抗 精 神 病 薬 に よ る ジ ス ト ニ ア の 発 現 機 序 に 関 す る 実 験 的 研 究 -σ (sigma) sitesの 関 与 に つ い て-岡 山 大 学 医 学 部 神 経 精 神 医 学 教 室(指 導:大 月三 郎 教 授) 奥 村 一 哉 (平 成3年3月13日 受 稿)
Key words: sigma sites, dystonia, 1, 3-di-o-tolylguanidine (DTG),
BMY 14802, neuroleptics 緒 言 σ (sigma) sitesは 新 し い オ ピ エ ー ト受 容 体 サ ブ タ イ プ と してMartinら1)に よ り概 念 的 に そ の 存 在 が 想 定 され た も の で あ り,χ や μ オ ピ エ ー ト受 容 体 サ ブ タ イプ と は 異 な る 生 理 作 用 を媒 介 す る もの と推 定 され て い た.そ の 後,特 異 的 リガ ン ドが い くつ か 開 発 さ れ,こ れ ら を用 い た 結 合 実 験 に よ り σ sitesの 中 枢 神 経 内 で の 存 在 が 証 明 さ れ た2∼7).ま たhaloperidolを は じめ と し た ほ とん どの 抗 精 神 病 薬 が,σ sitesへ 非 常 に 強 い 親 和 性 を 持 つ こ とが 明 か に され て お り3) 7) 8), 抗 精 神 病 薬 の 抗 幻 覚.妄 想 作 用 や,副 作 用 で あ る錐 体 外 路 症 状 に σ sitesが 関 与 す る可 能 性 が 推 定 さ れ,多 くの研 究 者 の興 味 を 引 く よ うに な っ た.し か し,そ の 役 割 に つ い て は 現 在 の と こ ろ 明 ら か で は な い. 最 近,錐 体 外 路 症 状 と σ sitesと の 関 連 性 を 示 唆 す る 研 究 が い くつ か み られ る.σ sitesは, 中 枢 神 経 系 に お い て 黒 質,赤 核,小 脳,脳 神 経 の 運 動 神 経 核 と い っ た部 位 に 高 濃 度 に 存 在 す る こ とが 示 され5) 6) 7),その生 理 作 用 と して運 動 機 能 あ る い は 運 動 調 節 機 能 に 何 らか の 役 割 を有 す る 可 能1生が 推 定 され て い る.さ ら に,四 肢,体 幹 部 の 筋 緊 張 異 常 の た め 姿 勢 異 常 及 び 不 随 意 運 動 を生 じる遺 伝 性dystoniaラ ッ トの全 脳 で σ sites のBmaxとKdが 増 加 し て い る こ と も報 告 さ れ て い る6).ま たWalkerら10)は, 1, 3-di-o-tolylguanidine (DTG)を は じ め と す る σ リガ ン ド を 一 側 の 赤 核 に 注 入 す る こ と に よ り 可 逆 的 な 頸 部 の 捻 転 運 動 が 起 こ る こ と を 示 し た.さ ら に 彼 ら は, haloperidolの 注 入 で も 同 様 の 可 逆 的 な 頸 部 の 捻 転 運 動 が 生 じ る こ と を 見 い だ し て い る10) 11).こ の 実 験 動 物 に み ら れ る 頸 部 の 捻 転 運 動 は,臨 床 的 に は 抗 精 神 病 薬 の 副 作 用 の 一 つ で あ る 急 性dystonia12)と 酷 似 し て お り,そ の 動 物 モ デ ル と 考 え ら れ て い る.従 っ て,抗 精 神 病 薬 の σ sitesへ の 作 用 が 急 性dystoniaの 発 現 と 関 連 し て い る 可 能 性 が 考 え ら れ る. 一 方 ,最 近 開 発 さ れ た 非 定 型 抗 精 神 病 薬 の rimcazolやremoxipride及 び α-(4-fluoro-
phenyl)-4-(5-fluoro-pyramidinyl)-1-piperazine butanol (BMY 14802)等 は,動 物 に お い てcatalepsy惹 起 作 用 が 弱 い こ とか ら13) 14) 15) parkinsonismやdystoniaと い っ た 錐 体 外 路 性 の 副 作 用 の 少 な い 抗 精 神 病 薬 と し て 期 待 さ れ て い る .事 実,今 ま で の と こ ろ,こ れ ら の 薬 剤 の 臨 床 経 験 で は,錐 体 外 路 性 の 副 作 用 の 出 現 が haloperidolな どの 定 型 抗 精 神 病 薬 と 比 べ 非 常 に 少 な い と 報 告 さ れ て い る16).し か し,こ れ らBMY 14802やremoxiprideも,σ sitesへ の 親 和 性 が 強 い こ とが 明 か と さ れ て お り8) 17) 18)先 の 仮 説 と一 致 し な い.そ こ で 今 回 わ れ わ れ は,こ れ ら の 点 を 明 ら か に す る た めhaloperidol及 び そ の 他 の 数 種 の 抗 精 神 病 薬 や,σ リ ガ ン ド で あ る(+)-3-(3-hydroxyphenyl)-N-(1-propyl) 749
piperidine ((+)-3PPP)及 びBMY 14802を Walkerら の 方 法10)に 従 っ て ラ ッ ト赤 核 へ 微 量 注 入 し,誘 発 さ れ る 頸 部 のdystoniaの 強 さ を 調 べ σ sitesと の 関 連 性 か ら 検 討 し た. 対 象 と 方 法 対 象 に は12時 間 毎 の 明 暗 周 期 下 に 飼 育 し た9 週 齢Sprague-Dawley系 雄 性 ラ ッ ト を 用 い た (明 期:午 前8時 ∼ 午 後8時). pentobarbital sodium (50mg/kg,腹 腔 内 投 与)で 麻 酔 し, Pellegrina & Cushmanの ア ト ラ ス19)に 基 づ き
21Gの ガ イ ド カ ニ ュ ー レ を 左 側 赤 核 上 方1mmの 位 置 に 挿 入 し デ ン タ ル セ メ ン トで 固 定 し た,術 後7∼10日 後 の 明 期 に 無 麻 酔 無 拘 束 下 の 状 態 で ガ イ ド カ ニ ュ ー レ に25G針 を 挿 入 し,そ の 先 端 部 を 赤 核 内 に 挿 入 し た. 実 験1. DTGの 赤 核 内 局 所 投 与 に よ り誘 発 さ れ るdystoniaの 用 量 依 存 性: 0.5μlの 生 食 に 溶 解 し た5, 10, 20nmolのDTGを 赤 核 内 に60 秒 か け て 局 所 注 入 し た.対 照 群 に は 同 様 の 方 法 で 生 食 を0.5μl注 入 し た.こ の 時,一 部 の ラ ッ ト に つ い て は 脳 波 変 化 の 有 無 を 調 べ た. 実 験2. (+)-3PPP及 び 各 種 抗 精 神 病 薬 の 赤 核 内 局 所 投 与 に よ るdystoniaの 誘 発: haloperidol (10nmol), (-)-sulpirid (100
nmol), zotepine (100nmol), (+)-3 PPP(20, 100nmol), perphenazine (20,100nmol)を そ
れ そ れ 赤 核 に60秒 か け て 注 入 し た.薬 剤 は, haloperidolの み0.5μlのethanolに 溶 解 し,そ の 他 の 薬 剤 は, 0.5μlの 生 食 に 溶 解 し た.従 っ て, haloperidol注 入 群 はethanol注 入 群 を 対 照 と し,そ の 他 の 薬 剤 は 生 食 注 入 群 を対 照 と した. 実 験3. BMY 14802及 びBMY 14802とDTG 併 用 投 与 に よ るdystonia誘 発 作 用: 0.5μlの 生 食 に 溶 解 さ せ たDTG 20nmol, BMY 14802 20 nmol及 びDTG 20nmolとBMY 14802 20 nmol併 せ て 溶 解 させ た もの を60秒 か け て そ れ ぞ れ 赤 核 に 局 所 注 入 し生 食0.5μl注 入 群(生 食 群) と比 較 し た. dystoniaの 測 定 は, Walkerら の 方 法10)に従 い 頸 の 捻 転 度,す な わ ち 水 平 面 と頸 の な す 角 度 を計 測 す る こ とに よ りお こ な っ た.ま た,個 々 の ラ ッ トに お け る最 大 捻 転 度 に つ い て も検 討 し た.実 験 終 了 後 脳 を ホ ル マ リ ン 固 定 し,切 り出 して 挿 入 部 位 が 赤 核 内 に あ る こ と を確 認 し た. ま た,光 学 顕微 鏡 で 組 織 学 的 に 組 織 損 傷 の 有 無 を 調 べ た. 統 計 学 的 有 意 差 検 定 はtwo-way ANOVA及 びStudent's t-testを 用 い た. 結 果
Fig. 1 Time course and maximal deviation angle of DTG-induced dystonia. Data are presented as means•}SEM for group of six rats. Time course (left panel) and maximal deviation of dystonia (right panel) were statistically analysed with two-way ANOVA and Student's t-test, respective ly, See text for the statistical results for time course, Asterisks in right panel implicate ***p< 0.005,**p < 0.01,*p<0.05 as compared with vehicle.
実 験1. DTG注 入 に よ るdystoniaは,全 て
の 用 量 で,頸 部 の 左 側 方 向 つ ま り注 入 側 へ の 捻
起 こ り, 20分 後 に 最 大 と な り, 100分 以 内 に は 完 全 に 消 失 し,そ の 効 果 は 可 逆 的 で あ っ た.し か し,生 食 注 入 で は い ず れ の 観 察 時 間 に お い て も 明 か なdystoniaは 起 こ ら な か っ た.局 所 注 入60 分 ま で に み ら れ たdystoniaは, 20nmolのDTG 注 入 で は10nmolのDTG注 入 よ り 有 意 に 強 く (F(1, 70)=9.3731, p<0.01), 10nmolの DTG注 入 は, 5nmolのDTG注 入 よ り 有 意 に 強 く(F(1, 70)=8.7153, p<0.01),さ ら に, 5nmolのDTG注 入 に よ っ て も,生 食 の 注 入 よ り有 意 に 強 いdystoniaを 生 じ た(F(1, 70)= 18.2617, p<0.01) (Fig. 1).各 用 量 のDTG の 注 入 に よ る 最 大 捻 転 度 は,生 食 注 入 に よ り 6.0±0.6°(平 均 ±SEM)で あ っ た の に 対 し20 nmolのDTG注 入 は, 35.0±4.8°(p<0 .001, 対 生 食), 10nmolのDTG注 入 は, 20.5±4.6° (p<0.05), 5nmolのDTGは, 13.8±2.2° で あ っ た(p<0.01).つ ま りDTG局 所 注 入 に よ るdystoniaは,時 間 経 過 に お い て も最 大 捻 転 度 に お い て も 用 量 依 存 性 を 示 し た.ま た, DTG の 赤 核 内 注 入 に よ りdystoniaを 起 こ し て い る 間 の ラ ッ トの 脳 波 に は,棘 波,鋭 波,徐 波 と い っ た 異 常 脳 波 は 認 め ら れ な か っ た. 実 験2･ 各 薬 剤 に よ るdystoniaは, haloper idol以 外 の 薬 剤 の 溶 媒 と し て 用 い た 生 食 注 入 に よ り7.0±1.0°(平 均 ±SEM)の 最 大 捻 転 度 を 生 じ た の に 対 し, haloperidol溶 液 の 溶 媒 と し て 用 い たethanol注 入 で は8.8±1.6°(平 均 ±SEM) で あ り,両 者 に は 有 意 差 は な く,溶 媒 の 違 い に よ るdystoniaへ の 影 響 に 差 は な い と考 え ら れ た. 10nmo1のhaloperidol注 入 で26.7±2.2° のdystoniaが 生 じ,対 照 群 よ り有 意 に 強 か っ た (p<0.0005). 100nmolの(-)-sulpiride, 100nmolのzotepine, 20nmolの(+)-3 PPP 注 入 で は そ れ ぞ れ2.7±2.8°, 9.5±2.00, 5.8± 1.0° と 対 照 群 と差 が な か っ た が,よ り高 容 量 で あ る100nmolの(+)-3 PPP注 入 で は22.9±5.4° と 有 意 に 強 いdystoniaが 生 じ た(p<0.05). 20nmolお よ び100nmolのperphenazine注 入 で は16.3±2.6°(p<0.01), 25.8±4.3°(p< 0.005)と 有 意 に 強 いdystoniaを 生 じ た(Fig. 2).つ ま り, dystonia誘 発 作 用 の 強 さ は, haloperidol>perphenazine>(+)-3 PPP>zotepine≧(-)-sulpirideの 順 で あ っ た.
Fig. 2 Maximul deviation angle of head dystonia induced by (+)-3 PPP and several neuroleptics.
The dystonia induced by haloperidol and other drugs are compared with that by ethanol and saline, respectively. Data are presented as means•}SEM for group of six rats.****p<0.001,***p<
0.005,**p<0.01,*p<0.05 as compar ed with vehicle by Student's t-test.
dystoniaの 形 態 と 時 間 経 過 の 比 較 で は, haloperidol, perphenazine,(+)-3 PPPの 注 入 に よ るdystoniaは, DTG注 入 に よ る そ れ と 形 態 的 に 同 一 で あ り, dystoniaの 持 続 時 間 も 高 容 量 のperphenazineを 注 入 し た6匹 の う ち2 匹 に つ い て は100分 以 後 に わ た る 間 代 的 な 軽 度 の 頸 の 捻 転 運 動 が 認 め ら れ た が,残 り の ラ ッ ト及 び そ の 他 の 薬 剤 に よ るdystoniaは20∼30分 に 最 大 と な り, 100分 後 に は 消 失 し, DTGに よ る も の と 同 じ 経 過 を示 し た. 実 験3. DTG群 で は,実 験1と 同 様 に 生 食 群 に 比 し て 有 意 に 強 いdystoniaを 生 じ た(F(1, 84)=105.91, p<0.01)が, BMY 14802群 は 生 食 群 と 差 が な か っ た. DTGとBMY 14802併 用 注 入 群 は, DTG群 と 比 べ る とdystoniaは 有 意 に 抑 制 さ れ た(F(1, 84)=27.37, p<0.01) が,一 方,生 食 群 と 比 較 し て もdystoniaは 有 意 に 強 か っ た(F(1 ,84)=33.34, p<0.01) (Fig. 3).観 察 期 間 中 に み ら れ た 最 大 捻 転 度 の 比 較 で も(Fig. 4), DTG群 で は39.7±5.2°(平 均 ± SEM), DTGとBMY 14802併 用 注 入 群 で は 18.6±4.2°, BMY 14802群 で は7.3±0.7°,生 食 群 は7.3±1.0° で あ り, BMY 14802の 併 用 は 有 意 にDTGに よ るdystoniaを 抑 制 し て い た(p< 0.01). 実 験 後,そ れ ぞ れ の ラ ッ ト に つ い て 赤 核 の 組
織 学 的 検 討 をお こ な っ た が,ガ イ ドカ ニ ュー レ 及 び 注 入 針 に よ る物 理 的 組 織 損 傷 を認 め た が 生 食 注 入 に よ る もの と差 は な く,各 薬 剤 に よ る 赤 核 の 変 性 も認 め られ な か っ た.
Fig. 3 Head dystonia induced by BMY 14802 alone or in combination with DTG.
Data are presented as means•}SEM for group of seven rats. Time course (left panel) and maximal deviation of dystonia (right panel) were statistically analysed with two-way ANOVA and Student's t-test, respectively. See the text for the statistical results for time course. Asterisks in right panel implicate ***p<0.005,**p<0.01,*p<0.05 as compared with vehicle.
考 察 Chlorpromazineの 登 場 以 来20),分 裂 病 の 重 要 な 治 療 の 一 つ と し て 抗 精 神 病 薬 に よ る治 療 が 現 在 ま で 行 な わ れ,急 性 期 の 精 神 症 状 の 改 善 や, 分 裂 病 の 慢 性 期 の 再 発 予 防 な どに 大 きな 効 果 を あ げ て い る.し か し,一 方 で 抗 精 神 病 薬 は,急 性 及 び 遅 発 性dystonia, dyskinesiaな ど の錐 体 外 路 性 の 副 作 用 が 生 じる こ とが 知 られ てお り21), 特 に 急 性dystoniaは,強 い 痛 み を伴 う こ とや 異 常 な姿 勢 を と る こ とに よ る精 神 的 苦 痛 な どが, 患 者 の コ ン プ ラ イ ア ン ス を悪 化 させ 治療 上 の 妨 げ とな る場 合 が あ る12).この抗 精 神 病 薬 の 臨 床 用 量 が, dopamine受 容 体,特 にD-2受 容 体 サ ブ タ イ プ 結 合 の 阻 害 力 価 と相 関 す る こ とか ら,こ れ ら抗 精 神 病 薬 の 抗 幻 覚.妄 想 作 用 は, D-2受 容 体 の 阻 害 作 用 に よ る と考 え られ て き た22) 23).そ の 反 面,抗 精 神 病 薬 に よ る 錐 体 外 路 症 状 は, heloperido1な ど のD-2受 容 体 阻 害 作 用 の 強 い 薬 剤 ほ ど生 じ易 い こ とが 臨 床 的 に 知 られ て い る こ とか ら,こ れ も抗D-2受 容 体 遮 断 作 用 に 関 連 す る も の と考 え ら れ て き た24).従 っ て,抗 精 神 病 薬 に よ る 臨 床 効 果 も錐 体 外 路 性 の 副 作 用 も抗 精 神 病 薬 のD-2受 容 体 阻 害 作 用 に 由 来 す る と考 え られ て お り,両 者 の 違 い は,異 な るdopamine 神 経 系 へ の 作 用 点 の 違 い,つ ま り中 脳 辺 縁 系 ま た は 中脳 皮 質 系 及 び 黒 質 線 条 体 系 へ の 作 用 の 違 い に よ る と考 え られ て い る25) 26).従 っ て,抗 精 神 病 薬 に よ る 臨 床 効 果 を得 る た め に は,錐 体 外 路 性 の 副 作 用 の 随 伴 は あ る程 度 避 け られ な い もの と考 え られ て き た.と こ ろ が,近 年,抗 精 神 病 薬 の ほ とん どがD-2受 容 体 阻 害 作 用 と と もに nMの 単 位 とい う非 常 に 強 い σ sitesへ の 親 和 性 を持 つ こ とが 示 され た3) 4).し か も経 験 的 に錐 体 外 路 性 の 副 作 用 を最 も生 じ易 い こ とが 知 られ て い るhaloperidolは,最 も強 い σ sitesへ の 親 和 性 を示 し た8).ま た, haloperidolの 赤 核 内 注 入 に よ りラ ッ トに お い て 頸 の 捻 転 運 動 が 生 じ る こ とが 報 告 さ れ た10) 11).これ らの こ とか ら抗 精 神 病 薬 の 錐 体 外 路 性 の 副 作 用,特 に 急 性 dystoniaの 発 現 機 序 の 一 つ と してD-2受 容 体 阻 害 作 用 だ け で な く σ sitesの 作 用 を考 え る 必 要 が あ る と思 わ れ る. 本 研 究 でDTGに よ り用 量 依 存 的 にdystonia が 誘 発 さ れ た こ と を示 し た が, DTGは σ リガ ン ドと して最 も選 択 性 が 高 い と考 え られ て い る7). ま た,別 の σ リガ ン ドで あ る(+)-3 PPPで も 同様 にdystoniaが 生 じた.今 回 薬 剤 を注 入 し た 赤 核 は,錐 体 外 路 系 に 属 す る部 位 で あ り,中 枢 神 経 系 に お い て σ sitesが 高 濃 度 に 存 在 して い る部 位 の 一 つ で あ る5) 6).さ ら に神 経 化 学 的研 究 に お い て, dystoniaを 有 す る ヒ トの 赤 核 で は,
様 々 な神 経 伝 達 物 質 が 変 化 して い る とい う報 告 が あ る27).従 っ て, DTGの 赤 核 内 局 所 注 入 に よ り生 じ たdystoniaは σ sitesを 介 し て起 こ っ て い る もの と考 え ら れ る. ま た,数 種 の 抗 精 神 病 薬 を ラ ッ ト赤 核 に微 量 注 入 し, dystonia起 作 用 につ いて 検 討 し たが, そ のdystoniaの 形 態 は, DTGに よ り惹 起 され たdystoniaと 同 一 で あ り,そ の 発 現 時 間 に つ い て も一 部 例 外 を 除 い て は, 20∼30分 に 最 大 と な り, 100分 後 に は 消 失 し, DTGの そ れ と同 様 で あ っ た.従 っ て,抗 精 神 病 薬 の 注 入 に よ る dystonia発 現 メ カ ニ ズ ム はDTG注 入 に よ る も の と 同 じ と考 え ら れ,赤 核 の σ sitesを 介 し て 生 じる も の と思 わ れ る.こ の こ とは, dystonia惹 起 作 用 の 強 さ の 順 が,抗 精 神 病 薬 の σ sitesへ の 親 和 性 の 強 さの 順 と ほ ぼ 一 致 す る こ とか ら支 持 さ れ る.す な わ ち,σ sites結 合 に 対 す る阻 害 作 用 は,今 回使 用 した薬 剤 のなか ではhaloperidol が 最 も強 く,次 にperphenazineで あ り, zotepine は 弱 い 阻 害 作 用 しか 持 た ず(-)-sulpirideは 殆 ど σ sites結 合 の 阻 害 作 用 を有 しな い こ とが 報 告 さ れ て お り8),今 回 の 実 験 で のdystonia惹 起 作 用 の 強 さ の 順, haloperidol>perphen azine>zotepine≧(-)-sulpirideと 一 致 す る. し か し,新 し い非 定 型 抗 精 神 病 薬 の 一 つ で あ る BMY 14802は,高 い σ sitesへ の 親 和 性 を持 つ が17) 18),そ れ に もか か わ らずdystoniaを 起 こ さ ず,逆 にDTGと の 併 用 注 入 に よ りDTGに よ るdystoniaを 阻 害 した. DTGもBMY 14802 も 共 に 選 択 的 な σ リガ ン ドで あ る の で, BMY 14802のDTG誘 発 性dystoniaに 対 す る抑 制 作 用 は, DTGの σ sitesへ の 作 用 を 直 接 阻 害 し た もの と考 え ら れ た.こ の 相 反 的 なBMY 14802 のdystoniaに 対 す る作 用 は,他 の 錐 体 外 路 性 の 副 作 用 の 一 つ で あ るcatalepsy惹 起 作 用 に対 す る作 用 と類 似 す る.つ ま りBMY 14802単 独 投 与 で は,他 の 抗 精 神 病 薬 投 与 で 通 常 み ら れ る catalepsyを ほ とん ど 生 じな い15).さ ら にBMY 14802は, haloperidolと の 併 用 投 与 に お い て haloperidol単 独 投 与 で 生 じ るcatalepsyを 軽 減 す る事 が 報 告 さ れ て い る28).ま た,電 気 生 理 学 的 研 究 か ら もBMY 14802が 他 の σ リガ ン ドの 作 用 に 拮 抗 す る とい う報 告 が み られ る.黒 質 緻 密 層 にお け るdopamine神 経 の発 火 頻 度 をDTG は 抑 制 す るが, BMY 14802は 亢 させ る29).同 部 位 に お い て,(+)-3 PPPはdopamine神 経 の 発 火 頻 度 を抑 制 す るが, BMY 14802は そ れ を 用 量 依 存 的 に 阻 害 した30).海 馬 錐 体 細 胞 に お いて N-methyl-D-aspartate (NMDA)に よる刺 激 作 用 をDTGが 増 加 させ るが, BMY 14802は こ の DTGに よ るNMDA受 容 体 の 感 受 性 亢 進 作 用 を抑 制 した と報 告 さ れ て い る31).こ れ らBMY 14802が 他 の σ リガ ン ドのin vivo, in vitro作
用 に 拮 抗 す る とい う報 告 は,今 回 の 抗 精 神 病 薬 に よ るdystoniaに 対 す る 拮 抗 作 用 と一 致 す る, σ sitesへ の選 択 的 な親 和 性 を持 つ 二 つ の薬 剤 が, dystoniaと い う不 随 意 運 動 に 関 して 相 反 す る作 用 を持 つ こ と が 明 か と な っ た こ と は σ sitesの 役 割 を知 る上 で 重 要 な知 見 とな る と考 え られ る. ま た 臨床 的 にdystoniaの メ カニ ズム を解 明 し理 解 す る上 で 一 つ の 手 が か り と な るで あ ろ う. 本 研 究 で 用 い た 赤 核 注 入 に よ るdystonia modelは,抗 精 神 病 薬 の 注 入 後 す ぐに 生 じ,可 逆 的 で あ る こ とか ら,臨 床 的 に は 抗 精 神 病 薬 投 与 早 期 にみ られ る 急性dystonia反 応 に 対 応 す る もの と考 え ら れ る.従 来,急 性dystoniaは 抗 精 神 病 薬 の 抗D-2受 容 体 阻 害 作 用 に よ る もの と考 え られ て い た.し か し,今 回 の 実 験 結 果 か ら各 種 抗 精 神 病 薬 に よる赤 核 内 注 入 誘 発 性dystonia を 生 じさ せ る 力 価 が,σ sitesへ の 親 和 性 と相 関 が あ っ た こ とか ら,抗 精 神 病 薬 の σ sitesへ の 作 用 に よ る もの と考 え ら れ る.こ の 可 能 性 は, 他 の 錐 体 外 路 性 の 副 作 用 で あ るparkinsonism, catalepsy, akathisiaな ど に も当 て は ま るか も しれ ず,今 後 の 重 要 な 課 題 で あ ろ う.ま た, BMY 14802と い う非 定 型 抗 精 神 病 薬 が,σ sitesに 親 和 性 を有 しな が ら実 験 的dystoniaを 生 じず,他 の 定 型 抗 精 神 病 薬 に よ るdystoniaを 抑 制 したこ とは,同 じ σ リガ ン ドで も錐 体 外 路 系 へ の 作 用 が 異 な る こ と を示 し て お り,σ sitesと 急 性 dystoniaの 発 現 機 構 との 関 係 に つ い て よ り詳 細 な 検 討 が 必 要 で あ る.こ れ らの 知 見 が よ り安 全 で 合 理 的 な薬 物 療 法 の確 立 に 寄 与 す る もの と考 え ら れ る.
結 論 ラ ッ ト赤 核 へ の 微 量 注 入 に よ り誘 発 さ れ る dystoniaモ デ ル を用 い て,σ リガ ン ド及 び 抗 精 神 病 薬 に よ り誘 発 さ れ る 頸 部 のdystoniaの 強 さ を調 べ る σ sitesと の 関 連 性 か ら検 討 し以 下 の 結 果 を得 た. 1. 選 択 的 σ リガ ン ドで あ るDTGは,用 量 依 存 性 に 頸 部 のdystoniaを 誘 発 し た.こ の dystoniaは 可 逆 的 で あ り,臨 床 的 に は 急 性 dystonia反 応 に 対 応 す る と考 え ら れ た. 2. 抗 精 神 病 薬 及 び(+)-3 PPPに よ りDTG と同 様 のdystoniaを 生 じた が,こ れ ら の 薬 剤 に よ るdystonia誘 発 作 用 の 強 さは,σ sitesへ の 親 和 性 に ほ ぼ 一 致 し て お り,σ sitesへ の 直 接 作 用 に よ りdystoniaが 生 じ た と考 え られ た. 3. 選 択 的 σ リガ ン ドで あ るBMY 14802は, dystoniaを 起 こ さ ず,併 用 投 与 に よ りDTG誘 発 性 のdystoniaを 抑 制 し た. 以 上 の こ と に よ り σ sitesは,抗 精 神 病 薬 に よ る副 作 用 の 一 つ で あ る急 性dystoniaの 発 現 機 序 に 重 要 な役 割 を担 っ て い る こ とが 明 か とな っ た.ま た,σ リガ ン ドの 中 に は,行 動 生 理 学 的 に 相 反 す る作 用 を持 つ 二 種 類 の 薬 剤 が 存 在 す る こ とが 明 か と な っ た.こ の こ と は,抗 精 神 病 薬 に よ るdystoniaだ け で な くそ の 他 の 錐 体 外 路 症 状 の 発 現 機 序 を 理 解 す る上 で重 要 で あ る と思 え た. この稿 を終 え るに臨 み,御 指 導 な らび に御校 閲載 き ま した岡 山大 学 医学 部 神 経精 神 医 学教 室 大 月三郎 教 授 に深 謝致 します.ま た,実 験 に あ た り御 指 導 を 賜 りま した秋 山一文 先 生,原 田俊樹 先 生,氏 家 寛 先 生,図 子 先生 な らび に貴 重 な薬 剤 を御 提 供 下 さ い ま した以 下 の製 薬会 社 の 方 々 に心 よ り御 礼 申 し上 げ ます.吉 富 製薬(haloperidol, perphenazine),藤
沢 薬 品((-)-sulpiride, zotepine), Bristol-Myers
社(BMY 14802). 本論 文 の一 部 は 第17回 国際 神 経精 神 薬理 学会(京 都)及 び第20回 日本 精 神神 経 薬 理学 会(甲 府)で 発 表 した. 本 研 究の 一部 は厚 生省 新 薬 開発 研 究委 託 費(神 経 ペ プ チ ドに よる精神 神 経 障害 治 療 薬 の開 発研 究)に よ って行 った. 文 献
1) Martin WR, Eades CG, Thompson JA, Huppler RE and Gilbert PE: The effects of morphine and nalorphine-like drugs in the nondependent and morphine-dependent chronic spinal dog. J Pharmacol Exp Ther (1976) 197, 517-532.
2) Su TP: Evidence for sigma opioid receptor: binding of [3H] SKF-10047 to etorphine-inaccessible sites in guinea-pig brain. J Pharmacol Exp Ther (1982) 223, 284-290.
3) Tam SW, Cook L: ƒÐ-opiates and certain antipsychotic drugs mutually inhibit (+)-[3H] haloperidol binding in guinea pig brain membranes. Proc Natl Acad Sci USA (1984) 81, 5618-5621.
4) Sircar R, Nichtenhauser R, Ieni JR, Zukin SR: characterization and autoradiographic visualization of (+) [3H]-SKF 10,047 binding in rat and mouse brain: further evidence for phencyclidine/" ƒÐ-opiate" receptor commonality. J Pharmacol Exp Ther (1986) 237, 681-688 .
5) Largent BL, Gundlach AL and Snyder SH: Parmacological and autoradiographic discrimination of sigma and phencyclidine receptor binding sites in brain with (+)-[3H] SKF 10,047, (+)-[3H]-3 -[3-hydroxyphenyl]-N-(1-propyl) piperidine and [3H]-1-[1-(2-thienyl) cyclohexyl] piperidine.
J Pharmacol Exp Ther (1986) 238, 739-748.
6) Gundlach AL, Largent BL and Snyder SH: Autoradiographic localization of sigma receptor binding sites in guinea pig and rat central nervous system with (+) 3H-3-(3-hydroxyphenyl)-N-(1
- propyl) piperidine. J Neurosci (1986) 6, 1757-1770.
labels ƒÐ-type receptors for psychotomimetic opiates and antipsychotic drugs. Proc Natl Acad Sci USA (1986) 83, 8784-8788.
8) 図 子 義 文,原 田 俊 樹,奥 村 一 哉,氏 家 寛,秋 山 一 文,武 田 俊 彦,山 本 智 之,大 月 三 郎:受 容 体 の 結 合 特 性 と名-種 抗 精 神 病 薬 の 作 用.精 神 医 学(1991) 33, l25-131.
9) Bowen WD, Walker JM, Yashar AG, Matsumoto RR, Walker FO and Lorden JF: Altered haloperidol-sensitive ƒÐ receptors in the genetically dystonic (dt) rat. Eur J Pharmacol (1988) 147,
153-154.
10) Walker JM, Matsumoto RR, Bowen WD, Gans DL, Jones KD and Walker FO: Evidence for a role of haloperidol-sensitive ƒÐ-'opiate' receptors in the motor effects of antipsychotic drugs. Neurology (1988) 38, 961-965.
11) Bowen WD, Moses EL, Tolentino PJ and Walker JM: Metabolites of haloperidol display preferen tial activity at ƒÐ receptors compared to dopamine D-2 receptors. Eur J Pharmacol (1990) 177, 111 -118
.
12) Rupniak NMJ, Jenner P and Marsden CD: Acute dystonia induced by neuroleptic drugs. Psycho pharmacology (1986) 88, 403-419.
13) Ferris RM, Harfenist M, McKenzie GM, Cooper B, Soroko FE and Maxwell RA: BW 234 U, (cis -9-[3-(3, 5-dimethyl-1-piperazinyl) propyl]-carbazole-dihydrochloride): A novel antipsychotic agent. J Pharm Pharmacol (1982) 34, 388-390.
14) gren SO, Hall H, K hler C, Magnusson O, Lindbom Lo, ngeby K and Florvall L: Remoxipride, a new potential antipsychotic compound with selective antidopaminergic actions in the rat brain. Eur J Phammacol (1984) 102, 459-474.
15) Yevich JP, New JS, Smith DW et al: Synthesis and biological evaluation of 1-(1, 2-benzisothi azol-3-yl)-and (1, 2-benzisoxazol-3-yl) piperazine derivatives as potential antipsychotic agents. J Med Chem (1986) 29, 359-369.
16) 氏 家 寛:σ drug-次 世 代 の 抗 精 神 病 薬 候 補 薬 と して-.脳 と精 神 の 医 学(1991) 2, 410-419.
17) Ferris RM, Tang FLM, Chang KJ and Russell A: Evidence that the potential antipsychotic agent
rimcazole (BW 234U) is a specific, competitive antagonist of sigma sites in brain. Life Sci (1986)
38, 2329-2337.
18) Largent BL, Wikstr m H, Snowman AM and Snyder SH: Novel antipsychotic
drugs share high
affinity for o receptors.
Eur J Pharmacol (1988) 155, 345-347.
19) Pellegrino LJ, Pellegrino AS and Cushman AJ: A stereotaxic Atlas of the Rat Brain. Pleum, New
York (1979).
20) Delay J, Deniker P and Harl JM: Traitement des tats d'excitation et I'hibernoth rapie.
Ann M
dicopsychol (Paris) (1952) 110, 267-273.
21) 稲 田俊 也,八 木 剛 平:抗 精 神 病 薬 一 錐 体 外 路 症 状.神 経 精 神 薬 理(1989) 11, 5-16.
22) Seeman P, Lee T, Chau-Wong M and Wong K: Antipsychotic drug doses and neuroleptic/dopamine receptors. Nature (1976) 261, 717-719.
23) Peroutka SJ and Snyder SH: Relationship of neuroleptic drug effects at brain dopamine, serotonin, ƒ¿-adrenergic, and histamine receptors to clinical potency. Am J Psychiatry (1980) 137, 1518-1522. 24) Richelson E: Neuroleptics and neurotransmitter receptors. Psychiatr Ann (1980) 10, 459. 25) Bartholini G: Differrential effect of neuroleptic drugs on dopamine turnover in the extrapyramidal
and limbic system. J Pharmacol (1976) 28, 327-333.
135, 164-173.
27) Hornykiewicz O, Kish SJ, Becker LE, Farley I an Shannak K: Brain neurotransmitters in dystonia musculorum deformans. N Engl . J Med (1986) 315, 347-353.
28) Matthews RT, McMillen BA, Sallis R and Blair D: Effects of BMY 14802, a potential antipsychotc drug, on rat brain dopaminergic function. J Pharmacol Exp Ther (1986) 239, 12-131.
29) Steinfels GF, Tam SW and Cook L: Electrophysiological effehts of selective o-receptor agonists, antagonists, and the selective phencyclidine receptor agonist MK-801 on midbrain dopamine neurons. Neuropsychopharmacology (1989) 2, 201-208.
30) Steinfels GF and Tam SW: Selective ƒÐ receptor agonist and antagonist affect dopamine neuronal activity. Eur J Pharmacol (1989) 163, 167-170.
31) Debonnel G, Monnet FP, Junien JL and de Montigny C: Further evidence for th modulation of the excitatory effect of NMDA by sigma receptor ligands. FASEB J (1990) 4, 330.
