［原著］心拍数と心血管疾患との関連 : 外来患者における断面解析: 沖縄地域学リポジトリ

Title

［原著］心拍数と心血管疾患との関連 : 外来患者におけ

_{る断面解析}

Author(s)

井上, 卓; 新里, 譲

Citation

琉球医学会誌 = Ryukyu Medical Journal, 27(3・4): 123-129

Issue Date

2008

URL

http://hdl.handle.net/20.500.12001/1924

Ryukyu Med. J., 27( 3,4) 123- 129, 2008      123

心拍数と心血管疾患との関連:外来患者における断面解析

井上 卓1),新里 譲2)

1)琉球大学大学院医学研究科臨床薬理学分m, 2)沖縄赤十字病院循環器科

(2009年1月19日受付, 2009年2月27日受理)

The Association Between Heart Rate and Cardiovascular Disease:

A Cross-sectional Analysis of Ambulatory Patients

Taku Inoue MDl), PhD and Yuzuru Shinzato MD2>

^'Department of Clinical Pharmacology and Therapeutics, Graduate School of Medicine University of the Ryukyus

'Cardiovascular Division, Okinawa Red Cross Hospital

ABSTRACT

Background: Elevated heart rate is closely associated with cardiovascular morbidity,

mortality and all-cause mortality. Elevated heart rate is also associated with

cardiovascu-lar risk factors. The aim of the present study was to evaluate whether elevated heart rate

is associated with cardiovascular morbidity independent of cardiovascular risk factors.

Methods & Results: We examined the association between heart rate and cardiovascular morbidity of ambulatory patients. Of 102 patients, 3 were excluded because of low ejection fraction. Among the remaining 99 subjects (54 men, 45 women, 66± 12 years of age), 34 (20 men, 14 women, 71± 8 years of age) had a history of cardiovascular disease. The subjects with cardiovascular disease were significantly older, and had lower systolic blood pressure

and lower total cholesterol levels than those without cardiovascular disease. Multivanable

logistic regression analysis adjusted for age, sex, and antihypertensive agents revealed that a 20 beats/mm heart rate increase was associated with an approximately 4-fold increase in the risk for cardiovascular disease (OR 3.597, 95% CI 1.456 - 8.888, p-0.0055). Metabolic syndrome (OR 1.276, 95% CI 0.434 - 3.752, p-NS) and chronic kidney disease (OR 0.736, 95% CI 0.238 - 2.279, p-NS) were not associated with cardiovascular disease. After excluding the patients prescribed such heart rate-lowering drugs as β -antagonist or diltiazem, heart rate increase was still the only factor associated with the risk for cardiovascular disease ( OR 3.692, 95% CI 1.123 - 12.137, p-0.0351). Conclusions: Elevated heart rate is closely associ-ated with cardiovascular morbidity independent of other cardiovascular risk factors such as

metabolic syndrome or chronic kidney disease. Ryukyu Med. J., 27(3,4) 123- 129, 2008

Key words: Heart rate, Cardiovascular disease, Metabolic syndrome, Chronic kidney disease

背 景      しかし近年心拍数と血圧,肥満,高血糖もしくは高イン

スリン血症,脂質代謝異常1),これらの因子の集積2-4)

心拍数は高度化された生体計測技術とは対照的に,そ  との関連が示されるようになった.また心拍数と心血管

の測定に特別な装置や技術を要さず,最も簡単に取得で  疾患罷患および死亡との関連が指摘され5-8)また全死

きる生体情報のひとつである.しかレ♭拍数は測定条件  亡5-7,9)との関連も示されるに至り,心拍数の臨床的な

の違いによる変動が大きいため,生体情報としての信頼  意義が注目されつつある.本邦における心拍数と心血管

性が低いと考えられてきた.したがって臨床現場におい  危険因子および死亡の関連を示した報告は多くな

ても,心拍数はその意味を過小評価される傾向にあった. い2 4,8,9)

124

_{tofta t 'tMflittau}

Table

1

Baseline

characteristics

of the

studied

patients

categorized

by presence

or absence

of cardiovascular

disease

"Values are expressed as percentages, means (standard deviation) ; HDL, high density lipoprotein; eGFR, estimated glomerular filtra-tion rate; eGFR was calculated by "Revised Equations for Estimating Glomerular Filtration Rate from Serum Creatinine in Japan"13'; Abdominal obesity, waist circumference > 85cm in men or > 90cm in women; Elevated blood pressure, systolic blood pressure > 130 mmHgand/or diastolic blood pressure > 85 mmHg or antihypertensive drug use; Elevated plasma glucose, fasting plasma glucose >

110 mg/dl or antidiabetic drug use; Dyslipidemia, triglycerides > 150 mg/dl or HDL cholesterol < 40mg/dl; The diagnosis of metabolic syndrome was made according to "The Committee of Establishing the Definition of the Diagnosis of Metabolic Syndrome in Japan"10'; The diagnosis of chronic kidney disease was made according to "Definition and classification of chronic kidney disease: a position state-ment from KDIGO"14>; NS, not significant

本研究の目的は,心拍数と心血管疾患羅恵との関連を

外来通院患者において評価し,その詳細な特徴を調査す

ることである.

方 法

沖縄赤十字病院循環器科外来通院患者を対象とした.

2005年度における外来通院患者連続1811症例中,心電

図上洞調律で身長,体重,血圧,心拍数,血液生化学所

見 尿所見記録を有する102症例を登録した.これらの

中から心エコー図上の左室駆出率が50%未満の3症例

を除外した99症例(男性54症例,女性45症例,平均年

齢66± 12歳)に対して解析を行った.

データ取得

心血管疾患を狭心症(冠撃縮性狭心症は除く),冠動

脈インターベンション,心筋梗塞,冠動脈バイパス術,

脳梗塞,脳出血の既往とし,カルテ記録および患者との

面接より心血管疾患の有無を判断した.採血は早朝中空

腹時に行った.血圧の測定はコ-リン社製自動血圧計

(BP-203 RVII)を使用し,安静座位にて計測を行った.

腹部周囲径の測定は,立位で廟周園部を計測した.

メタポリツク症候群の診断

立位厨周園部で腹囲の測定を行い,男性85cm以上も

しくは女性90cm以上を腹部肥満と診断した.メタポリツ

ク症候群は,メタポリツクシンドローム診断基準検討委

員会が定めた診断基準10)に従い,内服薬の使用等につい

て以下に示すように加味した.腹囲が男性85cm以上

女性90cm以上を有する症例で( 1)空腹時血糖≧

HOmg/dlまたは経口血糖降下薬の使用, ( 2)収縮期血

圧≧ 130mmHgまたは拡張期血圧85mmHgまたは降

圧薬の使用, ( 3)中性脂肪≧ 150mg/dlまたはHDL

コL'ステロ-ル< 40mg/dl以上の3項目のうち2項

目以上を有する症例とした.

心拍数計測および慢性腎臓病の診断

心拍数の算出は,ヨーロッパ高血圧学会の推奨に従

いid 5分の安静座位の後に槙骨動脈を触知し30秒間の

脈拍の2倍を心拍数とした.リスクが増大する心拍数の

レベルである80-90bpm1 9,12)と,健常人の最多の心拍数

井 上   卓,新 里   譲

125

Table

2

Prescribed

drugs

of the

studied

patients

categorized

by presence

or absence

of cardiovascular

disease

Fig.

1 Cardiovascular

morbidity

split

by

heart

rate.

レベルである60-80bpm2を効率良く区別するために,

心拍数20bpm増加毎のオッズを算出した.腎機能は日

本腎臓学会が定めた,日本人のGFR推算式を用いて推

定糸球体渡過量(eGFR)を算出Lt13). eGFR<60 ml

/min/1.73m2または試験紙法における尿蛋白 ≧ (+)

を慢性腎臓病と診断した14)

統計解析

心血管疾患羅患を目的変数,メタポリツク症候群・慢性

腎臓病・心拍数増加を説明変数とした多変量ロジスティッ

ク解析を行い,オッズ比と95%信頼区間を算出した.

統計解析はすべてJMP 5.0 software (SAS Institute,

Cary, NC)を用いた.心血管疾患羅患の有無について

分散分析もしくはX2二乗検定を行い p < 0.05を統計

学的に有意と判断した.

倫理的配慮

本研究を行うに当たり倫理性には十分配慮を行った.

日常診療の範囲内で行う検査結果のみでデータ取得を行

い,データを臨床研究に使用する旨承諾を得た.特に患

者の個人情報に関しては,患者個人を特定できないよう

に匿名化した後に,データベースから削除した.

結 果

心血管疾患罷患者は34症例(男性20症例,女性14症

例,平均年齢71± 8歳)で,内訳は,冠動脈疾患30例,

脳血管疾患8例,併発例4例であった.対象者の処方薬

の詳細は,カルシウム括抗薬60例(二フ工ジピン4例,

アゼル二ジピン11例,アムロジピン36例,二卜レンジ

ピン4例,ジルチアゼム5例),レニン・アンギオテン

シン系抑制薬57例, β遮断薬26例,利尿剤15例, cx遮

断薬3例であった.心血管疾患羅患の有無による対象者

の背景をTable. 1に示す.心血管疾患罷患患者は年齢

が有意に高く,収縮期血圧・総コレステロール値が有意

に低値を示した.その一方で,性差・腹囲 BMI- HD

Lコレステロール・中性脂肪・空腹時血糖 HbAlc一

空腹時インスリン値 eGFRには有意差は認められな

かった(Table 1).メタポリツク症候群の各因子では,

心血管疾患羅患患者は血圧高値の頻度が低い一方,脂質

代謝障害の頻度が有意に高かった.またメタポリツク症

候群および慢性腎臓病は両群間に有意差は認められなかっ

た(Table 1).降圧薬については,レニン・アンギオ

テンシン系抑制薬が心血管疾患羅患群で有意に低率であ

る以外は両群間に有意差は認められなかった(Table

2).心拍数別の心血管疾患の頻度をFig. 1に示す.

心拍数の増加に伴い,心血管疾患の羅患頻度は上昇する

傾向を示したが,統計学的な有意差は認められなかった.

ロジスティック解析の結果をTable 3に示す.心拍数

20拍/分の増加は,心血管疾患罷患に対するオッズ比を

126 心拍数と心血管疾患羅患

Table

3

Odds

ratio

and 95% confidence

interval

for

cardiovascular

disease

of the

studied

patients

約2倍増加させた(p-0.030).年齢,性で補正したと

ころ,心血管疾患の既往に対するオッズ比(95%信頼

区間, p値)はメタポリツク症候群1.027 (0.404-2.614,

p-NS),慢性腎臓病: 0.773 (0.279-2.139, p-NS),心

拍数(20拍/分増加毎): 2.397 (1.183-4.860, p-0.0153)

と心拍数のみが心血管疾患羅息と有意に関連していた

(Table 3, Model I).年齢,性に加え,降圧薬で補正

しても,心血管疾患羅患に対するオッズ比は,各々メタ

ポリツク症候群: 1.276 (0.434-3.752, p-NS),慢性腎

臓病: 0.736 (0.238-2.279, p-NS),心拍数(20拍/分増

加毎): 3.597 (1.456-8.888, p-0.0055)であり心拍数の

みが心血管疾患羅患と有意に関連していた(Table 3,

Model II). β遮断薬(n-26)およびジルチアゼムは

(n-5)心拍数に対し抑制的に働く事が知られているた

め,これらの内服症例を除外して再度ロジスティック解

析を行った.年齢および性で補正した結果,心血管疾患

の既往に対するオッズ比は,メタポリツク症候群: 1.021

(0.303-3.438, p-NS),慢性腎臓病: 0.449 (0.124-1.627,

p-NS),心拍数(20拍/分増加毎): 3.424 (1.220-9.608,

p-0.0194)と心拍数のみが心血管疾患罷患と有意に関

連していた(Table 3, Model III).年齢,性に加え,

降圧薬で補正しても,心血管疾患罷患に対するオッズ比

は,各々メタポリツク症候群: 0.998 (0.266-3.747,

P-NS),慢性腎臓病: 0.457 (0.113-1.842, p-NS),心拍

数(20拍/分増加毎) : 3.692 (1.123-12.137, p-0.0315)

であり心拍数のみが心血管疾患羅患と有意に関連してい

た(Table 3, Model IV).

考   察

心拍数は測定に特別な装置や技術を要さず,最も簡単

に取得できる生体情報のひとつであるが,心血管疾患危

険因子1),危険因子の集積2-4)心血管疾患死亡5-7,8)

および全死亡5-7,9)との関連を有し,その臨床的な意義

は高い.本研究では心収縮能の低下による心拍数増加を

除外するため,心エコー図上の心機能低下症例を除外し,

さ引こ薬物の心拍数への影響を考慮し, β遮断薬および

ジルチアゼム内服者をも除外した後に解析を行った.千

の紘果,これまでの報告と同棲に心拍数と心血管疾患罷

恵との関連を示す事ができた.

メカニズム

交感神経活性の元進を意味する心拍数の増加は15)イ

ンスリン抵抗性16)血兼レプチン値17)内臓脂肪量18)と

関連しており,これらはメタポリツク症候群の中心をな

井 上   卓,新 里   譲

す.それゆえ高心拍数の患者は心血管疾患危険因子が集 積する傾向にある.このように高心拍数は,心血管危険 因子の集積を介して心血管疾患罷患,死亡と関連してい ると考えられる.また頻脈は心血管疾患死亡5-8)だけで はなく,総死亡5-7,9)とも密接に関連している.これら より心拍数は心血管疾患のみならず,異常な病態生理の -表現型と考えることができる. また心拍数上昇は血行動態の変化を引き起こし,心拍 数の上昇自身が動脈硬化病変の形成に関与している可能 性もある.心拍数の上昇は拍動性のストレスを増大させ て血管内皮障害を生じさせる19)とする報告や,ペーシ ングにより心拍数を上昇させることで脈波伝播速度が増 大する20)とする報告もある.またサルを用いた動物実験 では,洞房結節をアブレーションにより心拍数を30%減 少させる事で,冠動脈病変数と重症度を50%抑制でき たと報告している21)方β遮断薬で心拍数をコントロー ルすると,動脈硬化の進展を抑制できたとする報告もあ る22) 臨床的意義 心拍数は測定条件および計測時における心理的な因子 により大きく変動するため,これまでは軽視されが弓で あった.しかし今回の検討結果では,心理的な要因が大 きく影響すると考えられる外来受診時での測定において ち,心拍数は心血管疾患罷恵と関連を示していた.今回 の我々の結果は,24時間携帯血圧計と診療室における 心拍数の計測では,予後に差はないとする報告や23)白 衣高血圧症が標的臓器障害と関連するという事実と同一 直線上にあるものと理解でき24-26)心拍数の持つ臨床的 意義が高い事を示している. 日本人の死亡原因の第2位および第3位を占める心血 管疾患の発症予防は,国民的な関心事である.近年心血 管疾患羅患と関連を有する臨床像として,メタポリツク 症候群10,27)や慢性腎臓病28)に注目が集まっている.また 高感度CRP2¥微量アルブミン30)NTproBNP; 蝣31) アデイボサイトカイン32)等が心血管疾患と関連を有する バイオマーカーとして報告されている.心血管疾患の発 症予防プログラムを費用対効果の高い有効なものにする ためには,心血管疾患発症が高リスクの対象者に対し前 述のバイオマーカー検査等を行う等,リスクの層別化を 行うことが重要と思われる.心拍数はその計測に特別な 機器や技術を必要とせず,最も安価に取得できる生体情 報のひとつであるため,特に大規模なコホートにおいて 心血管疾患羅患のリスクの層別化を行うのに適した指標 になり得ると思われる.以上の理由から,外来診察時に 生じる一過性の心拍数増加であっても心拍数を心血管疾 患層患の重要な危険因子として認識し,高心拍数を軽視 すべきではないと思われる. 心拍数を治療の指標とする隙に,どの心拍数レベルか らリスクが増大するがについては未だ一致した結論が得 られていない.一般住民を対象に全死亡をエンドボイン 127

トとした本邦での報告では, 90/分をリスク増大の心拍

数閉値としている'. Palatiniらは3つの混合解析の結

果より,リスクが増大する心拍数間借を80-85/分として

いる1,12)

Limitations

本研究を解釈するに隙には以下に示すIimitationを

考慮する必要がある.第一に本研究の対象者は一般住民

ではなく循環器科外来通院患者である.また連続症例で

はあるが,母集団に比し解析可能な対象者が少なく,バ

イアスがかがっている可能性は否めない.しかし今回得

られた結果は,これまでの大規模研究結果と同様であ

り5,33,34)心血管疾患における心拍数の重要性が本研究

においても再認識できたと考えられる.第二に心血管疾

患の診断があげられる.本研究における心血管疾患の診

断は, CT, MRIもしくシネフイルムではなく,主にカ

ルテ調査により行った.したがって診断の正確性に疑問

が残る部分がある.内服薬も心拍数に影響することは知

られており,今回は心拍数に大きく影響するβ遮断薬お

よびジルチアゼム内服症例を除外しロジスティック解析

を行った.しかしカルシウム括抗薬の中でもアゼル二ジ

ピンは比較的軽微ではあるが心拍数抑制的に作用するこ

とが知られている35)またRAS系抑制薬も交感神経系

に作用し,心拍抑制効果を有するが, β遮断薬に比して

その心拍抑制効果は少ない36) 方利尿剤, q遮断薬や

多くのカルシウム括抗薬は心拍数増加作用を有する.し

たがって心拍数に対する薬剤の影響を完全には排除でき

ていない.しかしこれらの薬剤は循環器疾患患者には頻

用されているため,本研究のような外来患者を対象とし

た観察研究においては,心拍数への薬剤の影響を完全に

排除する事は困難である.

心拍数の測定方法においては過去の研究においても24

時間携帯血圧計1.23) 12誘導心電図214,9),模骨動脈の脈

拍数からの計測5,6)などがあり,一定した測定方法は確

立されていない.ヨーロッパ高血圧学会は心電図もしく

は模骨動脈の脈拍数による計測を推奨しており11)我々

の計測方法もそれに従った.また心拍数は変動が大きい

というのも事実である.しかし, 24時間携帯血圧計で

の平均心拍と,診察室における心拍数を比較検討した

Syst-Eur研究では23)診察室における心拍数は24時間

携帯血圧計による平均心拍数に比し3.8± 8.0 bpm高い

が強い相関関係があり,エンドポイントには差がないと

報告している.最後に本研究は断面観察研究であるため,

心拍数と心血管疾患羅患との関連を示すのみである.し

たがって,双方の因果関係には言及できない事を留意す

る必要がある.

128 心拍数と心血管疾患羅患

結 語

高心拍数は,心血管疾患危険因子とは独立して心血管

疾患罷患と有意な関連を有していた.メタポリツク症候

群および慢性腎臓病の合併の意義については,今後症例

を増やして検討する必要がある.

謝 辞

本研究を行うにあたり,多大な協力を頂きました松田

洋子様および林友子様に心から感謝の意を表します.ま

た多くの助言を頂きました琉球大学医学部附属病院血液

浄化療法敢 井関邦敏先生に感謝致します.

文 献

1 ) Palatim P, Casigha E, Pauletto P, Staessen J, Kaciroti N, Julius S. Relationship of tachycardia with high blood pressure and metabolic abnor-malities: a study with mixture analysis in three populations. Hypertension. 1997; 30: 1267-1273. 2) InoueT, Oshiro S, Iseki K, Tozawa M, Touma T, Ikemiya Y, Takishita S. High heart rate relates to clustering of cardiovascular risk factors in a screened cohort. Jpn Circ J. 2001; 65: 969-973. 3) Inoue T, Iseki K, Iseki C, Ohya Y, Kinjo K, Takishita S. Association between heart rate and multiple risk factor syndrome. Circ J. 2008; 72: 454-457.

4) Tomiyama H, Yamada J, Koji Y, Yambe M, Motobe K, Shiina K, Yamamoto Y, Yamashma A. Heart rate elevation precedes the development of metabolic syndrome in Japanese men: a pro-spective study. Hypertens Res. 2007; 30: 417-426. 5) Gillum RF, Makuc DM, Feldman JJ. Pulse rate, coronary heart disease, and death: the NHANES I Epidemiologic Follow-up Study. Am Heart J.

1991; 121: 172-177.

6) Palatim P, Casiglia E, Julius S, Pessma AC. High heart rate: a risk factor for cardiovascu-lar death in elderly men. Arch Intern Med. 1999;

159: 585-592.

7) Goldberg RJ, Larson M, Levy D. Factors

asso-ciated with survival to 75 years of age in middle-aged men and women. The Frammgham Study.

Arch Intern Med. 1996; 156: 505-509.

8) Hozawa A, Ohkubo T, Kikuya M, Ugajin T, Yamaguchi J, Asayama K, Metoki H, Ohmon K, Hoshi H, Hashimoto J, Satoh H, Tsuji I, Imai Y. Prognostic value of home heart rate for

cardiovascular mortality in the general popula-tion: the Ohasama study. Am J Hypertens. 2004;

17: 1005-1010.

9) Fujiura Y, Adachi H, Tsuruta M, Jacobs DR, Jr., Hirai Y, Imaizumi T. Heart rate and mor-tality in a Japanese general population: an 18-year follow-up study. J Clm Epidemiol. 2001; 54: 495-500.

10) The Committee of Establishing the Definition of the Diagnosis of Metabolic Syndrome in Japan. Nippon Naika Gakkai Zasshi. 2005; 94: 188-203 (in Japanese).

ll) Palatmi P, Benetos A, Grassi G, Julius S, Kjeldsen SE, Mancia G, Narkiewicz K, Parati G, Pessma AC, Ruilope LM, Zanchetti A. Identi-fication and management of the hypertensive patient with elevated heart rate: statement of a European Society of Hypertension Consensus Meeting. J Hypertens. 2006; 24: 603-610. 12) Palatim P. Need for a revision of the normal

limits of resting heart rate. Hypertension. 1999; 33: 622-625.

13) Matsuo S, Imai E, Hono M, Yasuda Y, Tomita K, Nitta K, Yamagata K, Tommo Y, Yokoyama H, Hishida A. Reviced Equations for Estimating Glimerular Filtration Rate (GFR) from Serum Creatinme in Japan. Am J Kidney Dis. in press. 14) Levey AS, Eckardt KU, Tsukamoto Y, Levm A,

Coresh J, Rossert J, De Zeeuw D, Hostetter TH, Lameire N, Eknoyan G. Definition and classi-fication of chronic kidney disease: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int. 2005; 67:

2089-2100.

15) Palatim P, Julius S. Heart rate and the car-diovascular risk. J Hypertens. 1997; 15: 3-17. 16) Vollenweider P, Randin D, Tappy L, Jequier E,

Nicod P, Scherrer U. Impaired msulm-mduced sympathetic neural activation and vasodilation m skeletal muscle m obese humans. J Clin In-vest. 1994; 93: 2365-2371.

17) Haynes WG, Morgan DA, Walsh SA, Mark AL, Sivitz WI. Receptor-mediated regional sympa-thetic nerve activation by leptm. J Clm Invest. 1997; 100: 270-278.

18) Matsuzawa Y, Nakamura T, Shimomura I, Kotam K. Visceral fat accumulation and cardio-vascular disease. Obes Res. 1995; 3 Suppl 5: 645S-647S.

井 上   卓,新 里   譲

alterations in rat aorta induced by stressful stimuli. Lab Invest. 1981; 45: 14-27.

20) Lantelme P, Mestre C, Lievre M, Gressard A, Milon H. Heart rate: an important confounder of pulse wave velocity assessment. Hyperten-sion. 2002; 39: 1083-1087.

21) Beere PA, Glagov S, Zanns CK. Retarding effect of lowered heart rate on coronary atherosclerosis. Science. 1984; 226: 180-182.

22) Kaplan JR, Manuck SB, Adams MR, Weingand

KW, Clarkson TB. Inhibition of coronary

atherosclerosis by propranolol in behaviorally predisposed monkeys fed an atherogemc diet. Circulation. 1987; 76: 1364-1372.

23) Palatini P, Thijs L, Staessen JA, Fagard RH, Bulpitt CJ, Clement DL, de Leeuw PW, Jaaskivi M, Leonetti G, Nachev C, O'Brien ET, Parati G, Rodicio JL, Roman E, Sarti C, Tuomilehto J. Predictive value of clinic and ambulatory heart rate for mortality in elderly subjects with

sys-tolic hypertension. Arch Intern Med. 2002; 162:

2313-2321.

24) Julius S, Jamerson K, Mejia A, Krause L, Schork N, Jones K. The association of border-line hypertension with target organ changes and higher coronary risk. Tecumseh Blood Pres-sure study. Jama. 1990; 264: 354-358.

25) Palatmi P, Mormmo P, Santonastaso M, Mos L,

Dal Folio M, Zanata G, Pessina AC.

Target-organ damage m stage I hypertensive subjects with white coat and sustained hypertension: re-suits from the HARVEST study. Hypertension.

1998; 31: 57-63.

26) Palatim P, Penzo M, Canali C, Dongatti F, Pessma AC. Interactive action of the white-coat effect and the blood pressure levels on cardio-vascular complications in hypertension. Am J Med. 1997; 103: 208-216.

27) Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). Jama. 2001; 285:

2486-2497.

28) Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC, Coresh J,

1^1

Culleton B, Hamm LL, McCullough PA, Kasiske

BL, Kelepouris E, Klag MJ, Parfrey P, Pfeffer M,

Raij L, Spmosa DJ, Wilson PW. Kidney disease

as a risk factor for development of cardiovascu-lar disease: a statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascu-lar Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Pre-vention. Circulation. 2003; 108: 2154-2169. 29) Ridker PM, Buring JE, Shih J, Matias M,

Hennekens CH. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women. Cir-culation. 1998; : 731-733.

30) Kuusisto J, Mykkanen L, Pyorala K, Laakso M. Hypermsulmemic microalbummuna. A new risk indicator for coronary heart disease. Circula-tion. 1995; 91: 831-837.

31) Kragelund C, Gronnmg B, Kober L, Hildebrandt P, Steffensen R. N-terminal pro-B-type natnuretic

peptide and long-term mortality m stable

coro-nary heart disease. N Engl J Med. 2005; 352:

666-675.

32) Funahashi T, Nakamura T, Shimomura I, Maeda K, Kunyama H, Takahashi M, Arita Y, Kihara S, Matsuzawa Y. Role of adipocytokmes on the pathogenesis of atherosclerosis in

vis-ceral obesity. Intern Med. 1999; 38: 202-206.

33) Schroll M, Hagerup LM. Risk factors of

myo-cardial infarction and death in men aged 50 at entry. A ten-year prospective study from the Glostrup population studies. Dan Med Bull. 1977; 24: 252-255.

34) Dyer AR, Persky V, Stamler J, Paul O, Shekelle RB, Berkson DM, Lepper M, Schoenberger JA, Lmdberg HA. Heart rate as a prognostic factor for coronary heart disease and mortality: find-ings in three Chicago epidemiologic studies. Am J Epidemiol. 1980; 112: 736-749.

Saruta K. The effects of Ca antagonists on sym-pathetic nerve activity. Ketsuatsu. 2000; 7: 527-535.

36) Cook S, Togni M, Schaub MC, Wenaweser P, Hess OM. High heart rate: a cardiovascular risk factor? Eur Heart J. 2006; 27: 2387-2393.