【原著・臨床】
Levofloxacin 500 mg 経口投与時の母集団薬物動態! 薬力学解析
谷川原祐介１）・清水 貴子２）・戸塚 恭一３）
1）慶應義塾大学医学部薬剤部＊
2）第一三共株式会社研究開発本部
3）東京女子医科大学感染対策部感染症科
（平成
20
年12
月15
日受付・平成21
年3
月23
日受理）日本国内における
levofloxacin
（LVFX）の標準用量を100 mg 1
日3
回投与から500 mg 1
日1
回投与 へ変更するにあたり，新たな用法・用量の妥当性をpharmacokinetics-pharmacodynamics
（PK-PD）の 観点より検討した。LVFX 500 mgを日本人健康成人，腎機能低下患者および呼吸器感染症患者に1
日1
回経口投与した時の血漿中薬物濃度を用い，母集団薬物動態解析を行った。解析には，呼吸器感染症患 者151
例，健康成人27
例および腎機能低下患者22
例より得られた血漿中薬物濃度1,362
点を用いた。薬 物動態モデルとして1
次吸収過程を伴う2―コンパートメントモデルを用い，非線形混合効果モデル
（Nonlinear mixed effects model，NONMEM）により母集団薬物動態パラメータを推定した。薬物動態 パラメータに影響を及ぼす因子を検討した結果，経口クリアランスに対するクレアチニンクリアランス，
中心コンパートメントの分布容積に対する体重と年齢，1次吸収速度定数に対する食事の影響が認めら れた。得られた最終モデルの母集団薬物動態パラメータおよび
Streptococcus pneumoniae
臨床分離株のMIC
分布を用い，モンテカルロシミュレーションにより呼吸器感染症患者集団のPK-PD
パラメータを 算出した結果，S. pneumoniae
感染症における耐性化抑制のターゲット値とされるC
max! MIC≧5
に到達す る患者の割合はLVFX 100 mg
の1
日3
回投与では31.4％ であったのに対し， 500 mg
の1
日1
回投与で は93.5％ と大幅に向上した。一方，同感染症における有効性のターゲット値とされる AUC
0―24h! MIC≧30
に到達する患者の割合は，いずれの用法・用量においても95％ 以上であった。以上より， LVFX
の500 mg 1
日1
回投与法は，現行の用法・用量と比較して同等以上の有効性が期待できるとともに，耐性化抑 制の点ではより適切であることがPK-PD
の観点から明らかとなった。Key words: levofloxacin，population pharmacokinetics，PK-PD
Levofloxacin（LVFX）は，第一製薬株式会社（現 第一三
共株式会社）において創製されたフルオロキノロン系抗菌薬 である。本薬は呼吸器感染症をはじめとする各科領域感染症 に対して有効であり，日本では標準用法・用量を100 mg 1
日2〜3
回として，医療現場で広く使用されている。LVFX は，penicillin-resistantStreptococcus pneumoniae（PRSP），
macrolide-resistant S. pneumoniae，Haemophilus influenzae
な ど呼吸器感染症の主要原因菌に強い抗菌力を有し１，２），呼吸器 感染症の治療における有効な抗菌薬としての位置づけを10
年以上にわたって維持している。しかしながら，キノロン系抗 菌薬の処方機会が多い高齢者でキノロン耐性のS. pneumo- niae
が増加しているとの報告３）もあり，耐性菌増加防止の観点 から抗菌薬の用法・用量を見直すことが急務とされている。近 年，抗 菌 薬 の 適 切 な 用 法・用 量 設 定 に お い て
pharmacokinetics-pharmacodynamics
（PK-PD）理論に基づい た検討が行われている４〜６）。キノロン系抗菌薬の治療効果に相関する主要な
PK-PD
パラメータは24
時間AUC
値と最小発 育阻止濃度（MIC）の比（AUC! MIC）であり
４〜６），呼吸器感染 症の主要な起因菌であるS. pneumoniae
に対してキノロン系 抗菌薬の有効性を確保するためには，AUC! MIC
を30
以上に 到達させることが必要との報告がある７）。また，キノロン系抗 菌薬に対する耐性化を防 止 す る た め に は，最 高 血 中 濃 度（Cmax）と
MIC
の比（Cmax! MIC）を 5
以上に到達させることが 必要と報告されている８）。このため，現在の日本におけるLVFX
の標準的な用法・用量（100 mg 1日2〜3
回）と比べ，海外で主に使用されている
500 mg 1
日1
回の用法・用量は，高い
C
maxとAUC
が期待できることから，PK-PDの観点にお いてより適切であると考えられる。呼吸器感染症患者の多くは高齢者であり，腎機能など生理 的機能の低下が認められる。このため，多くの薬剤では若年者 と比較して高齢者で血中薬物濃度の上昇が報告 さ れ て い る９，１０）。LVFXは投与量の約
80％ が未変化体として尿中に排
＊東京都新宿区信濃町35
Ta bl e 1 . Ba s e l i ne s ubj e c t pr of i l e s us e d i n s t udy f or popul a t i on pha r ma c oki ne t i c a na l y s i s Tot a l Re s pi r a t or y t r a c t
i nf e c t i on pa t i e nt s Re na l i mpa i r me nt
s t udy s ubj e c t s Pha s e I s t udy
s ubj e c t s
2 0 0 1 5 1
2 2 2 7
Numbe r
5 7 . 4 ±1 1 . 0 5 5 . 7 ±1 1 . 1
6 3 . 7 ±9 . 8 8 6 1 . 7 ±8 . 2 9
me a n ±S D Body we i g ht
( kg ) me di a n 6 0 . 7 6 2 . 0 5 4 . 0 5 6 . 0 3 5 . 0 , 1 0 2 . 0 3 5 . 0 , 1 0 2 . 0
4 4 . 5 , 8 0 . 0 5 0 . 6 , 7 9 . 9
mi n, ma x
5 4 . 3 ±1 9 . 0 5 5 . 2 ±1 7 . 7
6 6 . 7 ±1 0 . 1 3 9 . 4 ±2 2 . 4
me a n ±S D Ag e ( y r )
5 7 . 5 5 7
6 9 . 5 2 6
me di a n
2 0 , 8 9 2 0 , 8 9
4 9 , 8 7 2 0 , 7 3
mi n, ma x
1 2 5 ( 6 2 . 5 %) 7 8 ( 5 1 . 7 %)
2 0 ( 9 0 . 9 %) 2 7 ( 1 0 0 . 0 %)
ma l e Ge nde r
7 5 ( 3 7 . 5 %) 7 3 ( 4 8 . 3 %)
2 ( 9 . 1 %) 0 ( 0 . 0 %)
f e ma l e
9 0 . 3 ±3 5 . 1 9 1 . 4 ±3 1 . 1
5 5 . 1 ±3 6 . 3 1 1 2 . 9 ±3 4 . 6
me a n ±S D Cc r
＊1( mL/ mi n) me di a n 1 1 0 . 8 4 5 . 3 8 7 . 5 8 7 . 4 6 . 6 8 , 1 9 4 . 0 3 1 . 3 , 1 7 5 . 1
6 . 6 8 , 1 2 8 . 1 5 1 . 2 , 1 9 4 . 0
mi n, ma x
＊ 1
: Cc r wa s e s t i ma t e d us i ng t he Coc kc r of t - Ga ul t f or mul a .
泄される腎排泄型の薬剤であり，腎機能が低下した患者にお いては，LVFXの尿中排泄低下に伴う血漿中薬物濃度の上昇 が認められている。このため，PK-PD理論に基づく
LVFX
の最適な用法・用量の検討のために，患者集団における薬物 動態解析を行うことは重要である。本研究では日本人健康成人，腎機能低下患者および呼吸器 感染症患者に
LVFX 500 mg
を1
日1
回経口投与した時に得 られた血漿中薬物濃度を用いて母集団薬物動態解析を行い，感染症患者における
LVFX
の母集団薬物動態モデルを構築 した。また，呼吸器感染症患者におけるLVFX
のS. pneumo- niae
に対する治療効果をモンテカルロシミュレーションの手 法により推定し，500 mg 1日1
回投与法と国内の現行用法・用量における
PK-PD
パラメータを比較することにより，LVFX
の用法・用量の妥当性を検討した。I． 対象および方法 1．対象
日本人健康成人を対象とした第
I
相試験（柴ら，per-sonal communication），腎機能低下患者を対象とした薬
物動態試験（花岡ら，personal communication），呼吸器 感染症患者を対象とした一般臨床試験（河野ら，personal communication）において得られた，LVFX 500 mg
を1
日1
回経口投与した時の血漿中薬物濃度データを統合し て母集団薬物動態解析に供した。健康成人27
例，腎機能 低下患者（非感染症患者）22
例，呼吸器感染症患者151
例の合計200
例から得られた血漿中薬物濃度データ計1,362
点を解析に用いた。このうち，呼吸器感染症患者からは，吸収相（投与後
1
から3
時間），消失相（投与後4
から8
時間），トラフの3
時点を目安とし，一人当たり2
から4
回採血を行った結果，計401
点の血漿中濃度が得 られ，一人当たりのデータ数は平均2.7
点であった。2．母集団薬物動態解析
血漿中薬物濃度および患者背景データを用い，母集団 薬物動態解析を行った。解析には
NONMEM
（Nonlinearmixed effects model）プログラム Version VI
を用い，η - ε
間 相 互 作 用 を 考 慮 し た 条 件 つ き1
次 近 似 法（FOCE-Interaction
法）を使用した１１）。薬物動態モデルとして1
次吸収過程を伴う2―コンパートメントモデルを用いて NONMEM-PREDPP
サ ブ ル ー チ ンADVAN4
お よ びTRANS4
により，経口クリアランス（CLt! F），中心コン
パートメントの分布容積（V1!F），コンパートメント間ク
リアランス（Q!F），末梢コンパートメントの分布容積
（V2!
F），1
次吸収速度定数（ka）および吸収時のラグタ イム（tlag）を推定した。薬物動態パラメータの個体間変動誤差には，以下の対 数正規分布モデルを使用した。
P
i＝P×exp（η
）ここで，Pは薬物動態パラメータの母集団平均値，Pi
は被験者
i
の薬物動態パラメータであり，η
は平均値が0，分散が ω
2の正規分布に従う確率変数である。CLt! F
とV1! F
の個体間変動誤差には相関を許容した。また，測定値の残差変動誤差についても以下の対数正 規分布モデルを使用した。
Cp
ij＝"pij×exp（ε
）ここで，Cpijは被験者
i
の時間T
jにおける血漿中薬物 濃度測定値，" p
ijは血漿中薬物濃度推定値であり，ε
は平均値が
0， 分散が σ
2の正規分布に従う確率変数である。共変量の影響を組み込まないモデルを基本モデルと し，各共変量値が薬物動態のパラメータに与える影響の 有無を個別に検討した。CLt
! F
に対してはクレアチニン クリアランス（Ccr）および感染の有無の影響を，V1! F
に対しては年齢，体重，感染の有無の影響を，kaおよびt
lagに対しては服用時の食事の有無および年齢の影響を 検 討 し た。CcrはCockcroft and Gault
式１２）よ り 推 定 し た。年齢は，65
歳未満と65
歳以上の2
群にカテゴリー分 けし，感染の有無は，呼吸器感染症患者を感染あり，健 康成人および腎機能障害患者を感染なしとした。Fi g . 1 . Pl a s ma c onc e nt r a t i ons of LVFX a f t e r or a l a dmi ni s t r a t i on.
( A) Pl a s ma c onc e nt r a t i ons i n pa t i e nt s wi t h r e s pi r a t or y t r a c t i nf e c t i on. ( 4 0 1 pl a s ma s a m- pl e s f r om 1 5 1 pa t i e nt s ) .
( B) Pl a s ma c onc e nt r a t i on― t i me pr of i l e s f or s ubj e c t s i n t he c l i ni c a l pha r ma c ol og y s t udi e s .
――― Pha s e I s t udy , - - - - - - - - - Re na l i mpa i r me nt s t udy
Li ne s a t t he c onc e nt r a t i on of 0 . 0 1 μ g / mL r e pr e s e nt t he l owe r l i mi t of qua nt i f i c a t i on.
(B) (A)
100
10
1
0.1
0.01
0.001
Plasma concentration ( μ g/mL)
0 6 12 18
Time (h)
24 30 36
100
10
1
0.1
0.01
0.001
Plasma concentration ( μ g/mL)
0 8 16 24 40 48
Time (h)
32 56 64 72
基本モデルに対して目的関数値（OBJ，−2 log likeli-
hood）の変動値が有意かつ最も低下した共変量を加えた
ものを新たなモデルとした。各共変量が薬物動態のパラ メータに与える影響の有無は，基本モデルと共変量を加 えた新たなモデルとの目的関数値の差（∆ OBJ）が自由度 1
のχ
2分布に従うと仮定し，6.64以上低下した場合を有 意とした（有意水準0.01）。新たなモデルをもとに残りの
共変量に対して同様の検討を行い，この作業を
OBJ
の有 意な低下が認められなくなるまで繰り返した（変数増加 法）。共変量のモデルへの組み込み方法は，各共変量値と薬 物動態パラメータの相関図を参考に，下記に示すいずれ かの型とした。
Ta bl e 2 . Cov a r i a t e s e l e c t i on a s f a c t or s a f f e c t i ng LVFX pha r ma c oki ne t i c s
Δ OBJ OBJ
Ty pe Mode l
Mode l No.
― 7 5 2 . 1 6 5 no c ov a r i a t e
＃ 1 Ba s i c mode l
－ 2 0 3 . 8 3 1 5 4 8 . 3 3 4
l i ne a r
＃ 1 ＋ Cc r on CL
t/ F
＃ 2 For wa r d a ddi t i on
－ 1 0 1 . 4 5 0 4 4 6 . 8 8 4
l i ne a r
＃ 2 ＋ we i g ht on V1 / F
＃ 3
－ 2 1 . 0 5 3 4 2 5 . 8 3 1
c a t e g or y
＃ 3 ＋ a g e on V1 / F
＃ 4
－ 1 3 . 9 4 6 4 1 1 . 8 8 5
c a t e g or y
＃ 4 ＋ f ood on k
a＃ 5
2 5 8 . 9 9 3 6 7 0 . 8 7 8
l i ne a r
＃ 5 － Cc r on CL
t/ F
＃ 6 Ba c kwa r d e l i mi na t i on
2 2 . 4 9 4 4 3 4 . 3 7 9
c a t e g or y
＃ 5 － a g e on V1 / F
＃ 7
9 7 . 8 5 3 5 0 9 . 7 3 8
l i ne a r
＃ 5 － we i g ht on V1 / F
＃ 8
1 3 . 9 4 6 4 2 5 . 8 3 1
c a t e g or y
＃ 5 － f ood on k
a＃ 9
I n c ov a r i a t e s e l e c t i on, out l i e r s whos e a bs ol ut e we i g ht e d r e s i dua l s ( WRES ) v a l ue s e x c e e de d 3 a nd whos e pl a s ma c onc e nt r a t i on pr of i l e s de v i a t e d f r om pha r ma c oki ne t i c s we r e e x c l ude d f r om c ov a r i a t e s e l e c t i on.
Ta bl e 3 . Fi na l pa r a me t e r e s t i ma t e s a nd t he 9 5 % c onf i de nc e i nt e r v a l s f or LVFX
9 5 % Conf i de nc e i nt e r v a l
＊2Es t i ma t e
＊1Pa r a me t e r
( 6 . 9 1 , 7 . 5 0 ) 7 . 2 3 ( 0 . 1 5 9 )
CL
t/ F ( L/ h)
( 7 2 . 3 , 8 0 . 7 ) 7 7 . 1 ( 2 . 1 5 )
V1 / F ( L)
( 0 . 2 3 3 , 0 . 5 0 8 ) 0 . 3 4 3 ( 0 . 0 5 2 9 )
Q/ F ( L/ h)
( 6 . 3 1 , 8 . 8 7 ) 7 . 2 4 ( 0 . 5 7 8 )
V2 / F ( L)
( 0 . 9 3 , 2 . 1 3 ) 1 . 3 2 ( 0 . 2 5 0 )
k
a( h
－1)
( 0 . 2 2 6 , 0 . 2 4 5 ) 0 . 2 4 0 ( 0 . 0 0 5 5 4 )
t
lag( h)
( 1 . 0 3 , 1 . 2 9 ) 1 . 1 6 ( 0 . 0 6 6 9 )
K
Ccron CLt/F( 1 . 0 1 , 1 . 3 9 ) 1 . 2 1 ( 0 . 0 9 2 6 )
K
weighton V1/F( 0 . 8 1 3 , 0 . 9 1 8 ) 0 . 8 6 2 ( 0 . 0 2 6 1 )
K
ageon V1/F( 1 . 3 9 , 5 . 7 8 ) 2 . 7 2 ( 1 . 1 9 )
K
food on ka( 0 . 0 3 4 3 , 0 . 0 7 3 7 ) 0 . 0 5 1 4 ( 0 . 0 0 9 6 9 )
ω
CLt/F2( 0 . 0 0 5 4 , 0 . 0 2 3 8 ) 0 . 0 1 4 5 ( 0 . 0 0 5 3 5 )
ω
V1/F2( 0 . 0 1 3 6 , 0 . 0 3 7 7 ) 0 . 0 2 4 3 ( 0 . 0 0 6 3 1 )
ω
CLt/F,V1/F( 0 . 5 5 , 2 . 5 1 ) 1 . 5 7 ( 0 . 4 7 8 )
ω
ka2( 0 . 0 8 8 , 0 . 1 4 1 ) 0 . 1 1 4 ( 0 . 0 1 3 8 )
σ
2＊1
: Me a n ( S E) of f i na l popul a t i on pha r ma c oki ne t i c pa r a me t e r e s t i ma t e s by NONMEM.
＊2
: The 9 5 % c onf i de nc e i nt e r v a l s e s t i ma t e d f r om 1 , 0 0 0 boot s t r a p a na l y s e s .
⎛⎜
⎝
⎞⎜
⎠
P
i＝ 1+ 2×（COVi−COVmed）COV
iCOV
medP
i＝ 1× 2（COVi−1）P
i＝ 1×Linear
型：Category
型：Power
型：θ θ θ
θ2
θ θ
ここで，Piは被験者
i
の薬物動態パラメータ，COViは被験者
i
における共変量値，COVmedは共変量値の中央 値を指す。Ccr，体重のモデルへの組み込みはLinear
型または
Power
型とし，年齢，感染の有無または服用時の食事の有無の組み込みは
Category
型とした。Cate-gory
型においては，65
歳未満を1， 65
歳以上を2，感染
ありを
1，感染なしを 2，食後を 1，空腹時を 2
とした。採用された共変量をモデルにすべて組み込み，各共変 量のうち一つをモデルに組み込まなかった場合と比較し
た（変数減少法）。一共変量をモデルに組み込まなかった 結果，OBJが
6.64
以上上昇した場合に有意とした（有意水準
0.01）。以上より，薬物動態パラメータに影響ありと
判定されたすべての共変量をモデルに組み込んだものを 最終モデルとし，その母集団薬物動態パラメータを推定 した。母集団薬物動態パラメータの妥当性は，リサンプ リング回数
1,000
回のブートストラップ法により95％
信頼区間を算出し，評価した。
得られた最終モデルの母集団薬物動態パラメータを用 い，各共変量値が変化した場合の
LVFX 500 mg 1
日1
回反復投与時の定常状態における血漿中薬物濃度推移を 推定することにより，各共変量がLVFX
の薬物動態に及 ぼす影響の程度を検討した。3．呼吸器感染症患者における PK-PD
解析呼吸器感染症患者における
LVFX
のPK-PD
解析によ る臨床効果予測は，モンテカルロシミュレーション１３）の 手法により行った。呼吸器感染症患者を対象とした一般 臨床試験で得られた呼吸器感染症患者151
例の被験者背 景を用いて，10,000
例の患者集団を仮想的に発生させた。この
10,000
例の呼吸器感染症患者について，最終モデルにおける母集団薬物動態パラメータを用いて
LVFX 500 mg 1
日1
回，100 mg 1
日3
回，200 mg 1
日2
回あるいは200 mg 1
日3
回投与時の薬物動態パラメータ（Cmax，AUC
0―24h）を算出した。国内における薬剤感受性サーベイランスで
2004
年に収集された臨床分離S. pneumoniae
に 対 す るLVFX
のMIC
分 布１）を 用 い て，各 被 験 者 のS.
pneumoniae
に 対 す るPK-PD
パ ラ メ ー タ（Cmax! MIC，
AUC
0―24h! MIC）を算出し，各用法・用量において C
max!
MIC
が5
以上，またはAUC
0―24h! MIC
が30
以上に到達す る被験者の割合を算出した。II． 結
果1．母集団薬物動態解析
母集団薬物動態解析に使用した被験者背景を
Table 1
に，血漿中薬物濃度のプロットをFig. 1
に示す。すべての 被験者の体重は57.4±11.0 kg，年齢は 54.3±19.0
歳，Ccr
Fi g . 2 . S i mul a t i on of LVFX pl a s ma c onc e nt r a t i on i n s t e a dy s t a t e a f t e r r e pe a t e d or a l a dmi ni s t r a t i on of 5 0 0 mg LVFX onc e da i l y .
( A) Body we i g ht ＝ 6 0 kg ; Ag e ＜ 6 5 y e a r ; Fe d. ――― Cc r ＝ 2 0 mL/ mi n, - - - - - - - - Cc r ＝ 5 0 mL/ mi n, ― ― Cc r ＝ 8 0 mL/ mi n ( B) Cc r ＝ 8 0 mL/ mi n; Ag e ＜ 6 5 y e a r ; Fe d. ――― Body we i g ht
＝ 4 0 kg , - - - - - - - - Body we i g ht ＝ 6 0 kg , ― ―Body we i g ht ＝ 8 0 kg ( C) Cc r ＝ 8 0 mL/ mi n; Body we i g ht ＝ 6 0 kg . ――― Ag e ＜ 6 5 y e a r ; Fe d, - - - - - - - - Ag e ＜ 6 5 y e a r ; Fa s t e d, ― ― Ag e ＞ 6
＿5 y e a r ; Fe d,
崖害崖害Ag e 6 ＞
＿5 y e a r ; Fa s t e d
(A) Ccr
Time (h)
(B) Body weight
(C) Age and food 12
10 8 6 4 2 0 Plasma concentration ( μ g/mL)
0 3 6 9 12 15 18 21 24
Time (h) 12
10 8 6 4 2 0 Plasma concentration ( μ g/mL)
0 3 6 9 12 15 18 21 24
Time (h) 12
10 8 6 4 2 0 Plasma concentration ( μ g/mL)
0 3 6 9 12 15 18 21 24
Fi g . 3 . Cumul a t i v e c l i ni c a l i s ol a t e d S t r e pt o c o c c us pne umo ni ae ( 1 , 0 1 0 s t r a i ns ) s us c e pt i bi l i t y c ur v e t o LVFX.
MIC ( μ g/mL)
Cumulative percentage
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10
0 0.06 0.12 0.25 0.5 1 2 4 8 16
は
90.3±35.1 mL! min
（いずれも平均±SD）であり，200 例中125
例が男性，75例が女性であった。LVFX
の薬物動態に及ぼす共変量の影響を検討した結果を
Table 2
に示す。実際には検討したすべての共変量候補に対して網羅的な解析を行ったが，Table 2には 各ステップのうち最も
OBJ
の低下が大きかった共変量 の結果のみを示した。共変量の影響を組み込まない基本 モデルに比較して，CL
t! F
にCcr
をLinear
型に組み込ん だ場合にOBJ
が最も低下した。次に，CL
t! F
にCcr
を組 み込んだモデルに対して他の共変量の影響を検討した結 果，V1! F
に体重をLinear
型に組み込んだ場合にOBJ
が最も低下した。同様に他の共変量の影響を検討した結 果，V1! F
に対する年齢の影響，k
aに対する食事の影響が いずれも有意であった。変数増加法により選択された共 変量の影響を確認するため，影響が有意であった共変量 をすべて組み込んだ最終モデルに対して，共変量を一つ ずつ削除することにより，各共変量の影響を確認したが，いずれの影響も有意であることが確認された。
以上のように構築された，最終モデルにおける母集団 薬物動態モデル式を以下に示す。
CL
t! F
（L!h）＝（ 7.23＋ 1.16×（ Ccr（mL! min）−
87.395）×60! 1,000）×exp
（η
CLt!F）V1 ! F（L）＝（76.9＋1.21×（Weight（kg）−56.0））×
0.862
（AgeG−1）×exp（η
V1!F）Q! F（L! h）＝0.343
V2! F（L）＝7.24
k
a（h−1）＝1.32×2.72（Food−1）×exp（η
ka）t
lag（h）＝0.240ここで，年齢（AgeG）は
65
歳未満を1，65
歳以上を2
とし，食事（Food）は食後を1，空腹時を 2
とした。最終モデルにより推定された母集団薬物動態パラメー タとその両側
95％ 信頼区間を Table 3
に示す。CLt! F
はCcr
が87.4 mL! min
の被験者において7.23 L! h
であ り，Ccrの低下に伴って低下すると推定された。V1!F
Ta bl e 4 . LVFX pha r ma c oki ne t i c a nd PK- PD pa r a me t e r s f or S . pne umo ni ae c a l c ul a t e d by Mont e Ca r l o s i mul a t i on 2 0 0 mg ×3 / da y 2 0 0 mg ×2 / da y
1 0 0 mg ×3 / da y 5 0 0 mg ×1 / da y
S t a t i s t i c s Pa r a me t e r s
Pha r ma c oki ne t i c
4 . 2 2 ( 2 . 4 6 , 7 . 7 7 ) 3 . 2 5
( 1 . 8 9 , 5 . 7 9 ) 2 . 1 1
( 1 . 2 3 , 3 . 8 9 ) 6 . 0 9
( 3 . 3 4 , 1 0 . 2 ) me di a n
( 5 %, 9 5 %) C
max( μ g / mL)
8 2 . 0 9 ( 4 6 . 3 , 1 5 8 . 8 ) 5 4 . 7 2
( 3 0 . 9 , 1 0 5 . 9 ) 4 1 . 0 4
( 2 3 . 2 , 7 9 . 4 ) 6 8 . 4 1
( 3 8 . 6 , 1 3 2 . 3 ) me di a n
( 5 %, 9 5 %) AUC
0―24h( μ g ・ h/ mL) PK- PD
7 . 8 6 ( 3 . 1 9 , 2 1 . 9 ) 6 . 0 5
( 2 . 4 8 , 1 6 . 5 ) 3 . 9 3
( 1 . 6 0 , 1 0 . 9 ) 1 1 . 3 1
( 4 . 5 8 , 2 9 . 4 ) me di a n
( 5 %, 9 5 %) C
max/ MI C
1 5 2 . 5 ( 6 0 . 2 0 , 4 4 4 . 9 ) 1 0 1 . 6
( 4 0 . 1 , 2 9 6 . 6 ) 7 6 . 2
( 3 0 . 1 0 , 2 2 2 . 4 ) 1 2 7 . 1
( 5 0 . 2 , 3 7 0 . 7 ) me di a n
( 5 %, 9 5 %) AUC
0―24h/ MI C
Pe r c e nt a g e of s ubj e c t s whos e PK- PD pa r a me t e r s r e a c he d t he t a r g e t
8 2 . 9 6 5 . 8
3 1 . 4 9 3 . 5
( %) C
max/ MI C 5 ＞
＿9 8 . 9 9 7 . 7
9 5 . 1 9 8 . 5
( %) AUC
0―24h/ MI C 3 ＞
＿0
は体重が
56.0 kg
の被験者において76.9 L
であり，体重 の増加とともに大きくなると推定された。また，65
歳以 上の高齢者では，65歳未満と比較してV1! F
が約14％
小さく，
k
aは食後に比べ空腹時で2.72
倍大きくなると予 測された。Q! F，V2 ! F，t
lagはそれぞれ0.343 L ! h，7.24 L，0.240 h
であった。KCcr on CLt!FおよびK
weight on V1!Fの両側95％ 信頼区間は 0
を含まず，Kage on V1!FおよびK
food on kaの両側
95％ 信頼区間は 1
を含まないことからも，各共変量の影響が有意であることが確認された。
最終モデルの母集団薬物動態モデル式から，各共変量 値が変化した場合の定常状態における血漿中薬物濃度推 移を推定した。その結果，
Ccr
が80 mL! min
から50 mL!
min
あるいは20 mL ! min
に低下した場合，LVFXの血 漿中薬物濃度は顕著に上昇すると予想された（Fig. 2A）。一方，体重が
60 kg
から40 kg
に低下した場合にはC
max付近の血漿中薬物濃度の上昇が予想されるものの，その 程度は
Ccr
の低下時にみられた影響と比較して軽微で あった（Fig. 2B）。また，年齢および食事がLVFX
の血中 動態に及ぼす影響は小さかった（Fig. 2C）。2．呼吸器感染症患者における PK-PD
解析本解析において，モンテカルロシミュレーションに用 いた臨床分離
S .pneumoniae 1,010
株に対するLVFX
のMIC
累積分布をFig.3
に示す。MIC値は0.06 µ g! mL
か ら16 µ g! mL
に 分 布 し，最 頻MIC
値 は0.5 µ g! mL，
MIC
90は1 µ g ! mL
であった。モ ン テ カ ル ロ シ ミ ュ レ ー シ ョ ン に よ り 算 出 し た
LVFX
の500 mg 1
日1
回，100 mg 1日3
回，200 mg 1 日2
回あるいは200 mg 1
日3
回投与時の薬物動態パラ メータ，PK-PD
パラメータ，およびC
max! MIC
が5
以上または
AUC
0―24h! MIC
が30
以上となる患者の割合をTable
4
に示す。このうち，Cmax! MIC
が5
以上となる患者の割 合は，100 mg 1
日3
回投与で31.4％， 200 mg 1
日3
回投与で
82.9％， 200 mg 1
日2
回投与で65.8％ であったが，
500 mg 1
日1
回 投 与 で は93.5％ で あ っ た。一 方，
AUC
0―24h! MIC
が30
以上となる患者の割合は，いずれの用法・用量においても
95％ 以上であった。
III． 考
察LVFX
の母集団薬物動態解析の結果，CLt! F
に対してCcr
が，V1! F
に対して体重および年齢が，k
aに対して服 用時の食事の有無の影響が，それぞれ認められた。最終 モデルの母集団薬物動態パラメータを用いて，これらの 共変量が変動した時の血漿中濃度をシミュレーションし たところ，臨床においてLVFX
の薬物動態に最も影響が 大きいのは腎機能（Ccr）と考えられた。LVFXの消失経 路は主に未変化体の腎排泄であり，経口投与後には投与量の約
80％ が尿中に排泄される。腎機能低下患者におけ
る薬物動態の検討において，
Ccr
が低下した被験者では，それに伴う
LVFX
の腎クリアランスの低下によって血 漿中薬物濃度の上昇が認められている。また，LVFX を100 mg
または200 mg
投与した後の血清中薬物濃度 データを用いた母集団薬物動態解析において，腎機能（Ccr）は
LVFX
の薬物動態に影響を及ぼす最も重要な要 因として報告されている１４）。今回，LVFX
の500 mg
を1
日1
回投与した場合の母集団薬物動態解析においても，LVFX
の薬物動態に最も影響を与える要因はCcr
であ ることが明らかとなり，本知見は過去の報告と一致する ものであった。これらのことから，腎機能の低下した患 者においてはLVFX
の血中濃度が高く持続することが 予想され，適切な用法・用量の調節が必要と考えられる。LVFX
の薬物動態に影響が認められたその他の共変 量（体重，年齢，服用時の食事の有無）は，LVFXの100
mg
または200 mg
を経口投与した後のデータを用いた母集団薬物動態解析においても薬物動態への影響が認め られている１４）。しかしながら，
LVFX
の血漿中濃度シミュレーションにおいて，これらの因子の影響の程度は比較 的軽微であったことから，LVFXの用法・用量を調節す る必要はないと考えられる。
キノロン系抗菌薬の効果は濃度依存的に作用するた め，薬効発現面からは
1
日1
回投与法が望ましいとされ る１５）。また，キノロン系抗菌薬に対する耐性化はC
max! MIC
と相関するとの報告がある８）。このため，海外で使用 されているLVFX
の500 mg 1
日1
回の投与法は，国内 の用法・用量（100 mg 1日2〜3
回）と比較した場合，有 効性と耐性化抑制の面ではより適切である可能性があ る。本研究では，LVFXの母集団薬物動態解析パラメー タ とS.pneumoniae
臨 床 株1,010
株 に 対 す るLVFX
のMIC
分布を用いたモンテカルロシミュレーションに よ っ て，500 mg 1日1
回，100 mg 1日3
回，200 mg 1 日2
回あるいは200 mg 1
日3
回投与法について，PK-PD
の観点よりその妥当性を検討した。その結果，S.pneumo- niae
に対する有効性が期待できるAUC
0―24h! MIC
が30
以 上となる患者の割合は，いずれの用法・用量においても95％ 以上であり，有効性の観点ではいずれの用法・用量
においても十分であると考えられた。一方，耐性化抑制 が期待できるC
max! MIC
が5
以上となる患者の割合は，100 mg 1
日3
回では31.4％ であったのに対し，500 mg 1
日1
回では93.5％ まで上昇し，500 mg 1
日1
回投与法 は現行の標準用法・用量と比較して耐性化を起こしにく い投与法と考えられた。したがって，500 mg 1
日1
回投 与法は，現行の標準用法・用量と比較して同等以上の有 効性が期待できるとともに，耐性化抑制の観点ではより 適切な用法・用量であると考えられた。以上より，今回得られた母集団薬物動態パラメータは
LVFX
の薬物動態特性を適切に反映しており，本パラ メータを用いることで感染症患者の薬物動態を予測でき ると考えられた。また，LVFX
の500 mg 1
日1
回投与法 は，現行の標準的な用法・用量である100 mg 1
日3
回と 比較して，耐性化抑制の観点からより妥当な投与法であることが
PK-PD
解析から支持された。ただし，腎機能の低下した患者では
LVFX
の血中濃度が上昇することが 予想されることから，用法・用量を適切に調節する必要 があると考えられた。文 献
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