〈総説〉放射免疫療法の有効性
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(2) 1 9 4. 細野. 長. な腫蕩/正常組織線量比が得られないため治療線量. セ ンタ ー中央病院な どでの第 1相臨床試験のあと ，. を与えられなかったことがその大きな原因である .. 2 0 0 4年 8月から東北大学，群馬大学，国立がんセン ター東病院， 国立がんセンター中央病院，慶雁義塾. 悪性リンパ腫に対する放射能標識抗 CD20抗体. 大学，東海大学，金沢大学，愛知県がんセンター ，. 固形癌に比べると悪性 リンパ腫は比較的放射線感. 京都府立医科大学にて第 2相臨床試験が実施され，. 受性が高く ，抗体治療の標的として適した抗原を発. 「再発又は難治性の低悪性度又はろ胞性 B細胞性非. 現しているなど，放射免疫療法の良い対象と考えら. ホジキ ン リンパ腫，マントル細胞リンパ腫」の患者. れ ， B細 胞 性 悪 性 リ ン パ 腫 に 対 す る. 5 0例 に対して ，奏功率 8 0 %，完全奏功率64%であっ たと報告されている . これを受けて 2 0 0 6年 6月 に圏. 90y. _. I b r it umomabt i uxet a n(イプリツモマブチウキセ 131 タン，Z e v a l i n，ゼヴァリン) ( 図 2)19， 20，および 1. 内認可の申請がなされ， その高い有効性を考慮して. Tos i t u momab(トシツモマプ， Bexxar ，ベキサー. 0 0 8年 1月2 5日に薬事承認 短期間に審査がなされ，2. ノ レ )21，22が実用化 に至った(表1).この二つ は化学療. 00 8年 6月1 3日に薬価収載された .一方ベキ され，2. 0陽性リンパ 法に抵抗性のろ胞性リンパ腫など CD2. サー lレはゼ、ヴァリ ンと効果はほぽ同様である が，1311. 腫に優れた効果を発揮し，ゼヴ ァリンは米国で実施. 標識薬剤であるために RI治療病室が必要であるこ. I I相臨床試験で奏功率が80%とリツキサ ン された第 I. とが一因となり ，現時点では国内導入の予定はなさ. の56%を上回り 23，2 0 0 2年 2月に米国 FDAの承認を. そうである(ベキサールの製薬会社グラクソ ・スミ. 0か国ほどにおいて認可されている . 受け，現在世界4. スクライン株式会社. 一方のベ キサーノレは 2 0 0 3年 6月に米国 FDA の承認. 用問題検討会議. を受けた .非放射能標識抗体製剤である R i t uxi mab. 厚生労働省第 7回未承認薬使. 2 0 0 6年 1月1 9日).. ゼヴァリンやベキサールの標的である CD2 0抗原. (リツキサン)がオリジナルのマウス抗体を遺伝子工. 5kDa は，Bリンパ球の細胞表面に発現している 約 3. 学によりヒト/マウスキメラ 抗体 にして ，抗体の Fc. の細胞膜貫通型蛋白であり ， 1) 成熟 B細胞と B細. 部分を介して抗体依存性細胞傷害 ( ADCC) ，補体依. 胞性リンパ腫に特異的に発現される ， 2 ) B細胞性. 存性細胞傷害 ( CDC) など生体の免疫系による抗腫. リンパ腫において発現の陽性率が高い ( 90%以上)，. 蕩効果を示すのに対して ，ゼヴァリンもベキサール. 3)循環血液中への遊離がないので血液中での抗原. もマウス抗体のままであり ，放射性核種によって腫. 抗体複合体の生成がない ， 4) 抗体と結合したあと. 蕩に放射線照射を与えることにより治療効果 を発揮. の内在化が(ほとんど)ない， など放射免疫療法の. する .ゼヴァリンの圏内導入にあたっては国立がん. 標的として適した条件を備えている .抗体が CD20 を発現する成熟 B細胞 に結合して傷害することはあ っても ，造血幹細胞 には結合し ないため，新たな B 細胞の供給を妨げないと考えられている . ゼヴァリンに用いられているイブリツモマブ抗体 は CD2 0抗原に対するマウス型 I gGl x鎖モノクロ ーナル抗体であり ，親和定数は 3. 5nM程度と報告. DTPA され 24 これ をキレ ート剤チウキセタン M Xと共有結合させたものがイブリツモマブ. チウキセ. タンである . この抗体は遺伝子組換え技術により ， チャイニーズハムスター卵巣細胞に抗体遺伝子を入. CD20抗原. れる ことによっ て無血清培地を用いて製造される .. 図 2 ゼヴ、アリンの構造 20 表 1 ゼヴァリンとベキサールの比較 ゼヴァリン 一般名. 抗体 核種 最大 β エネルギ一 半減期 γ線. 非標識抗体前投与. i b r i t u momabt i u x e t a n マウス抗 C D20抗体. ベキサール. t os itumoma b マウス 抗 CD2 0抗体. 90y. 2 . 3MeV 2. 7日 なし リツキサン(キメラ抗体). 0 . 6MeV 8. 1日 あり ベキサ ール(マウス抗体).
(3) 1 9 5. 放射免疫療法の有効性 調製の際は，キ ッ トとして準備されたイブリツ モ マブ. チウキセタンに. 90y. を加えると標識が完成す. あり，骨髄浸潤が甚だしいと高度の骨髄抑制が起 き てしまうからである . ちなみにヨ ーロッパのゼヴ ア. る. この標識作業は各施設で使用直前に行うことと. リン療法のプロトコールでは l l lI n ゼヴァリンイメ. されているが， その理由は標識から長時間が経過す. ージングは施行せず，骨髄生検によって骨髄浸潤の. ると放射線分解により標識化合物が分解し劣化して. 程度を判定することになっているが， 日本では米国. しまうからである .. 同様に l l l I n ゼヴァリンイメージングによって骨髄. 放射性核種として. 90y. は，半減期 6 4時間，最大エ. 浸潤を判定することになっている l l lI n ゼヴァリン. ネルギー 2 . 2 8MeVの β 線 を放出し ，組織内の平均. イメージングの 1週間後に. 飛程は 5.3mmであり ，γ線は放出しない .β線のエ. 0 0， OOO/mm3 以 上 を行う .投 与 量 は 血 小 板 数 1. ネルギーが比較的高いため，腫蕩細胞に結合した. 1 5 0， O O O/m m3 未 満 の 患 者 に は 1 1 .1MBq/kg，. ゼヴァリンから放出される β 線が広い範囲に. 到達でき ，血流や CD20発現が少ない腫場組織にも. 1 5 0， O O O/m m3 以上の 患者には 1 4 .8MBq/ kg，ただ し，1， 1 8 4MBqが上限である .このときもリツキサ. 照射することができる . これは「クロスファイヤー. ン( 2 5 0mg/ m2) を直前に投与する .副作用としては. 90y. 90y. ゼ、ヴァリンの投与. 効果」と呼ばれている .また ，γ線 は放出しないこと. グレード 3，4に至る血液毒性が主たるものであり，. や，半減期が比較的短いことは放射線管理上有利に. その他，消化器，呼吸器症状 などがあるがほとんど. 働く . これに関して，患者が放射線管理区域から離. グレード 2以下である .ゼヴァリンの生体への抗原. れることのできる「退出基準」として 1)投与量. 性については，ゼヴァリン療法を受けた 4 4 6 名におい. 1， 1 8 4MBq，あるいは， 2 ) 患者毎の積算線量(lm. て血清を調べると. 8名で humana n t imousea n t i 田. の点)が公衆 1mS v，介護者 5mSvを下回る， のい. body陽性. ずれかであることが法令で定められた . これによっ. 1名 (2.5%)でいずれかに陽性であったと 性，合計 1. て本療法の 1回の投与量は 1， 1 8 4MBqが上限であ. の報告があるが陽性頻度は低くヘゼヴァ リンの マ. ることから ，R I治療病室への入院が要らないことと. ウス抗体量は 3 . 2mgと少ないので予想されたとお. なった .つまり，. 90y. の使用許可を受けている核医学. 施設であれば使用してよい.ただし ，排気や排水な どに関し詳細な施設基準が定められておりそれを満. 4名 humana n t ic h i m e r ica n t i b o d y陽. り抗原性は低いとの結果である . 悪性リンパ腫の放射免疫療法の新展開 ゼヴァリンの認可にあたっては，化学療法抵抗性. たすことが求められる. 実際のゼヴァリン療法では，まず，インジウム. の低悪性度ろ胞性 リンパ腫などにおいて奏功率が対. 1 1 1( l l II n)ゼヴァリンを投与してイメージングを行. 照薬(リツキサン)を上回ることが大きな根拠とな. リツキサン ( 2 5 0mg/ m2) を直. ったが，それでは寛解導入，地固め，救援のいずれ. . この際， う(図 3). 前に投与する . リツキサンは正常組織に発現する. の時点で用いるのが最も有効か，については現在多. CD20抗原をブロ ックして腫蕩へのゼ、ヴァリンの集. くの施設で検討がなされているところである. とり. 積を高くしてくれる 25 得られたイメージを判定し，. わけ，複数回使用の有効性と安全性がまだ確立され. 悪性リンパ腫細胞の骨髄浸潤の程度を確かめる . こ. ていないことから単一回使用が原則であるため ，至. れはゼヴァリン療法の最大の有害事象は血液毒性で. 適な使用タイミングは重大な関心事である . ここ 2. 3年あまり ，悪性リンパ腫が進行する前に比較的早 期に用いる方が良い成績が得られることが報告さ れ，寛解導入に用いたり ，あるいは初回再発に用い たりする検討がなされ 27-31 早期使用の有効性が実 証されつつある . さらに治療対象を広げる試みとし て，複数回投与 32ベ び ま ん 性 大細胞性 B細胞リンパ 腫への応用 30が報告されている . このような新知見 が次々に得られており，ゼ、ヴァリンは B細胞リンパ 腫の標準治療を一新する潜在力を持っている. 1目白. 26目. 3回目. 480. 586. 69目. 7白目. 8自白. 9日目. . . . . . . .. . 一 一 一 + 割置像. 追加搬像. ( 必要な場合 ). 図 3 ゼヴァリン療法のプロトコール 20. 放射免疫療法の今後 悪性リンパ腫の放射免疫療法は大きな成果を挙げ つつあり ，次の目標は固形癌への応用と考えられる が，このためには腫療/正常組織線量比を高めること.
(4) 1 9 6. 細野. 民. が必要であり ， その有力な手段として pretarget i n g. が大きくなる . その結果として正常組織の放射線線. が提唱されている 34 これは抗体を直接に放射能標. 量が大きくなってしまう . そこで，抗体を先に投与. 識すると抗体の薬物学的動態によって腫場/正常組. して腫湯に集積させた後，抗体に親和性のある小分. 織線量比が決まってしまい，比較的分子量の大きな. 子化合物を放射能標識したものを投与すれば，小分. 化合物である放射能標識抗体で、は正常組織への滞留. 子化合物は生体外に速く排糊 されるので，正常組織 への滞留を小さくして結果として高い腫蕩/正常組 織線量比が得られる 5 ， 3 5， 3 6 Pretarget i ng としたは. A渦din-b 畑t i np(e旬 r g e t lng:2 -s t ep s. Avi d in-Bi ot i n結合を利用したものや ，Bi speci f ic抗. 体を利用したものが主なものである(図. 4 ) . このう. ち Bi s peci f i c抗体を用いたタ ーゲティングは，癌関. 連抗原とハプテンとに対する 2つの抗原結合部位を 持つ Bi s peci f ic抗 体 と 放 射 能 標 識 ハ プ テンを組み 合わせて高い腫療/正常組織線量比を実現すること が基礎実験によって確認され(図 5)37ー ペヒトにお 図 4 Pr et ar g e ti n gの代表的な手法 Avidi n b i o t i n結合，B is p e c i f i c抗体と放射能 標識ハプテンを利用したもの§より改変. いてイメージングによって腫場集積が良好であるこ とが検証されたうえで，現在臨床研究において治療 40. 効果が確認されつつある(図 6). また放射免疫療法に用いる核種として従来の β 放出核種に加えて ，アスタチン 21 1( 211At )，ビスマ スー212( 2 1 2B i) ， ビスマス ー21 3( 21 3Bi)などの α放出 核種が注目されている 41-43. α. 粒子は線エネルギー. LET，l i nearener gyt r a ns f er )が高く ，DN A 付与 (. 二重鎖切断を起こしやすいこ とから ，生物学的効果 RBE，r el a t i v eb iol ogi calef fe c t )が高く ，かっ 比 (. 細胞周期や酸素分圧への依存性が低い.細胞死を惹 起するのに β粒子は数千個必要だが α 粒子は数個. 0 0 で済み細胞傷害性が高いと考えられる .飛程は 1 図 5 ヒト肺癌移植マ ウスにおけるオー トラジオグ ラム. 上段が l吋標識抗体，下段が B i s p e ci f i c抗体 2 51 標識ノ、プテンによる p r 巴t argetmgを と1 用いたもの .p r e t a r g 巴t i n gによ って正常組織 の集積が低下し ， 高い腫蕩/ 正常組織比が得ら れる 38. いm 以下と短く数個の細胞に相当し ，標的となる細 胞以外には影響が少ないので，小さな播種病変や血 液悪性腫蕩などにおいて単一細胞への照射に適して いると考えられる . また従来放射線感受性が低いと 考えられた神経腰芽腫， メラノーマなどにも効果が 期待できる . まとめ. cu. 園. 放射免疫療法は臨床応用が本格化したばかりであ. 制問. 7 1 O J. EEE曹 a 司. 価抑棚網. ﹃世包. J~イ ，. り，放射性薬剤による分子標的治療として極めて有 効であることが明らかになりつつあるところであ ret ar get i ngによる腫場/正常組織線量比 る.今後，p. の改善や α放出核種など新しい核種の利用などに より ，従来の化学療法や外部放射線療法では制御で きなかった腫療の治療に強力な手段となり得る .. n刷(，..帽}. 図 6 甲状腺髄様癌の多発転移の症例 B is peci f ic抗 体 と 放 射 能 標 識 ハ プ テ ン Pre t ar g e ti ngによる放射免疫療法を行い，腫 蕩マーカであるカルシトニンの上昇が抑えら れ抗腫療効果が確認された 40. 文. 献. 1 .S oci e t yo fNucl e a rM e d i c i n eRe s o u r c eC e n t e r，H i s t o ri ・. c al T i m e li n e . h t t p: // i n t e r a c t i v e .s nm. o r g/ i n d e x. c f m ? Pag 巴I D=1 107&RPID=1 1 0 7 2 0 0 7 )甲状腺癒に対する放射性ヨード治療.日 2 御前隆(.
(5) 放射免疫療法の有効性. 6 5:2 0 4 9 2 0 5 2 i s e n h o f e rG，PacakK，D r a l l eH，L e h n e r tH 3 .S c h o l zT，E )C l i n i c a lr e v i e w :C u r r e n tt r e a t m e n to fm a l i g n a n t ( 2 0 07 pheochromocytoma. ]C l i nE n d o c r i n o lMetab9 2 :1 2 1 7 1 2 2 5 t t p : / / w w w . j s n m . o r g / c h i r . 4 . 日本核医学会核医学治療. h you 2 0 0 5 )P e r s p e c t i v e son 5 . SharkeyRM，GoldenbergDM( ¥o n a la n t i c a n c e rt h e r a p y with r a d i o l a b e l e d monoc c ¥Med4 6S u p p l1 : 115S-127S b o d i e s . ]Nu 6 . SakaharaH，OnoderaH，S h i r a t oM，YaoZ，O h s h i oG， KobayashiH，HosonoM，YanoS，NakadaH，Imamura ta . l( 1 9 9 5 ) Immunoscintigraphyo fc o l o r e c t a lc a n . M，e ¥o n a la n t i b o d yt omucin c e ru s i n gl 1 1 I n l a b e l e dmonoc CancerImmunolImmunother4 1 :1 5 7 1 6 1 7 . SakaharaH，HosonoM，KobayashiH，YaoZ，Saga K MoriT，K o n i s h i]( 19 9 6 )E f f e c to f T，YanoS，Endo， c i r c u l a t i n ga n t i g e noni m m u n o s c i n t i g r a p h yo fo v a r i a n ¥o n a la n t i b o d y . c a n c e rp a t i e n t su s i n ga n t i C A l 2 5monoc 5 5 6 6 1 CancerS c i3 7・6 a i v r e . C h a u v e t 8 . HosonoM N，HosonoM，MishraA K，F a u t h e r o t E，B a r b e t， ] Knapp FF ，] r . ， C h a t a l ]F A，G t i . n e u r a lc e l la d h e s i o n ( 2 0 0 0 )R h e n i u m 1 8 8 1 a b e l e d 且n m o l e c u l ea n t i b o d i e sw i t h2 i m i n o t h i o l a n em o d i f i c a t i o n r . AnnNu c ¥Med1 4 : f o rt a r g e t i n gs m a l l . c e l l l u n gc a n c e 1 7 3 1 7 9 本臨床. 9 . Hosono M N，Hosono M，Zamora PO，Guhlke S， H a b e r b e r g e r T，Bender H，Knapp FF，B i e r s a c k H] ( 19 9 8 )L o c a l i z a t i o no fc o l o r e c t a lcarcinomabyrhenium 1 8 8 1 a b e l e dB 7 2 . 3a n t i b o d yi nx e n o g r a f t e dm i c e . Ann ¥Med1 2 :8 3 8 8 Nuc K PanwarP，HosonoM，C h u t t a n iK，Mishra 1 0 . MishraA， h a t a l]F ( 2 0 0 4 ) A newb i f u n c t i o n a l P，SharmaRK，C ¥o n a la n t i b o d y c h e l a t i n ga g e n tc o n j u g a t e dw i t hmonoc andl a b e l l e dw i t htechnetium-99mf o rt a r g e t e ds c i n t i . 4-i s o t h i o c y a n a t o b e n z yI )-5 ， 7-d i o x o1 ， 1 1 graphy:6ー ( ) 一1 ， 48 ， 1 1 t e t r a a z a c yc ¥o tr i d e c a n e . ] (carboxymethyI DrugT a r g e t1 2 :5 5 9 5 6 7 1 . HosonoM N，HosonoM，EndoK，UedaR，OnoyamaY 1 ( 19 9 4 )E f f e c to fh y p e r t h e r m i a on tumor u p t a k eo f r a d i o l a b e l e da n t i . n e u r a lc e l la d h e s i o nm o l e c u l ea n t i . ¥Med bodyi ns m a l l . c e l ll u n gc a n c e rx e n o g r a f t s . ]Nuc 3 5 :5 0 4 5 0 9 1 2 . Kinuya S，Yokoyama K，Hiramatsu T，Tega H， TanakaK，K o n i s h iS，ShukeN，AburanoT，Watanabe i c h i g i s h iT，TonamiN ( 1 9 9 9 )Com N，TakayamaT，M b i n a t i o nradioimmunotherapyw i t hl o c a lh y p e r t h e r m i a: i n c r e a s e dd e l i v e r yo fradioimmunoconjugatebyv a s c u . l a re f f e c tandi t sr e t e n t i o nbyi n c r e a s e da n t i g e ne x p r e s . s i o ni nc o l o nc a n c e rx e n o g r a f t s . CancerL e t t1 4 0 :2 0 9 2 1 8 l ¥man RO ( 2 0 0 1 ) Monoc ¥o n a la n t i b o d i e si nt h e 1 3 . Di t r e a t m e n to f malignancy:b a s i cc o n c e p t s and r e c e n t d e v e l o p m e n t s . CancerI n v e s t1 9 :8 3 3 8 4 1 1 4 .B i s c h o fD e l a l o y eA ( 2 0 0 0 )Radioimmunoimagingand l ¥t h e s eber o u t i n ep r o c e d u r e s? radioimmunotherapy:wi ←. 1 9 7. SeminNuc ¥Med3 0 :1 8 6 1 9 4 r c h i m a n d r i t i s SC 1 5 . Potamianos S，Varvarigou AD，A ( 2 0 0 0 ) Radioimmunoscintigraphyandradioimmunoth. e r a p yi nc a n c e r :p r i n c i p l e sanda p p l i c a t i o n .A n t i c a n c e r 2 5 9 4 8 Res2 0・9 h i r . 1 6 . HosonoM，EndoK，HosonoM N，KobayashiH，S o n i s h i] ( 1 9 9 4 )T r e a t . a t oM，SakaharaH，UedaR，K mento fs m a l l . c e l ll u n gc a n c e rx e n o g r a f t sw i t hi o d i n e ¥o n a la n t i . 1 3 1 a n t in e u r a lc e l la d h e s i o nm o l e c u l emonoc bodyande v a l u a t i o no fa b s o r b e dd o s ei nt i s s u e . ]Nuc ¥ Med3 5 :2 9 6 3 0 0 1 7 .P a v l i n k o v aG，BoothB]，BatraSK，C o l c h e rD ( 19 9 9 ) Radioimmunotherapy o f human c o l o nc a n c e rx e n o . g r a f t su s i n g ad i m e r i cs i n g l e . c h a i n Fv a n t i b o d yc o n . .C l i nC a n c e rRes5 :2 6 1 3 2 6 1 9 s t r u ct i e r s c hT， 1 8 . BehrT M，MemtsoudisS，VougioukasV，L G r a t z S，Schmidt F，L o r f T，P o s t S，羽Tormann B， HiddemannW ，R i n g e B，BeckerW ( 19 9 9 ) Radioim munotherapyo fc o l o r e c t a lc a n c e ri ns m a l lvolumed i s . ¥i n i c a le v a l u a t i o n e a s eandi nana d j u v a n ts e t t i n g :p r ec i ncomparisont oe q u i t o x i c chemotherapy and i n i t i a l tso fano n g o i n gp h a s e -I /I Ic ¥i n i c a lt r i a. lA n t i c a n . r e s u1 c e rRes1 9 :2 4 2 7 2 4 3 2 1 9 .W i t z i g TE，White CA，Wiseman GA，Gordon LI， Emmanouilides C，R a u b i t s c h e k， A ]anakiraman N， G u t h e i l， ]S c h i l d e rR]，S p i e sS，S i l v e r m a nDH，ParkerE， G r i l l o . L o p e zA] ( 19 9 9 ) PhaseI /I It r i a lo fIDEC-Y2B8 radioimmunotherapy f o rt r e a t m e n to fr e l a p s e do r ln o n . H o d g k i n ' sIymphoma.J r e f r a c t o r yCD20(十)B-ceI 7 9 3 3 8 0 3 C l i nOncol1 7・3 2 0 . 日本アイソトープ協会アイソトープ内用療法専門委員会 ( 2 0 0 8 ) イットリウム 9 0 標 識 抗 CD20抗体を用いた放射免 疫療法の適正使用マニュアル. 2 1 . KaminskiMS，ZasadnyKR，F r a n c i sIR，M i l i kAW ， RossC W，MoonSD，CrawfordSM，B u r g e s sJM，P e t r y NA，ButchkoGM， e ta. l( 1 9 9 3 )Radioimmunotherapyo f I] a n t i -Bl ( a n t i C D 2 0 )a n t i . B-celllymphomaw i t h[ 1 31 b o d y . N EnglJMed3 2 9 :4 5 9 4 6 5 )R adioimmunotherapy f o rB c e l l 2 2 .D a v i e s A] ( 2 0 07 13 1 ) lymphoma:Y90 ibritumomab t i u x e t a n and 1( t o s i t u m o m a b . Oncogene2 6 :3 6 1 4 3 6 2 8 l i n nIW，GordonLI，EmmanouilidesC， 2 3 .W i t z i gTE，F CzuczmanMS，S a l e hM N，C r i p eL，WisemanG，O l e j n i k u l t a n i PS，White CA ( 2 0 0 2 ) Treatment w i t h T， M ibritumomabt i u x e t a nradioimmunotherapyi np a t i e n t s li c u l a r non.Hodgkin's w i t h r i t u x i m a b . r e f r a c t o r y f oI lymphoma. ]C l i nOncol2 0 :3 2 6 2 3 2 6 9 a r n e rK，ChambersKS，ChinnPC，Leonard 2 4 .R e f fME，C JE，Raab R，Newman RA，Hanna N，Anderson DR l e t i o no fBc e l l si nv i v obyac h i m e r i cmouse ( 1 9 9 4 )D巴p humanmonoc ¥o n a la n t i b o d yt oC D 2 0 . Blood8 3 :4 3 5 4 4 5 ] ， Wahl RL ，G lennSD，NormolleDP， 2 5 . BuchsbaumD KaminskiMS( 1 9 9 2 )Improvedd e l i v e r yo fr a d i o l a b e l e d ¥o n a la n t i b o d yt oR a j ilymphomax e n o . a n t i B lmonoc ¥o n a l g r a f t sbyp r e d o s i n gw i t hu n l a b e l e da n t i B lmonoc.
(6) 1 9 8. 細野. a n t i b o d y . CancerRes2 5 :6 3 7 6 4 2 .com/ 2 6 .R x L i s tI n t e r n e tDrugI n d e xh t t p : / / w w w . r x l i st /g e n e r i c /z e v a l i na d . h t m . cgi s t e sJ ，K o l s t a dA，R o s sC W， 2 7 . KaminskiMS，TuckM，E ZasadnyK，ReganD，KisonP，F i s h e rS，K r o l lS，Wahl I-tositumomabtherapy a si n i t i a lt r e a t RL ( 2 0 0 5 )1 31 mentf o rf o l l i c u l a rlymphoma. N E n g lJMed3 5 2 :4 4 1 4 4 9 a n t iS，S t e f o n iV，MusuracaG， 2 8 .Z i n z a n iPL，TaniM，F C a s t e l l u c c iP，MarchiE，FarsadM，FinaM，Pel 1e g r i n iC， A l i n a r iL，D e r e n z i n iE，deVivoA，B a c c i F，P i l e r i S， B a c c a r a n iM ( 2 0 0 8 )A p h a s eI It r i a lo fCHOPchemot h e r a p yf o l l o w e dbyy t t r i u m9 0ibritumomabt i u x e t a n ( Z e v a l i n )f o rp r e v i o u s l yu n t r e a t e d巴l d e r l yd i f f u s el a r g e B-cel 1lymphomap a t i e n t s . AnnOncol1 9・7 6 9 7 7 3 2 9 .M a c k l i sR M ( 2 0 0 7 )Radioimmunotherapya sat h e r a p e u t i co p t i o nf o r Non-Hodgkin's lymphoma. Semin R a d i a tO n c o l1 7 :1 7 6 1 8 3 1 Ii d g e T，Huglo D，M a r t i n e l l i G， 3 0 . Morschhauser F，I P a g a n e l l iG，Z i n z a n iPL，R u l eS，L i b e r a t iA M，M i l p i e d t e i nH，KalmusJ ，MarcusR ( 2 0 07 )E f f i c a c y N，HessG，S and s a f e t yo fy t t r i u m 9 0 ibritumomab t i u x e t a ni n p a t i e n t sw i t hr e l a p s e do rr e f r a c t o r yd i f f u s el a r g eB c e l l 1 lymphoma n o ta p p r o p r i a t ef o ra u t o l o g o u ss t e m c el t r a n s p l a n t a t i o n . Blood1 1 0 :5 4 5 8 l .Z i n z a n iPL，d'AmoreF，B o m b a r d i e r iE，BrammerC， 3 CodinaJG，I l li d g eT，J u r c z a kW，L i n k e s c hW，Morsch一 h a u s e rF，VandenbergheE，VanHoofA ( 2 0 0 8 )C o n s e n s u sc o n f e r e n c e :i m p l e m e n t i n gt r e a t m e n trecommendat i o n sony t t r i u m 9 0immunotherapyi nc l i n i c a lp r a c t i c e r e p o r to faEuropeanworkshop. EurJCancer4 4 :3 6 6 3 7 3 ，WangW，H arroughVD，S a v i l l eW，M e r e d i t h 3 2 . ShahJ ，L i s t e r， JJ a s t h y S，Maggass G， R，Shen S，Mueh J McKayC，KrumdieckR，TharpM，WinterC，GregoryS， B u c h h o l z~人 Awasthi S，J a c o b sS，ChungH，EgnerJ， L o b u g l i o AF， F o r e r oA ( 2 0 07 ) R e t r e a t m e n tw i t h y t t r i u m 9 0ibritumomabt i u x e t a ni np a t i e n t sw i t hB c e l l n o n H o d g k i n ' slymphoma. LeukLymphoma4 8 :1 7 3 6 1 7 4 4 t a l i a n oA，FontanaX，P e y r o t t e s1 ，T hyss 3 3 . PeyradeF，l )R e t r e a t m e n tw i t h90Yl a b e l l e dibritumomab A( 2 0 07 t i u x e t a ni nap a t i e n tw i t hf o l l i c u l a rlymphomawhohad . LancetOncol8 :8 4 9 p r e v i o u s l yr e s p o n d e dt ot r e a t m e nt 8 5 0 2 0 0 6 ) P r e t a r g e t e d 3 4 .M e r e d i t h RF， Buchsbaum DJ ( r a d i o i m m u n o t h e r a p y .I n tJR a d i a tOncolB i o lPhys6 6: S 5 7 5 9 h a t a l JF，B a r b e t J，Boerman 0， 3 5 .G o l d e n b e r gD M，C. 員. SharkeyR M ( 2 0 0 7 )CancerImagingandTherapyw i t h B i s p e c i f i cAntibodyP r e t a r g e t i n g . UpdateCancerTher 2 :1 9 3 1 a g a n e l l iG，Barbet， J 3 6 . GoldenbergD M，SharkeyR M，P C h a t a lJF ( 2 0 0 6 ) Antibodyp r e t a r g e t i n gadvancesc a n c e rr a d i o i m m u n o d e t e c t i o nandr a d i o i m m u n o t h e r a p y .J C l i nOncol2 4 :8 2 3 8 3 4 3 7 . Le D o u s s a l J-M，Chetanneau A，Gruaz-Guyon A， MartinM，G a u t h e r o tE，LehurP-A，C h a t a lJ-F，Delaage a r b e tJ ( 19 9 3 )B i s p e c i f i c Monoclonal A n t i b o d y M，B MediatedT a r g e t i n go fanI n d i u m 1 1 1 -L a b e l e dDTPA Dimer t o Primary C o l o r e c t a l Tumors:Pharmacoi o d i s t r i b u t i o n， S c i n t i g r a p h y and Immune k i n e t i c s， B R e s p o n s e . JNuclMed3 4 :1 6 6 2 1 6 7 1 3 8 . HosonoM，HosonoM N，K r a e b e r B o d e r eF，DevysA， ThedrezP，F a i v r e C h a u v e tA，G a u t h e r o tE，BarbetJ ， C h a t a lJF( 1 9 9 9 )Two-stept a r g e t i n gandd o s i m e t r yf o r s m a l lc e l l l u n gc a n c e rx e n o g r a f tw i t hanti-NCAM/antih i s t a m i n e b i s p e c i f i c a n t i b o d y and r a d i o i o d i n a t e d b i v a l e n th a p t e n . JNuclMed4 0 :1 2 1 6 1 2 2 1 r a e b e r B o d e r eF，DevysA， 3 9 . HosonoM，HosonoM N，K ThedrezP，F i c h eM，G a u t h e r o tE，B a r b e tJ ，C h a t a lJF ( 1 9 9 8 )B i o d i s t r i b u t i o nandd o s i m e t r i cs t u d yi nm e d u l l a r yt h y r o i dc a n c e rx e n o g r a f tu s i n gb i s p e c i f i ca n t i b o d yand i o d i n e 1 2 5 1 a b e l e db i v a l e n th a p t e n . J Nucl Med 3 9 : 1 6 0 8 1 6 1 3 r a e b e r B o d e r eF，BardetS， 4 0 .C h a t a lJ-F，CampionL，K V u i l l e z J-p，C h a r b o n n e l B，Rohmer V，Chang C-H， SharkeyR M，G o l d e n b e r gD恥1 ，B a r b e tJ( 2 0 0 6 )S u r v i v a l 1a r yThyroidC a r Improvementi nP a t i e n t sWithMedul cinoma Who Undergo Pretargeted AntiC a r c i n o e m b r y o n i c A n t i g e n Radioimmunotherapy: A 1a b o r a t i v eS t u d yWitht h eF r e n c hE n d o c r i n eTumor Col G r o u p . JC l i nO n c o l2 4 :1 7 0 5 1 7 1 1 h a h v e r d i K，Huso DL，E s a i a s C，Fox， J 4 1 . Song H，S L i e d yA，ZhangZ，R e i l l yRT，A p o s t o l i d i sC，M o r g e n s t e r 2 0 0 8 )2 1 3 B i( { a l p h a } E m i t t e r )A n t i nA，SgourosG ( bodyT a r g e t i n go fB r e a s tCancerM e t a s t a s e si nt h eneu .C ancerRes6 8 :3 8 7 3 3 8 8 0 NT r a n s g e n i cMouseModel 且b a n iG，ColemanRE， 4 2 .Z a l u t s k yM R，ReardonDA，Ak FriedmanAH，FriedmanHS，McLendonRE，WongTZ， B i g n e r DD ( 2 0 0 8 ) C l i n i c a le x p e r i e n c ew i t ha l p h a p a r t i c l ee m i t t i n g2 1 1 A t :t r e a t m e n to fr e c u r r e n tb r a i n tumorp a t i e n t sw i t h2 1 1 A t l a b e l e dc h i m e r i ca n t i t e n a s c i nmonoclonala n t i b o d y8 1 C 6 . JNuclMed4 9 :3 0 3 8 c h e i n b e r gDA，J u r c i cJG ( 2 0 0 5 ) The 4 3 . MulfordDA，S p r o m i s eo ft a r g e t e d{ a l p h a } p a r t i c l et h e r a p y . JNucl Med4 6S u p p l1 :1 9 9 5 2 0 4 S.
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