u a l e r r o r ( n g / m L ) 1 . 0 0 0 3 P D p a r a m e t e r s o f I N R I n t e r a c t i o n p a r a m e t e r s
I N R
01 K i ( µ M ) C o n d i t i o n
1 o r 2
k
I N R( h r
- 1) 0 . 0 2 4 2 f u P 0 . 0 0 5
E C
5 0( μ g / m L ) 1 . 6 3 f u H C o n d i t i o n
A , B , o r C
E
m a x7 f
m0 . 8 7
E f f e c t o f a g e o n E C
5 0- 0 . 4 9 9 - - E f f e c t o f C L c r o n E C
5 00 . 1 2 1 - - E f f e c t o f s e x o n E C
5 01 . 1 7 - - E f f e c t o f V K O R C 1 - 1 6 3 9 A / A 0 . 5 4 0 - - I n t e r - i n d i v i d u a l e r r o r f o r k
o u t , I N R( % ) 6 1 . 2 - -
I n t e r - i n d i v i d u a l e r r o r f o r E C
5 0( % ) 3 8 . 1 - -
P r o p o r t i o n a l r e s i d u a l e r r o r ( % ) 2 0 . 9 - -
A l l P K a n d P D p a r a m e t e r s f o r w a r f a r i n a n d s o r a f e n i b w e r e f i x e d a s p o p u l a t i o n p a r a m e t e r v a l u e s r e p o r t e d i n r e f e r e n c e s 2 8 ) a n d 2 9 ) .
G O F プ ロ ッ ト （ 予 測 値 v s 実 測 値 、 予 測 値 v s 残 差 （ 実 測 値 － 予 測
値 ） の 関 係 の プ ロ ッ ト ） か ら 、 視 覚 的 に モ デ ル を 評 価 し た （ F i g u r e
1 2 ）。 ま た 、 参 考 ま で に 、 日 本 人 及 び 白 人 患 者 で 分 け て モ デ ル に 当
て は め た 際 の G O F プ ロ ッ ト に つ い て も 評 価 し た （ F i g u r e 1 3 ）。 こ れ
ら の グ ラ フ は 、 点 線 に 近 い 程 、 モ デ ル の 当 て は ま り が 良 く 、 予 測 精
度 が 高 い こ と を 示 す 。 そ の 結 果 、 条 件 A 1 、 B 1 及 び C 2 で は 、 予 測
31
精 度 が 類 似 し て い た 。 一 方 、 条 件 A 2 、 B 2 及 び C 1 で は 、 パ ラ メ ー
タ を 推 定 す る こ と が で き な か っ た 。
32
F i g u r e 1 2 W F
とS F B
の 相 互 作 用 の モ デ ル を 用 い たG O F
プ ロ ッ ト○ ： 実 測 値 、 実 線 ： 実 測 値 の 近 似 の 線 、 破 線 ： モ デ ル の 予 測 評 価 の た め の 線
33
F i g u r e 1 3 W F
とS F B
の 相 互 作 用 の モ デ ル を 用 い たG O F
プ ロ ッ ト （ 日 本 人 及 び 白 人 患 者 ご と の 評 価 ）○ ： 実 測 値 、 実 線 ： 実 測 値 の 近 似 の 線 、 破 線 ： モ デ ル の 予 測 評 価 の た め の 線
ま た 、モ デ ル の 精 度 を 評 価 す る た め 、 R M S E を 算 出 し た（ Ta b l e 1 3 ）。
R M S E は 、 値 が 小 さ い 程 、 予 測 精 度 が 高 い こ と を 示 す 。 そ の 結 果 、
条 件 A 1 、 B 1 及 び C 2 で は 、 予 測 精 度 が 類 似 し て い た 。
Ta b l e 1 3
各 条 件 に お け るR M S E
C o n d i t i o n s R M S E A 1 1 . 0 5 9 B 1 0 . 9 5 4 C 2 0 . 9 6 3
次 に 、 p c V P C（ モ デ ル か ら 予 測 し た 9 0 % 信 頼 区 間 と 実 測 値 の 関 係
34
の プ ロ ッ ト ） か ら 、 モ デ ル の 妥 当 性 を 評 価 し た （ F i g u r e 1 4 ）。 参 考 ま で に 、 日 本 人 及 び 白 人 患 者 で 分 け て モ デ ル に 当 て は め た 際 の
p c V P C に つ い て も 評 価 し た （ F i g u r e 1 5 ）。 こ れ ら の グ ラ フ は 、 実 測
値 が 有 色 の 領 域 に 入 っ て い る 程 、モ デ ル の 当 て は ま り が 良 く 、モ デ ル か ら 説 明 で き て い る こ と を 示 す 。そ の 結 果 、条 件 A 1 、 B 1 及 び C 2 は 、い ず れ も 過 大 評 価 傾 向 が 認 め ら れ た も の の 、実 測 値 は 9 0 % 予 測 区 間 の 範 囲 内 で あ っ た た め 、 W F と S F B 併 用 時 の 相 互 作 用 に 関 し て 、 こ れ ら の モ デ ル で 予 測 で き る 可 能 性 が 示 唆 さ れ た 。
F i g u r e 1 4 W F
とS F B
の 相 互 作 用 の モ デ ル を 用 い たp c V P C
● ： 実 測 値 、 実 線 ： 予 測 し た 中 央 値 、 領 域 ：
9 0 %
予 測 区 間35
F i g u r e 1 5 W F
とS F B
の 相 互 作 用 の モ デ ル を 用 い たp c V P C
（ 日 本 人 及 び 白 人 患 者 ご と の 評 価 ）● ： 実 測 値 、実 線 ： 予 測 し た 中 央 値 、領 域 ：
9 0 %
予 測 区 間（ 各 色 で 投 与 条 件 が 異 な る ）以 上 よ り 、 条 件 A 2 、 B 2 及 び C 1 で は 、 パ ラ メ ー タ を 推 定 す る こ
と が で き な か っ た （ Ta b l e 1 4 ）。 条 件 A 1 、 B 1 及 び C 2 で は 、 予 測 精
度 は 類 似 し て い た 。 こ れ に は 、 条 件 A 1 、 B 1 及 び C 2 の K i , f が 大 き
く 異 な ら な い こ と が 影 響 し て い る 可 能 性 が 考 え ら れ た 。こ れ ら の 結
果 を 受 け 、 f u H 及 び K i に 対 し て 、 複 雑 な 推 定 式 を 用 い る 必 要 の な
い 条 件 A 1 を 選 択 し 、 以 降 の 検 討 を 実 施 し た 。
36
Ta b l e 1 4
モ デ ル 評 価 の ま と めP a r a m e t e r s f u H
K i
C o n d i t i o n s C o n d i t i o n A C o n d i t i o n B C o n d i t i o n C
C o n d i t i o n 1
A 1 ( 0 . 8 3 0 n M ) B 1
及 びC 2
と 予測 精 度 は 類 似
B 1 ( 1 . 6 5 n M ) A 1
及 びC 2
と 予測 精 度 は 類 似
C 1 ( 1 4 2 n M )
パ ラ メ ー タ 推 定で き ず
C o n d i t i o n 2
A 2 ( 0 . 0 2 2 8 n M )
パ ラ メ ー タ 推 定で き ず
B 2 ( 0 . 0 4 5 4 n M )
パ ラ メ ー タ 推 定で き ず
C 2 ( 3 . 8 9 n M ) A 1
及 びB 1
と 予測 精 度 は 類 似
3 . 4 W F と S F B 併 用 時 の 血 中 S - W F 濃 度 と I N R の 予 測
構 築 し た モ デ ル を 用 い て 、文 献 で 報 告 さ れ て い る 投 与 方 法 と 同 じ 条 件 で W F と S F B を 併 用 し た 際 の I N R を 予 測 し た （ Ta b l e 1 5 ）。 W F
と S F B 併 用 投 与 時 の I N R は 、そ れ ぞ れ 4 . 8 又 は 4 . 3 に な る こ と が 予
測 さ れ 、 実 測 値 に 近 い 値 が 得 ら れ た 。
Ta b l e 1 5 W F
とS F B
併 用 投 与 時 のI N R
の 予 測 値 と 文 献 値 の 比 較P a t i e n t s C a n c e r
t y p e W F d o s e S o r a f e n i b d o s e
O b s e r v e d c h a n g e s o f I N R
P r e d i c t e d c h a n g e s o f I N R C a u c a s i a n ,
7 0 y e a r s , M a l e H C C 3 . 0 - 5 . 0 m g / d a y
2 0 0
m g / d a y 2 . 8
→4 . 7 2 . 4
→4 . 8 J a p a n e s e ,
6 0 y e a r s , M a l e H C C 2 . 0 - 3 . 0 m g / d a y
2 0 0 - 6 0 0
m g / d a y 2 . 0
→6 . 3 1 . 9
→4 . 3 H C C
： 肝 細 胞 癌上 記 の 検 討 で は 、 投 与 量 を 途 中 で 変 更 し て い た こ と か ら 、 相 互 作 用 が 定 常 状 態 と な る 時 点 で の 上 昇 率 を 評 価 す る た め 、 固 定 用 量 で 投 与 し た 際 の シ ミ ュ レ ー シ ョ ン に つ い て も 検 討 し た 。 W F と S F B を 固 定 用 量 で 併 用 投 与 し た 際 の 血 中 S - W F 濃 度 及 び I N R を 予 測 し
た （ F i g u r e 1 6 及 び Ta b l e 1 6 ）。 な お 、 シ ミ ュ レ ー シ ョ ン に 用 い た 患
者 の 背 景 情 報 は 、 Ta b l e 8 に 要 約 し た 。 W F と S F B を 固 定 用 量 で 併
用 投 与 し た 際 の 血 中 S - W F 濃 度 及 び I N R は 、 W F 単 独 投 与 時 と 比 較
37
し て 、 そ れ ぞ れ 約 6 . 1 倍 及 び 2 . 1 倍 に 上 昇 す る こ と が 予 測 さ れ た 。 ま た 、 併 用 投 与 時 の W F の 維 持 用 量 を 3 m g / 日 か ら 0 . 5 m g / 日 に 減 量 す る と 単 独 投 与 時 と 同 程 度 の 血 中 S - W F 濃 度 及 び I N R が 得 ら れ る こ と が 示 唆 さ れ た 。
F i g u r e 1 6 W F
とS F B
を 固 定 用 量 で 併 用 投 与 し た 際 の 血 中S- W F
濃 度 及 びI N R
の 予 測 値青 の 線 ： ワ ル フ ァ リ ン
