症例報告
LMNA(Lamin A/C)，PPARg 遺伝子に変異を認めず感音性 難聴，成長障害を認める Köbberling 型の先天性部分型リポジ
ストロフィーの長期観察例
―チアゾリジン誘導体の効果を中心として―
佐々木 悠
*1, 2, 6大久保久美子
*3冨永 博之
*1富田 健一
*1飯野 研三
*1田尻 祐司
*4前川 聡
*5柏木 厚典
*5小野 順子
*3熊谷 秋三
*2上園 慶子
*2原 文彦
*6要約：長期に観察し得た既存の LaminA/C，PPARg遺伝子に変異を認めない，現時点では先天性 の部分型リポジストロフィー(Congenital[familial]partial lipodystrophy)の Köbberling Type or variety : FPLD1)と考えられる現在 36 歳女性例を報告した．従来の臨床的表現型(phenotype) に加え，GH 系に異常のない成長障害，感音性難聴，特異な脂肪分布(腹腔内脂肪のみ蓄積)，脂肪肝 を認めた．長期間の観察にてチアゾリジン誘導体(TZDs：ピオグリタゾン)は FPLD のインスリン 抵抗性を基盤とする糖・脂質代謝異常，脂肪肝の改善に有効と考えられた．また血中レプチン，アデ ィポネクチン低値は FPLD の病態成立に重要な役割を果たし，ピオグリタゾン投与によって増加，
体脂肪分布にも変化を来す可能性が示唆された．
Key words：① リポジストロフィー ② ケーベリング型(Köbberling Type) ③ チアゾリジン 誘導体(トログリタゾン，ピオグリタゾン) ④ レプチン ⑤ アディポネクチン
〔糖尿病 51(9)：849∼860, 2008〕
はじめに
リポジストロフィー(Lipodystrophy, 以下 LD)は脂 肪組織の著しい減少を来しインスリン抵抗性に基づく 糖・脂質代謝異常，動脈硬化を含めたメタボリック症 候群類似の臨床像を呈する極めて稀な症候群であ る1∼4)．本症はレプチン，アディポネクチンなどの分 泌異常を来すことに加え，近年原因遺伝子が同定さ れ，その遺伝子変異部位と臨床的な表現型との関連性 (Genotype/Phenotype relationship)が注目されてい る2∼6)．先天性 LD は全身性の脂肪組織の欠損を認め る全身型(generalized)と，特定領域に限局して脂肪
組織が消失する部分性(partial)とに大別される1)．筆 者らは現時点で既存の LMNA(Lamin A/C)，PPARg 遺伝子変異を認めない Köbberling Type7, 8)と考えられ る先天性の弧発性部分型 LD(congenital[familiar]par- tial lipodystrophy : FPLD1)2)の 1 例を十数年に渡って 長期観察している．現時点での概要とチアゾリジン誘 導体(TZDs)の効果を中心に報告する．
症 例
症例：33 歳，女性．
主訴：脂肪萎縮性糖尿病の再評価．
*1福岡大学筑紫病院内科第 2(糖尿病・内分泌内科)(〒818-8502 福岡県筑紫野市俗明院 1-1-1)
*2九州大学健康科学センター(〒816-8580 福岡県春日市春日公園 6-1)
*3福岡大学病院糖尿病・内分泌内科(臨床検査医学)(〒814-0180 福岡市城南区七隅 7-45-1)
*4久留米大学病院糖尿病・内分泌内科(〒830-0011 福岡県久留米市旭町 67)
*5滋賀医科大学代謝・内分泌内科(〒520-2192 大津市瀬田月輪町)
*6文佑会原病院神経内科(〒816-0943 福岡県大野城市白木原 5-1-15)
連絡先：佐々木悠(〒816-8580 福岡県春日市春日公園 6-1 九州大学健康科学センター)
受付日：2008 年３月 14 日 採択日：2008 年６月 16 日
現 病 歴：1971 年，帝 王 切 開 で 出 生 (在 胎 43 週，
3,650 g)．1 歳を過ぎた頃より低身長，幼児期より皮 膚の色素沈着，難聴などに両親が気づいている．6 歳 頃より下肢の筋肉痙攣，8 歳頃より全身皮膚硬化と色 素沈着が顕著になり，10 歳時(身長 118.2 cm[−17.0]，
19.0 Kg[−12.5])(Fig. 1，2)，四肢皮下脂肪の萎縮，
皮膚硬化，下肢腓返り，難聴など精査を受けたが染色 体(46XX)，下垂体機能に異常を認めなかった．14 歳 時(1986 年)に福岡大学小児科入院，成長障害(139.2 cm[−17.1]，29.6 Kg[−20.5] : Fanconi 指数 64%，
Fig. 1，2)と，有痛性筋硬直，関節可動制限，両側感 音性難聴(50dB)，頭部 CT，成長ホルモン分泌負荷，
LH-RH，TRH 負荷に異常なく，肝機能異常(AST 110-132，ALT 244-272，ChE 429 各 IU/ml)，1.75 g/
Kg 糖負荷試験(O-GTT)にて正常型(FPG 74，2h 125 各 mg/dl，F-IRI 29，2h 120 各mU/ml: Fig. 3)，乳酸 粗血試験にて前値の血中乳酸 20.7，ピルビン酸 0.62 各 mg/dlと正常，有意の反応を示し，糖原病，ミト コンドリア・ミオパチーは否定的と判断され，原因不 明の“リポジストロフィー”と疑診された．その後は 筋肉痛に対してテグレトールの投与にて経過観察され ていた．21 歳時(1993 年)，肝機能異常(ALT 123，
AST 140，ChE 493，gGTP 162 各 IU/ml)と脂質異常 症(TC 258，HDL-C 33，TG 487 各 mg/dl)にて福岡
大学病院内科に入院，HBsAg・HCVAb・抗ミトコン ドリア抗体陰性．腹部超音波および肝生検にて非アル コール性脂肪肝(NAFLD)と診断された(Fig. 4)．O- GTT では境界型(FPG 95，2h 146 各 mg/dl，F-IRI 47，2h 310 各mU/ml，HbA1C5.1%)(Fig. 3)，ソマト スタチンを用いた Steady state plasma glucose(SSPG) 法にて 167 mg/dl(健常対照；73:13.4 mg/dl)と著明 な高インスリン血症を伴うインスリン抵抗性が認めら れた．翌年(1995 年)，再精査を目的に福岡大学筑紫 病院に入院(Fig. 5A)，O-GTT では境界型(F-IRI 33.2mU/ml，HbA1C5.3%，インスリン抗体・受容体 抗体陰性)，グルカゴン負荷試験DCPR 4.6 ng/ml，血 中乳酸 8.9 mg/dl(3.3-14.8)，ピルビン酸 1.09 mg/dl (0.30-0.9)，腹 部 CT (東 芝 製 Helical CT，X-Viger, Laudor)にて臍位皮下脂肪面積(S)の減少，内臓脂肪 面積(V)の増大(V/S＝136.4/14.7 cm2)など全身性の皮 下脂肪組織の減少に伴う特異な顔貌・容貌，糖・脂質 代謝異常，内分泌学的な諸検査にて弧発性の先天性部 分型 LD(Congenital[familial]partial lipodystrophy, 以 下 FPLD)と診断した．筋肉痛に対して消炎鎮痛剤に B. Wt.
（kg）
B. Ht.
（cm）
B. Ht.
（cm） B. Wt.
（kg）
90 180
170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50
80 70 60 50 40 30 20 10 20 19 18 17 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
Cross―sectional Growth Chart for Girl（0―18years）
B. Ht.（cm）
B. Wt.（Kg）
Body Weight（Kg）
Body Height（cm）
Menarche Muscle cramps
Gradually sc fat loss of extremities Age（Years）
Age（Years）
＋2SD
＋1SD
−1SD
−2SD Mean
＋2SD
＋1SD
−1SD
−2SD Mean
Fig. 1 Growth chart. Arrows indicate symptom onset.
Fig. 2 Photographs taken over the 15 years from infancy.
Note the progressive change in facial appearance due to the loss of facial subcutaneous(SC)adipose tissue after puberty.
よる対処療法を行い，1997 年 5 月よりトログリタゾ ン(Trog)200-400 mg/日投与を開始，販売中止の 2000 年 3 月まで継続投与を行った(投与直前 ALT 110，AST 191，投与中止時 33，55，各 IU/ml，Ta- ble 4)．Trog 中止後は外来にて非薬物下に経過観察，
33 歳時(2005 年)再評価を目的に再入院となった．
既往・生活歴・家族歴：幼少時より過食傾向．13 歳初潮，19 歳時より稀発・無月経．精神遅滞なく，
血族結婚もない．母親は難聴のない肥満 2 型糖尿病 (BMI 30 Kg/m2，HbA1 C7.1%)，実兄は健常(BMI 23.7 Kg/m2，HbA1C4.8%)．
現症(Fig. 5B)：身長 142.7 cm，体重 30.8 Kg(BMI : 15.1 Kg/m2)，体脂肪率 14.9%，脂肪量 4.7 Kg(インピ ーダンス法)．Waist/Hip 周径 65.5 cm/73.6 cm(W/H 比＝0.89)，体表面積 1.15 m2(Du Bois 推算式)，脈拍 68/分・整．血圧 175-180/86-95 mmHg と高血圧．胸 部・心音・呼吸音異常なし．腹部はやや膨隆している が肝・脾・腎触知なし．やや筋肉質を示し，全身性の
皮下脂肪組織の著明な減少と四肢関節可動制限，正座 不能であった．上下顎が突出し特異な顔貌(Fig. 5B)，
全身の皮膚は乾燥，筋硬直，足裏は多数の角質増殖に よる胼胝腫，腋窩・頸部に黒色表皮腫(Acanthosis nigricans)を認めた．腋毛は少なかったが，両上下肢 に多毛(Ferriman’s score 3 度)を認めた．黄色腫，乳 房の発育なし(Fig. 5B)．感音性難聴(補聴器使用)，
膝蓋腱反射検出不能，振動覚 8/9 秒と低下していた．
糖尿病網膜症は認めなかった．
入院時検査成績：ピオグリタゾン(Piog)投与前，未 治療下の一般生化学検査ほか，糖尿病関連検査成績，
血中アディポサイトカイン関連の基礎値を Table 1∼3 に示した．腹部 CT 検査(Helical CT, X-Viger Laudator)にて脂肪肝の所見に加え，著明な皮下脂肪 の減少，一方，内臓脂肪は著明な蓄積が確認された (Table 2，Fig. 5D)．O-GTT では糖尿病型，HbA1C
5.9% を示し，F-IRI 23.8，2h-IRI は 226.3mU/mlと著 明 な 高 イ ン ス リ ン・CPR 血 症，遅 延 型 高 反 応，
Table 1 Laboratory data on admission CBC
WBC 6,300/ml
RBC 474×104/ml
Hb 14.4 g/dl
Ht 41.9%
PLT 28.2×104/ml
Urinalysis
Protein(−), Sugar(−) Occult blood(−), Ketone(−) Blood chemistry
T. P 7.9 g/dl
Alb 4.8 g/dl
T. Bil 0.1 mg/dl
AST 45 IU/l
ALT 76 IU/l
gGTP 45 IU/l
ALP 233 IU/l
Amylase 56 IU/l
UA 6.3 mg/dl
T. Chol 227 mg/dl
HDL-C 50 mg/dl
TG 153 mg/dl
Electrolyte
Na 138 mEq/l
K 3.8 mEq/l
Cl 101 mEq/l
Ca 10.1 mg/dl
BUN 9.0 mg/dl
Cret. 0.4 mg/dl
FPG 126 mg/dl
Serology
HBs Ag(−), HCV Ab(−) Anti-mitochondrial Ab(−)
LE test (−)
RA 2.0 IU/ml
ANF ＜20X
CH50 50.2 IU/ml
C3 143 mg/dl
C4 23 mg/dl
Anti DNA 2.0 IU/ml
CRP 0.1 mg/dl(−)
TPHA (−)
Endocrine
GH 0.7 ng/ml
IGF-1 160 ng/ml
PRL 17.3 ng/ml
ACTH 14.0 pg/ml
Cortisol 21.1mg/dl
LH 11.6 mIU/ml
FSH 4.49 mIU/ml
Estradiol(E2) 121 pg/ml Total testosterone 0.81 ng/ml (Female : 1.0-0.7) Free testosterone 0.8 pg/ml (Female : ＜1.9) TRH・CRH test
TSH 0.35, 6.56(basal, peak)mU/ml PRL 12.9,103.0(basal, peak)ng/ml ACTH 14.0, 47.9(basal, peak)pg/ml Electrocardiogram : no abnormality
HOMA-IR 6.1，Insulinogenic index(I.I)0.25 を示した (Fig. 3)．正常血糖グルコース・クランプ試験でも glucose infusion rate(GIR)は 4.32 mg/Kg/min とイン スリン抵抗性の状態が確認された(健常者：7.4:0.5)．
入院中の高血圧に加え，腕足首脈波伝搬速度(以下 baPWV：コーリン社，Form PWV/ABI)の高値，頸 部ドプラーエコーにて内中膜複合体(max IMT)は総 頸動脈の中枢側に 1.3 mm の肥厚部を認めた(Table 2)．X 線学的に手・足骨格形成異常なく，頭部 CT，
MRI 検査にて下垂体を含め頭蓋内に異常を認めなか った．21 歳時(1993 年)，未婚・未産婦のため経膣超 音波検査は未施行でエストロゲン・プロゲステロン投 与にて消退出血を認め，視床下部性二次性無月経と診 断されていたが，多毛傾向に加え，血中テストステロ ン高値，LH-RH 試験による LH の過剰反応，基礎 LH/FSH 比の逆転，SHBG 低値(8 nM/l)，今回 MRI
(脂肪抑制 T2WI/cor)にて卵巣内に嚢胞性構造を認 め，多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)と診断した．
入退院前後の臨床経過：再入院 8 年前の外来におけ る Trog 投与前後の肝機能，脂質を含めた生化学的指 標の変動を Table 4 に示した．Trog 投与中，血中レ プチン値は上昇傾向，F-IRI，F-CPR，HOMA-IR は 明らかに低下し，O-GTT でも境界型を維持してい た．
Trog 中止約 5 年後，未治療下の血中レプチン，レ ジスチン，アディポネクチンは低値を認めた(Table 3)．Piog 投与によってレプチンは上昇傾向，レジス チンは低下し，アディポネクチンは上昇した(Table 5)．また糖・脂質代謝，肝機能の正常化，HOMA-IR の低下，生活習慣の介入はなく過食傾向は軽減し，
2008 年 1 月体重は 3-4 Kg の増加，体脂肪率 19.8- 20.8%，脂肪量 7.7 g と増加，ウエスト/ヒップ周径は Table 2 Diabetes-related analytical data on admission(baseline : 2005)
75 g oral glucose tolerance(O-GTT) BG
IRI CPR FFA
0 103 23.8 5.0 0.56
30 238 57.3 8.8 0.40
60 301 156.1 16.2 0.27
120 220 226.3 21.9 0.19
180 min 202 mg/dl 190mU/ml 19.8 ng/ml 0.16 mM/l
Insulinogenic index : 0.25(Female : 0.87:0.64),*SIRI/SBG ratio : 0.90 HOMAb-cell(%) : 214.2%(Female : 56.1:29.8),*
HOMA-IR : 6.1(Female : 1.01:0.71)*,
HbA1C5.9%(4.8-5.8) Glyco albumin(GA)12.1%(11-16), Insulin antibody :125II-insulin binding % : 4.8%(−)(＜7) Anti-GAD Ab : 0.3 U/ml(＜1.5), IA-2 Ab : 0.4 U/ml(＜0.6) Euglycemic hyperinsulinemic glucose clamp :
Glucose infusion rate(GIR) : 4.32 mg/kg/min
Insulin infusion rate 1.5 mU/kg/min ; healthy control GIR : 7.4:0.5 Mitochondrial DNA : A 3243 G mutation(−)(SRL Co., Ltd. Tokyo) Auditory acuity : Sensorineural hearing impairment(bilateral) Autonomic function : CVRR: 2.23%(resting), 5.87%(deep breathing) Abdominal US : Bright liver and increased hepatorenal contrast
Abdominal CT : Visceral fat area(V)/Subcutaneous fat area(S)at umbilical V/S＝217.1/13.3 cm2, V/Sratio＝16.3
Liver/Spleen CT : 42 HU/51 HU, L/S ratio : 0.82(≦0.9) Non-alcoholic fatty liver
Pulse wave velocity¶: baPWV : 2,175/2,337 cm/s(Female : 1,352:222),**
ABI : 1.13/1.10(1.0-1.3)
Cervical ultrasonography : max IMT(1.3 mm)of CCA, Normal velocity Urinary albumin/creatinine ratio : 90.1 mg/g･Cr(＜30)
e GFR : 137.1 ml/min/1.73 m2(≧60)
SIRI/SBG : Sum of values at 0, 30, 60, 120, and 180 min on O-GTT,
Insulinogenic index :bIRI/bBG(30 min)on OGTT, ABI : ankle brachial index, estimated GFR : 0.74･Age−0.203Cr−1.154, *, ** &( ) : Reference values,
*Akehi H : Rinsho Byori 55 : 901, 2007,
**Yokoyama H, et al : Kidney Int 66 : 448, 2004, ¶ : Colin form PWV/ABI.
69.5/74.3 cm[D4.0/D0.7 cm](Table 5，Fig. 5C)，腹部 CT にて臍位 V/S 面積は約 1.5 年間に 217.1/13.2 cm2 より 231.2/24.6 cm2(2007 年 3 月)と内臓・皮下脂肪と もに増加が認められた(Table 5，Fig. 5D)．降圧を目 的に partial PPARgagonist9)としてのテルミサルタン (Telm)40 mg/日を併用した．なお血圧は高値なるも ある程度の降圧に加え，血中レプチン，アディポネク
チンの上昇は維持されていた(Table 5)．Piog 投与開 始前(2005 年)の baPWV は Rt 2,175/Lt 2,335 cm/sec (左右上腕血圧 173/113，173/133 mmHg；左右足首 血圧 191/139，195/143 各 mmHg)，2006 年(35 歳時) Rt. 1,972/Lt. 2,013 cm/sec (左 右 上 腕 血 圧 120/64，
135/81；左右足首血圧 161/90，163/91 各 mmHg)，
2007 年(36 歳)Rt 1,844/Lt 1,779 cm/sec(左右上腕血圧 129/85，134/85；左右足首血圧 144/83，153/85 各 mmHg)と軽減，微量アルブミン尿も 14.2-24.0 mg/
g・Cr，頸部ドプラーエコーで max IMT 0.9 mm と改 善 に 加 え，肝 機 能，脂 質 代 謝 異 常 の 正 常 化，腹 部 CT，超音波による脂肪肝の所見も明らかな改善が認 められた(Table 5)．なお O-GTT でも HOMA-IR，
SIRI/SBG 比は低下，耐糖能は糖尿病型より正常型を 維持している(Fig. 3)．また acanthosis nigricans の所 見も軽減した．
特殊検査(1996 年)10)と遺伝子解析(2005 年)：患者 赤血球，培養線維芽細胞および EB-virus にて形質転 換した培養リンパ球を用いてインスリン抵抗性を検討 した．その結果，1)患者赤血球，培養線維芽細胞への インスリン結合は正常，2)培養リンパ球のインスリン 受容体(I.R)自己燐酸化，培養繊維芽細胞の IGF-1 に よる IGF-1 受容体の自己燐酸化も正常であった．ま た 3)100 nM のインスリンおよび IGF-1 による insu- lin receptor substrate 1(IRS-1)のチロシン燐酸化は対 照の 50% 以下に低下，4)患者線維芽細胞による 100
Table 4 Changes in metabolic factors and plasma leptin levels before and after troglitazone treatment Baseline Troglitazone 400 mg/day Stop Trog.*― Feb. 1997 Apr. 1997 Mar. 1998 Nov. 1998 Dec. 1999 Oct. 2000 Jan. 2001
BW(kg) 33.9 32.0 32.4 33.0 34.5 33.0 33.9
FPG(mg/dl) 104 121 88 90 91 102 121
F-IRI(mU/ml) 38.4 26.8 17.2 22.5 18 29.1 23.4
F-CPR(ng/ml) 7.2 4.3 3.7 4.8 n. d 5.1 n. d
HOMA-IR 9.9 8.0 3.9 3.9 4.0 7.3 7.0
HOMAb-cell(%) 337.2 166.3 247.9 300 231.4 268.6 146.2
HbA1C(%) 5.5 5.9 5.0 4.7 4.9 5.0 5.4
ALT(lU/l) 184 110 33 92 52 69 87
AST(lU/l) 248 191 55 143 102 108 164
g-GTP(lU/l) 118 97 36 41 42 79 87
T. Chol(mg/dl) 242 189 211 211 198 219 218
HDL-C(mg/dl) 39 39 41 39 40 49 49
TG(mg/dl) 375 231 198 172 153 227 179
Leptin(ng/ml) 3.9 3.6 4.8 4.0 4.8 5.4 3.3
HOMAb-cell(%): 360×F-IRI(mU/ml)/FPG(mg/dl)-63, [Diabetes Care 21 : 2191, 1998]
HOMA-IR : FPG(mg/dl)×F-IRI(mU/ml)/405, [Diabetologia 28 : 412, 1985]
Start Troglitazone, 1997 May,*: Stop Troglitazone, 2000 March.
Baseline : No medication, n. d : Not determined.
Table 3 Fasting plasma leptin, adiponectin, and other adipocytokines(baseline)
Leptin(ng/ml) 3.6 (7.4:3.7 : lean female)1) Adiponectin(mg/ml) 2.4 (11.7:1.0 : female)2) Resistin(ng/ml) 4.2 (8.1:0.2)3)
TNF-a(pg/ml) ＜5 (＜5)4)
Active ghrelin(fmol/ml) 11.0 (27.9:3.1)5) Desacyl ghrelin(fmol/ml) 110 (94.1:7.5)5) Methods and reference values :
1．Human Leptin RIA(Linco Res Inc), Clin Chemist 42 : 942, 1996
2．Human Adiponectin ELISA, Arterioscler Thromb Vas Biol 20 : 1595, 2000
3．Human Resistin ELISA(Bio Vendor Lab Inc), Clin Lab Med 24 : 217, 2004
4．Sandwich ELISA Kit(Linco Res Inc), Diabet Med 23 : 253, 2006
5．Active & Desacyl Ghrelin ELISA Kit, J Clin Endocrinol Metab 89 : 5707, 2004
nM イ ン ス リ ン お よ び IGF-1 に よ る PI-3 kinase，
MAP kinase 活性化も，対照に比べて 50% 以下に低下 していた．一方 EGF(Epidermal growth factor)の効 果は正常であった．以上の結果より本例のインスリン 抵抗性は受容体結合能自体には異常なく，I.R 結合以
降，IRS-1 近傍におけるシグナル伝達異常と考えられ た．
2005年，FPLDのKöbberling-Dunnigan syndro-
me2, 3)を強く疑い患者，両親にインフオームド・コン
セントを得た後，患者末梢血より白血球 DNA を抽 Fig. 3 Long-term follow-up studies of oral glucose tolerance test during non medication and treatment periods
出，原 因 遺 伝 子 と 既 報 の Lamin A/C の 遺 伝 子 (LMNA)，PPARg遺伝子の解析を行った．特異プラ イマーを用い，LMNA 遺伝子のコード領域を含む，
エクソン 1 からエクソン 12 をエクソン-イントロンの 境界部位を含めて，なお PPARg遺伝子は全エクソン (A1，A2，B および 1 から 6 まで)を，エクソン-イ ントロンの境界部位を含めて，また 5’ 上流域約 1 kbp の各 PCR 法を用いて DNA を増幅後，PCR 産物の塩 基 配 列 を 決 定 し た．そ の 結 果，LMNA 遺 伝 子，
PPRAg遺伝子に本例の病因となりうる遺伝子変異は 同定できなかった．またミトコンドリア DNA 3243 変異(A-G)も認めなかった(Table 2)．
考 察
1．先天性部分型LDと本症例の特徴
本例は乳幼児期より成長障害，腓返り，皮膚の硬 化，色素沈着を認め，思春期以降より皮下脂肪の消失 が顕性化している(Fig. 1，2)．14 歳時小児科入院時，
耐糖能は正常型，インスリン初期分泌の低下を認める ものの，高インスリン血症は既に存在し，肝機能障害 も脂肪肝であったと考えられる．単一遺伝子異常で引 きおこされる脂肪萎縮症(LD)が脂肪細胞の分化・増 殖・肥大を認める肥満症(内臓脂肪蓄積型)と類似の病 態を呈することは生体での糖代謝/インスリン作用に おける脂肪組織の量的・質的変化の重要性に加え，イ ンスリン抵抗性におけるアディポサイトカインの役割 を考察する上でも興味深い6)．FPLD は近年原因遺伝 子の変異部位によって臨床的表現型や脂肪分布，予後 にも若干の相違を認めることが明らかにされ，分子レ ベルでの再分類が試みられている2, 3)．しかし，FPLD のなかでも遺伝子異常が明らかでない例が約半数近く 存在し2)，AKT2，ZMPST24 や CAV-1(Caveolin-1) 遺伝子の変異が新たに同定されている2∼4, 11)．本例の 内臓(腹腔内)脂肪蓄積は著明であるにもかかわらず，
四肢に加え，顔面・頬・後頸部の脂肪組織も消失して お り，従 来 の 報 告 例 で あ る Köbberling Type7, 8)， Dunnigan Type12, 13)とも異なっていた．Hegele ら2, 3) は最近の総説なかで FPLD を 3 タイプに分類し，遺 伝子異常の証明されないタイプを FPLD1(Köbberling Type)，Lamin A/C 遺 伝 子 に よ る も の を FPLD2 (Dunnigan Type)，PPARg遺伝子異常によるものを FPLD3 とに分類している．FPLD2 と FPLD3 には表 現型にしばしばオーバーラップを認めるが，Lamin A/C，PPARg遺伝子の変異部位によって発症の性 差，脂肪分布，糖・脂質代謝異常の程度，糖尿病発症 の有無などに相違が認められる2, 12, 13)．本例のごとく 全身の皮下脂肪の欠如に加え，感音性難聴，成長障害 (低身長)を記載した報告は少なく4)，また自験例では 骨格形成異常や末節骨・骨融解などの異常は認めてい ない．これらの点は，老化の疾患モデルとして注目さ れている FPLD を随伴する“早老症候群(human pro- geroid syndrome)”と し て の ラ ミ ノ パ チ ー (Laminopahies)14)，Mandibuloacural dysplasia (Type A)7)などとも一部異なっており9, 10)，今後，さらなる 遺伝子の検索が必要と考えている．また幼児期よりの 感音性難聴，筋肉痛，低身長，母親に 2 型糖尿病など を認めることよりミトコンドリア糖尿病の存在をも疑 い，ミトコンドリア DNA3243(A-G)変異の有無を検 討したが陰性であった．ミトコンドリア糖尿病は多彩 な phenotype に加え臨床経過も多様であることが知 られているが15)，自験例は小児科入院時，および 31 歳入院時に血中乳酸値，乳酸・ピルビン酸比の上昇は なく，頭部 CT，MRI でも頭蓋内に異常所見を認めな いことより MELAS も否定的であり，筋肉痙攣，筋 肉痛などの症状は著明な皮下脂肪欠損に伴う筋肉の代 償性肥大，筋肉疲労によるものと考えられた．したが って，現時点で 3243 変異以外の多型を含めミトコン ドリア糖尿病の合併は否定的と考えている．
2．LDの治療に関する検討
近年，重度の脂肪欠損を認める全身性 LD の成人・
乳幼児例のみならず，LMNA，PPARg遺伝子変異に よる FPLD16, 17)に対してもレプチン(recombinant Lep- tin)補充療法が，インスリン抵抗性を基盤とする多彩 な糖・脂質代謝異常，脂肪肝，食欲亢進，月経周期，
腎症(蛋白尿)などを著明に改善することが報告される
とともに18∼21)，種々の LD モデルマウスの成績とあわ
せ，本症の病態におけるレプチンの意義が注目されて
いる6, 22)．一方，チアゾリジン誘導体(TZDs)は核内
受容体転写因子 PPARgのリガンドとして作用し，脂 肪細胞の分化・誘導(小型細胞化)を促すインスリン抵 抗性改善剤であり23)，HIV 感染後の後天性を含めた LD に対して，その効果が検討されている．しかし，
Fig. 4 Histological findings in liver biopsy at 21 years of age. Masson’s trichrome staining(×40).
その有効性についての結論は得られておらず24)，特に FPLD に対する Piog の効果に関する報告は本例を含 め 3 例25, 26)をみるに過ぎないのが現状である．
NIH の Arioglu ら27)は Trog 200-600 mg/日を投与 し肝機能異常例を除外した種々のサブタイプ LD20 例
(FPLD7 例，後天性を含む)を対象に 6 カ月間投与し，
2 例に薬剤性肝障害発症を認めたが(1 例は投与 10 カ 月後)，HbA1C，糖・脂質代謝の改善，皮下脂肪およ び内臓脂肪の増加を報告している．ロジグリタゾン (Rosig)に関しては Owen ら28)によって FPLD(Dunni- Fig. 5 Anterior and lateral views showing the generalized loss of sc fat affecting the face, neck, trunk, and
extremities at baseline(A : 22 y.o and B : 33 y.o)and after pioglitazone treatment(C : 36 y.o). Note the increased abdominal region after treatment(C). Cross-sectional CT at the umbilical level(D), thigh(E), and middle sagittal T1-MRI at the head and upper thorax(F). Note the reduction of sc fat and the prominent accumulation of visceral fat(D). Note reduced sc and intermuscular adipose tissue(E)and decreased sc adipose tissue in the dorsocervical region(F).
gan-Köbberling : LMNA gene : R482W mutation)の 1 例に 1 年間 4-8 mg/日投与し，血中レプチンの上昇を 認めたが，血糖コントロールは不変で，脂質代謝はむ しろ増悪した例が報告されている．一方，Lüdtke ら29)は 多 量 の イ ン ス リ ン 治 療 を 要 し た FPLD2 (LMNA R482W mutation)の 1 例に Rosig 8 mg/日投 与を行いインスリン必要量が有意に減少し，併用中の メトホルミンを中止しても，糖・脂質代謝の改善が持 続した例を報告している．Piog に関しては最近，
FPLD2(LaminA/C 変異)の 1 例で 15-30 mg 投与によ ってインスリン感受性の改善とともに皮膚色素沈着が 消失し，O-GTT による血糖・インスリン反応の著明 な改善，血中レプチンの上昇，自験例とやや異なるも のの内臓脂肪の指標としての腹囲周径の減少を認めた 例が報告された25)．また Sleilati ら26)は FPLD(atypi- cal partial lipodystrophy)の 1 例で血糖コントロール にインスリン 300 単位を要したインスリンが Piog 45 mg/日投与によって不要となり糖・脂質代謝異常が改 善，BMI を含めた皮下・内臓脂肪の両者の増加を認 めた例を報告している．しかし彼らの報告例26, 27)はい ずれもレプチン，アディポネクチンの両者の変動は観 察されていない．
FPLD の病態基盤に高度のインスリン抵抗性が存在 することはいうまでもないが，TZDs の有効性につい ては各症例によって残存脂肪量の程度・分布，レプチ ン，アディポネクチンの残存分泌能，原因遺伝子型も 異なっており，Trog，Rosig，Piog の効果も各薬剤間 で異なる可能性がある．LD の病態成立には LD モデ ルマウスで指摘30)されているごとく，レプチンのみな らずアディポネクチンの分泌欠如も重要な役割を果し ているものと考えられた．
自験例では Piog 投与によって従来の 2 型糖尿病に みられる成績31, 32)と異なり，皮下脂肪組織のみなら ず，%fat，体重増加に加え，腹部 CT にて内臓脂肪面 積の増大が確認された．これらの成績は前述の Mour- eau ら25)の腹囲周囲径が減少したとする報告と若干異 なっているが，Sleilati ら26)の症例とは一致している．
この内臓脂肪の増大32)が FPLD の病態にどのような 影響をおよぼしたかは不明である．インスリン抵抗性 状態の改善(内因性インスリン分泌の低下，HOMA- IR の低下)に加え，血中アディポネクチン，レプチン の増加，レジスチンの低下が認められた．このこと は，脂肪組織の単なる量的な変化のみならず，質的な 変化も極めて重要な所見と考えられる．LD は脂肪組 Table 5 Changes in metabolic factors and circulating adipocytokine levels during treatment with pioglitazone alone and
telmisartan additive
Baseline Pioglitazone 30 mg/day Pioglitazone(30 mg) & Telm. (40 mg)/day Sept. 2004 July.*2005 Oct. 2005 Feb. 2006 Aug. 2006 Dec. 2006 Feb.**2007 Dec. 2007
BW(kg) 32.5 31.8 34.0 34.5 34.5 35.0 35.0 35.2
Body fat(%)§ 13.9 13.3 14.0 18.7 18.5 20.0 19.4 19.9
Body fat(kg) 4.4 4.2 4.4 6.4 6.4 7.0 6.8 7.0
FPG(mg/dl) 98 92 94 88 82 93 90 96
F-IRI(mU/ml) 24.7 34.9 9.3 15.4 12.5 17 12.1 15
F-CPR(ng/ml) 4.5 5.9 3.6 5.4 2.59 3.31 3.02 2.74
HOMAb-cell(%) 254.1 436.7 108 213.2 236.8 204 161.3 163.6
HOMA-IR 6.0 7.9 2.2 3.3 2.5 3.9 2.7 3.6
HbA1C(%) 5.4 5.1 5.3 5.4 5.0 5.1 5.1 5.1
ALT(lU/l) 39 45 29 22 25 20 26 25
AST(lU/l) 55 75 29 23 26 19 27 25
g-GTP(lU/l) 47 28 n. d 24 28 22 21 18
T. Chol(mg/dl) 203 227 209 225 233 210 251 218
HDL-C(mg/dl) n. d 50 50 57 54 54 64 57
TG(mg/dl) 199 153 86 145 171 150 160 96
Leptin(ng/ml) 3.7 3.6 4.5 7.0 4.5 6.8 7.5 6.6
Adiponectin(mg/ml) 3.3 2.4 12.6 12.4 12.4 10.5 13.3 12.3#
Resistin(ng/ml) n. d 4.2 n. d 1.8 n. d n. d n. d 2.1
Telm. : Telmisartan,*&**: Performed abdominal CT ;*V/S＝217.1/13.3 cm2, Ratio of liver(L)/spleen(S) CT＝0.82,
**V/S＝231.2/24.6 cm2, Ratio of L/S CT＝1.4，
§: Impedancemetry, Baseline : No medication, Pioglitazone start : Jul. 15, 2005, Telmisartan add : Sept. 10, 2006, n. d : Not determined,#: High molecular weight(HMW)adiponectin 7.7mg/ml.
織の先天的な分化障害と考えられ，今後，後天性の LD との相違，高度の全身性 LD に対するアディポネ クチン増加を期待したレプチン補充療法と Piog の併 用の効果などさらなる症例の集積とアディポネクチン 受容体33)を含めた分子レベルでの解明が必要であろ う．
3．LDとアディポサイトカイン異常
LD は脂肪組織の欠損の程度・残存量に依存してア ディポサイトカインの分泌量も相違することが指摘さ れており22)，本例でも性差はあるものの血中レプチン 値は Ebihara19)，Hague22)らの重度の全身性 LD とは 相違し，血中アディポネクチンは低値にもかかわら ず，血中レプチン値はある程度保たれていた．本例で の腹腔内脂肪のみが残存する特異な脂肪分布とレプチ ン分泌能の温存が耐糖能の病期進展を遅延させ，Piog も有効に作用したと考えられる．
本例の高血圧に対してアンジオテンシンⅡ受容体拮 抗剤である Telm 40 mg を併用した．Telm は partial PPARgagonist9)として作用を有し，血中アディポネ クチン上昇作用，インスリン抵抗性の改善，抗動脈化 作用を有することが指摘されている．本例においても ある程度の降圧を示し，HOMA-IR の改善，アディ ポネクチンの上昇の維持，baPWV，および IMT の 肥厚部も消失，微量アルブミン尿の正常化(腎症 2 期 より 1 期へ)が認められた．Piog の作用持続が主因と 考えられるが，Telm との併用が相乗的に作用するか は他の ARB，ACE 阻害剤などへの変更による検討が 必要と考えている．
また LD の剖検例によると膵ラ島に著明なアミロイ ド沈着を認めることが指摘されているが34, 35)，自験例 は O-GTT によって HOMA-IR，インスリン初期分 泌(Insulinogenic index)，SIRI/SBS の経過を 14 歳時 より経年的に観察した．インスリン分泌は徐々に過剰 反応となり，耐糖能は境界型，糖尿病型へと進展，
Piog に反応し HOMA-IR およびSIRI/SBG も低下 し，現在なお正常型の維持が観察されている．
全経過を通じて HbA1Cが 6% を超えた時期がなく，
耐糖能障害も比較的軽度に止まっていたことが，網膜 症などの細小血管症の発症・進展を防止し，一方イン スリン抵抗性の持続が大血管症(動脈硬化)の進展を促 すことを示唆した症例と考えている．未治療時より Trog，Piog の効果を含め長期に渡って観察された症 例の報告は少なく36)，FPLD の糖尿病発症への自然経 過を知るうえでも示唆に富む所見と考えられた．
追 記
本 論 文 投 稿 後，以 下 の こ と が 判 明 し た．Zinc metlloproteinase, ZMPSTE24 遺 伝 子 (MIM 606480 ;
Human Mol Genet 12 : 1995, 2003)の解析を行ったが，
既知の遺伝子変異を認めなかった．またミトコンドリ ア遺伝子 7901 番目から 8990 番目までの部分の DNA を PCR 増幅し，塩基配列の解析を行ったが，既知の 変 異 (A8296G， A8344G， T8356C， G8361A，
G8363A)を認めなかった．
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Abstract
A Case of Congenital Partial Lipodystrophy without Lamin A/C and PPARg Mutations (Köbberling Type or Variety) : A Long-term Follow-up Regarding the Efficacy of
Thiazolidinediones(pioglitazone)
Haruka Sasaki*1, 2, 6, Kumiko Ohkubo*3Hiroyuki Tominaga*1, Kenichi Tomita*1, Kenzou Iino*1, Yuji Tajiri*4, Hiroshi Maegawa*5, Atsunori Kashiwagi*5, Junko Ono*3, Shuzo Kumagai*2,
Keiko Uezono*2, and Fumihiko Hara*6
*1Division of Diabetes and Endocrine Medicine, Chikushi Hospital, Fukuoka University
*2Institute of Health Science, Kyushu University
*3Departments of Diabetes and Endocrine Medicine and Laboratory Medicine, Fukuoka University Hospital
*4Department of Diabetes and Endocrine Medicine, Kurume University Hospital
*5Department of Medicine, Shiga University of Medical Science
*6Division of Neurogical Medicine, Bunyukai Hara Hospital
Complex genotype/phenotype relationships have been reported in congenital partial lipodystrophy. The patient was a 33-year-old female with progeroid features and hyperinsulinemia, insulin resistance associated with metabolic abnormalities including not only diabetes, hypertension, fatty liver, hirsutism, polycystic ovary syndrome, acanthosis nigricans, as well as a also short stature and a sensorineural deafness. Her body fat distribution was the characteristic pattern of “partial lipodystrohy” which showed a generalized subcutaneous fat loss, but an excessive accumulation of intraabdominal fat. Low fasting plasma leptin and adiponectin levels were observed. No Lamin A/C or PPARg mutations were identified. Normal insulin receptor binding and an abnormality in the post IRS-1 signaling pathway were found by a primary fibroblast culture. She was tentatively diagnosed to have either the sporadic Köbberling type or a variety of congenital [familial]partial lipodystropy(referred to in publications as the “FPLD1”). We herein present our long-term experience of treating this case with pioglitazone. Both subcutaneous and visceral fat increased following this treatment in addition the leptin and adiponectin levels also increased. An increased insulin sensitivity and improvements in both glucose intolerance and liver dysfunction were also observed during the follow-up period. This case therefore demonstrated the benefits of PPARg-agonists, pioglitazone on metabolic abnormalities in a patient with Köbberling type of FPLD without any adverse side effects. A large series of pioglitazone treatment cases should therefore be studied to elucidate the efficacy of this treatment regimen for genetically different types of FPLD.
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