遺伝子ワクチンに係る規制の現状と課題に関する研 究
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(2) 遺伝子ワクチンに係る規制の現状と 課題に関する研究 Study on the Current Status and Challenges of Regulations on Gene-based Vaccines. 2015 年 7 月. 中山. 慶一. Yoshikazu. NAKAYAMA.
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(4) 遺伝子ワクチンに係る規制の現状と 課題に関する研究 Study on the Current Status and Challenges of Regulations on Gene-based Vaccines. 2015 年 7 月 東京女子医科大学大学院医学研究科 および 早稲田大学大学院先進理工学研究科 共同先端生命医科学専攻 分子細胞医療研究. 中山. 慶一. Yoshikazu. NAKAYAMA.
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(6) 目次 図 表 一 覧 .................................................................................................... iii 略 語 一 覧 .................................................................................................... vi 第 1 章. 序 論 .............................................................................................. 1. 1.1. 本 研 究 の 背 景 ................................................................................ 2. 1.1.1. 感 染 症 予 防 ワ ク チ ン の 意 義 ........................................................ 2. 1.1.2. 開 発 が 望 ま れ る ワ ク チ ン ........................................................... 4. 1.1.3. プ ラ ス ミ ド DNA ワ ク チ ン 及 び ウ イ ル ス ベ ク タ ー ワ ク チ ン の 特 徴 5. 1.2. 本 研 究 の 目 的 及 び 意 義 .................................................................. 8. 1.3. 本 研 究 の 構 成 ................................................................................ 9. 第 2 章 感 染 症 予 防 ワ ク チ ン の 承 認 状 況 と 遺 伝 子 ワ ク チ ン の 臨 床 開 発 状 況 . . 11 2.1. 背 景 及 び 目 的 ............................................................................... 12. 2.2. 方 法 ............................................................................................ 12. 2.2.1. デ ー タ ソ ー ス ............................................................................ 12. 2.2.2. デ ー タ 選 択 に 係 る 基 準 .............................................................. 13. 2.2.3. デ ー タ 分 析 方 法 ........................................................................ 14. 2.3. 結 果 ............................................................................................ 15. 2.3.1. 日 本 に お け る 感 染 症 予 防 ワ ク チ ン の 承 認 状 況 ........................... 15. 2.3.2. 遺 伝 子 ワ ク チ ン の 臨 床 試 験 数 の 年 次 推 移 .................................. 25. 2.3.3. 遺 伝 子 ワ ク チ ン の 臨 床 試 験 の 対 象 疾 患 分 析 ............................... 29. 2.3.4. 遺 伝 子 ワ ク チ ン の ベ ク タ ー の 種 類 お よ び 投 与 方 法 に 関 す る 分 析 33. 2.4. 考 察 ............................................................................................ 34. 2.4.1. 国 内 で 承 認 さ れ て い る ワ ク チ ン の 特 徴 ...................................... 34. 2.4.2. 遺 伝 子 ワ ク チ ン の 開 発 状 況 に 関 す る 特 徴 .................................. 35. 2.5. リ ミ テ ー シ ョ ン ........................................................................... 40. 2.6. 小 括 ............................................................................................ 40. 第 3 章 遺伝子治療に係る規制及び遺伝子ワクチンとの関連性に関する日欧 米 比 較 ........................................................................................................ 43 3.1. 背 景 及 び 目 的 ............................................................................... 44. 3.2. 方 法 ............................................................................................ 45. 3.3. 結 果 ............................................................................................ 46. 3.3.1. 米 国 に お け る 遺 伝 子 治 療 に 係 る 規 制 の 現 状 ............................... 46. i.
(7) 3.3.2. 欧 州 に お け る 遺 伝 子 治 療 に 係 る 規 制 の 現 状 ............................... 48. 3.3.3. 日 本 に お け る 遺 伝 子 治 療 に 係 る 規 制 の 現 状 ............................... 50. 3.4. 考 察 ............................................................................................ 57. 3.5. 小 括 ............................................................................................ 61. 第 4 章. 遺 伝 子 ワ ク チ ン 開 発 に 係 る 規 制 の 日 欧 米 比 較 ............................... 63. 4.1. 目 的 ............................................................................................ 64. 4.2. 方 法 ............................................................................................ 64. 4.3. 結 果 ............................................................................................ 65. 4.3.1. 遺 伝 子 ワ ク チ ン の 非 臨 床 試 験 /臨 床 試 験 に 係 る 規 制 の 調 査 ......... 65. 4.3.2. 環 境 ま た は 生 物 多 様 性 へ の 影 響 評 価 に 係 る 規 制 の 調 査 分 析 ....... 81. 4.4. 考 察 ............................................................................................ 86. 4.5. 小 括 ............................................................................................ 92. 第 5 章. 総 括 ............................................................................................. 95. 5.1. 本 研 究 の 成 果 ............................................................................... 96. 5.2. 本 研 究 の 意 義 及 び 今 後 の 展 望 .................................................... 103. 参 考 文 献 .................................................................................................. 104 謝 辞 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 5 研究業績 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 6. ii.
(8) 図表一覧 F i g u re 1 P re p a r a t i o n m e t h o d f o r v a r i o u s t y p e o f v a c c i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 F i g u re 2 O u t l i n e o f t h i s re s e a rc h . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 F i g u re 3 N o o f p ro d u c t s a p p ro v e d p e r y e a r i n J a p a n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 F i g u re 4 Ta r g e t e d p a t h o g e n s / d i s e a s e s o f v a c c i n e s i n J a p a n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 F i g u re 5 C o m p o s i t i o n o f C l i n i c a l d a t a p a c k a g e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 F i g u re 6 N u m b e r o f c l i n i c a l t r i a l s re g i s t e re d i n i t i a l l y p e r y e a r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 F i g u re 7 D i s e a s e s t a r g e t e d b y p ro p h y l a c t i c g e n e - b a s e d v a c c i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 F i g u re 8 C u m u l a t i v e n u m b e r o f c l i n i c a l t r i a l s b y t a r g e t e d d i s e a s e s . . . . . . . . . . . . . . 3 0 F i g u re 9 N u m b e r o f c l i n i c a l t r i a l s u s i n g e a c h v e c t o r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 3 F i g u re 1 0 N o . o f H I V c a s e s re p o r t e d n e w l y p e r y e a r [ 4 2 ] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 8 F i g u re 11 N o . o f T B c a s e s p e r 1 0 0 , 0 0 0 p o p u l a t i o n [ 4 3 ] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 8 F i g u re 1 2 O r g a n i z a t i o n o f F D A ( mo d i f i e d f r o m [ 5 5 ] ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 7 F i g u re 1 3 P ro c e s s o f G e n e t h e r a p y c l i n i c a l re s e a rc h [ 6 6 ] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 2 F i g u re 1 4 R e l a t i o n s h i p b e t w e e n g e n e t h e r a p y a n d g e n e - b a s e d v a c c i n e s . . . . . . . . . 5 8 F i g u re 1 5 C h a n g e o f re g u l a t o r y f r a m e f o r g e n e t r a n s f e r i n J a p a n . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 0 F i g u re 1 6 Vo l u n t a r y h a r mo n i z a t i o n p ro c e d u re [ 8 0 ] [ 8 1 ] [ 8 2 ] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 1 F i g u re 1 7 T h e d e c i s i o n t re e t o d e c i d e t h e n e c e s s i t y o f g e r m l i n e t r a n s m i s s i o n study and the feasibility of gene therapy clinical trial [92] .................... 89 F i g u re 1 8 S i m p l i f i e d r e g u l a t o r y p a t h w a y f ro m p re c l i n i c a l t o t h e . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 1. iii.
(9) Ta b l e 1 Ty p e o f v a c c i n e s [ 2 ] [ 3 ] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 Ta b l e 2 E x a m p l e o f v a c c i n e s w h i c h a re n o t a u t h o r i z e d i n t h e w o r l d [ 5 ] . . . . . . . . . 4 Ta b l e 3 L i s t o f v a c c i n e s a u t h o r i z e d i n J a p a n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 Ta b l e 4 C h a r a c t e r i s t i c s o f c l i n i c a l d a t a p a c k a g e f o r I n f l u e n z a v a c c i n e . . . . . . . . . 2 1 Ta b l e 5 C h a r a c t e r i s t i c s o f c l i n i c a l d a t a p a c k a g e f o r H P V v a c c i n e . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 Ta b l e 6 C h a r a c t e r i s t i c s o f c l i n i c a l d a t a p a c k a g e f o r R o t a v i r u s v a c c i n e . . . . . . . . . 2 3 Ta b l e 7 L i s t o f c l i n i c a l t r i a l s ( P h a s e 2 a n d 3 ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 Ta b l e 8 L i s t o f c l i n i c a l t r i a l s * f o r I n f l u e n z a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1 Ta b l e 9 E x a m p l e o f re s e a rc h e s f o r v a c c i n e s i n J a p a n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 6 Ta b l e 1 0 D e f i n i t i o n s o f G e n e T h e r a p y i n t h e U S [ 5 2 ] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 7 Ta b l e 11 D e f i n i t i o n s o f G e n e T h e r a p y i n E U [ 5 8 ] [ 6 0 ] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 9 Ta b l e 1 2 E x a m p l e s o f p ro p h y l a c t i c g e n e t h e r a p y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 9 Ta b l e 1 3 D e f i n i t i o n o f g e n e t h e r a p y i n t h e g u i d a n c e f o r c l i n i c a l re s e a rc h i n Japan [65] ............................................................................................ 51 Ta b l e 1 4 D e f i n i t i o n o f g e n e t h e r a p y i n J a p a n [ 6 9 ] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 5 Ta b l e 1 5 C o n s i d e r a t i o n s o f n o n - c l i n i c a l s a f e t y a s s e s s m e n t f o r g e n e t h e r a p y p ro d u c t s [ 6 7 ] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 6 Ta b l e 1 6 F D A g u i d a n c e f o r p ro p h y l a c t i c v a c c i n e [ 7 5 ] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 6 Ta b l e 1 7 C o n s i d e r a t i o n s f o r p re - c l i n i c a l a s s e s s m e n t o f p l a s m i d D N A v a c c i n e [77] ...................................................................................................... 68 Ta b l e 1 8 E M E A g u i d e l i n e f o r p ro p h y l a c t i c v a c c i n e [ 9 0 ] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 3 Ta b l e 1 9 G u i d e l i n e o f p re c l i n i c a l a s s e s s m e n t f o r g e n e r a l v a c c i n e s [ 8 5 ] . . . . . . . . . 7 5 Ta b l e 2 0 G u i d e l i n e o f p re c l i n i c a l a s s e s s m e n t f o r g e n e t r a n s f e r m e d i c i n a l p ro d u c t s [ 8 6 ] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 5 Ta b l e 2 1 K e y c o n s i d e r a t i o n s i n t h e g u i d e l i n e f o r l i v e re c o mb i n a n t v i r a l v e c t o re d v a c c i n e s [ 8 8 ] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 6 Ta b l e 2 2 C o n s i d e r a t i o n s f o r p re c l i n i c a l s a f e t y a s s e s s m e n t re q u i re d b y J a p a n e s e vaccine guideline [20] ........................................................................... 78 Ta b l e 2 3 S c o p e o f P re c l i n i c a l s a f e t y e v a l u a t i o n o f B i o t e c h n o l o g y - d e r i v e d p h a r ma c e u t i c a l s ( I C H S 6 ( R 1 ) ) [ 9 5 ] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 0 Ta b l e 2 4 D e f i n i t i o n o f L i v i n g M o d i f i e d O r g a n i s m re s u l t i n g f ro m b i o t e c h n o l o g y [71] ...................................................................................................... 83. iv.
(10) Ta b l e 2 5 I n f o r ma t i o n re q u i re d t o a s s e s s a d v e r s e e f f e c t o n b i o l o g i c a l d i v e r s i t y [104] .................................................................................................... 84 Ta b l e 2 6 M e t h o d o f t h e a s s e s s m e n t f o r a d v e r s e e f f e c t o n b i o l o g i c a l d i v e r s i t y [103] .................................................................................................... 85 Ta b l e 2 7 t h e A s s u r a n c e o f Q u a l i t y a n d S a f e t y p l a s m i d D N A v a c c i n e s a n d v i r a l v e c t o re d v a c c i n e s i n t h e U S , E u ro p e a n d J a p a n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 9 Ta b l e 2 8 P ro p o s e d t o p i c s t o b e i n c l u d e d i n t o g u i d e l i n e f o r t h e g e n e - b a s e d vaccine in Japan ................................................................................. 101. v.
(11) 略語一覧 略号. 説明. A AV. A d en o -a ss o ci at e d vi r us アデノ随伴ウイルス. ADA. A d en o si n e d ea mi na s e アデノシンデアミナーゼ. AERAS. A er as 結核ワクチン研究開発推進組織. AT MP. A d va n ce d T he r a p y M ed i c i na l P r od u ct s 先端医療医薬品 B ac i l l e de C al me t t e e t G u ér i n カルメット・ゲラン桿菌. BCG BLA. Bi o l o gi c s Li ce n se A p pl i c at i o n 生物学的製剤承認申請. C AT. C o m mi t t e e f or A d va n ce d T he r a pi e s 先端治療委員会 C en t er f o r B i ol o gi cs E va l ua t i o n a n d R e se a r c h 生物学的製剤評価研究センター C en t er s f or D i s ea s e C o nt r o l a n d P r e ve nt i o n アメリカ疾病予防管理センター C o de of F e de r a l Re gu l at i on s 米国連邦規則. CBER CDC CFR CHMP C PM P. C o m mi t t e e f or me d i ci na l p r od u ct s f or h u ma n u s e 欧州医薬品委員会 C o m mi t t e e f or P r o p r i et ar y M e di ca l P r od u ct s 欧州医薬品委員会. CT A. Cl i ni ca l T r i al A u t h o r i za t i o n 臨床試験許認可. CT L. C yt ot o xi c T -l y mp h o c yt e 細胞傷害性 T リンパ球. DNA. D e ox yr i b on u cl ei c a ci d デオキシリボ酸. D PT - I P V. D i p h t h er i a -p e r t u ss i s -t et an u s -i n a ct i vat e d p o l i o vi r u s va c c i n e ジ フ テ リ ア ‐ 百 日 咳 ‐ 破 傷 風 -不 活 化 ポ リ オ ワ ク チ ン E ps t e i n -B a r r vi r u s va cc i n e EB ウ イ ル ス ワ ク チ ン E ur o pe a n Co m mu n i t y 欧州共同体 E ur o pe a n a n d De ve l o pi n g C o u nt r i e s C l i ni c al T r i a l s P ar t n er s hi p 欧州・開発途上国臨床試験プログラム. E B va c ci ne EC E D CT P EM E A. E ur o pe a n M ed i c i ne s A ge n c y 欧州医薬品庁 vi.
(12) 略号. 説明. FDA. F oo d a nd D r u g A d mi n i st r at i o n 米国食品医薬品局. G o od cl i ni ca l p r a ct i c e 医薬品の臨床試験実施基準. GCP GMP. G o od ma n uf ac t ur i n g pr ac t i c es 医薬品の製造管理及び品質管理基準. HA. H ae ma g gl ut i ni n 赤血球凝集素. Hib. H ae mo p hi l us i n f l ue n z ae t yp e b ヘモフィルスインフルエンザ b 菌. H IV. H u ma n i m mu n o d e f i ci en c y vi r u s ヒト免疫不全ウイルス H u ma n p a pi l l o ma vi r us ヒトパピローマウイルス H IV V a c ci ne T r i al s N et w or k H IV ワ ク チ ン 臨 床 試 験 ネ ッ ト ワ ー ク. H PV HV T N IAVI ICH. In t e r na t i o na l A ID S V ac ci n e In i t i at i ve 国際エイズワクチン推進構想 In t e r na t i o na l C o nf e r e nc e o n H a r mo n i sa t i o n of T e c hn i c a l R eq u i r e me n t s f or R e g i st r at i o n of P ha r ma c e ut i c al s f o r Hu ma n U s e 日 米 EU 医 薬 品 規 制 調 和 国 際 会 議. IND. In ve s t i ga t i o na l Ne w D r u g A p p l i c at i o n 臨床試験実施申請資料. IP V. In a c t i va t e d p ol i o va c ci ne 不活化ポリオワクチン M a r ket i n g a ut h or i za t i o n a p pl i c at i o n 販売承認申請 Mi dd l e E as t r es p i r at o r y s yn dr o me 中東呼吸器症候群. MAA ME R S M H LW. Mi ni st r y of H e al t h , L ab o ur a nd We l f ar e 厚生労働省. MHRP. U . S . Mi l i t a r y H IV R e se ar c h Pr o gr a m 米 国 軍 H IV 研 究 プ ロ グ ラ ム. M RM C. U . S . Ar m y M e di c al R es ea r ch a nd Ma t e r i el C o m ma n d 米国陸軍医学研究司令部. M RS A. M et h i c i l l i n ‐ r e si st a nt St a ph yl o c oc c us a ur e us メチシリン耐性黄色ブドウ球菌. MV A. M o di f i e d va cc i n i a A n ka r a 改変ワクシニア・アンカラ株 N e ur a mi ni d as e ノイラミニダーゼ. NA. vii.
(13) 略号. 説明. NDA. N e w Dr u g A p p l i c at i o n 新薬承認申請 N at i o n al H ea r t , L un g, a n d Bl o o d In s t i t u t e 米国国立心肺血液研究所. NHLBI N IA ID. N at i o n al In s t i t ut e of A l l er g y a n d In f ec t i o u s D i se as e s 米国国立アレルギー・感染症研究所. N IH. N at i o n al In s t i t ut e s o f H ea l t h 米国国立衛生研究所.. O CT GT. O f f i c e o f Ce l l ul ar T i s su e a n d G en e T he r a p i es 細胞，組織および遺伝子治療部. O PV. O r a l p ol i o m ye l i t i s va cc i n e 経口生ポリオワクチン O r n i t hi n e t r a n sc ar b a m yl a se オルニチントランスカルバミラーゼ O f f i c e o f V a c ci n es R es ea r ch a nd R e vi e w ワクチン研究・審査部. OT C OV R R P AT H M V I PM D A Q -P C R. P AT H M al a r i a V a cc i n e In i t i at i ve P AT H マ ラ リ ア ワ ク チ ン イ ニ シ ア テ ィ ブ P ha r ma c e ut i c al s a n d Me di c al D e vi c e s A ge nc y 医薬品医療機器総合機構 Q u an t i t a t i ve p ol y me r as e c h ai n r e ac t i on 定量ポリメラーゼ連鎖反応. RAC. R ec o mb i n a nt A d vi so r y C o m mi t t ee 組 換 え DNA 諮 問 委 員 会. R SV. R es p i r at or y s yn c yt i al vi r u s 呼吸器合抱体ウイルス. SARS. S e ver e A cu t e R e sp i r a t o r y S yn d r o me 重症急性呼吸器症候群 V ol u nt ar y H a r mo n i za t i on P r o c ed u r e ボランタリーハーモナイゼーションプロスィージャ V ac ci n e -P r e ve n t ab l e D i s ea s es ワクチンで予防できる病気 V ac ci n es a nd R el at e d Bi o l o gi c al Pr o d uc t s A d vi so r y C o m mi t t ee ワクチンならびに関連の生物製剤に関する諮問委員会. VHP VPD VRBPAC VWP. V ac ci n e W or ki n g P a r t y ワクチン作業部会. W R A IR. Wal t er R e e d Ar my I n st i t ut e o f Re s ea r c h ウォータリード陸軍研究所 X -l i n ke d S e ve r e C o m bi n ed I m mu n o d ef i c i e nc y X 連鎖重症複合免疫不全症. X -S C ID. viii.
(14) 第 1章. 1. 序論.
(15) 1.1. 本研究の背景. 1.1.1. 感染症予防ワクチンの意義. ワ ク チ ン は ，特 定 の 抗 原 を 標 的 と し て 生 体 の 免 疫 を 賦 活 化 し て 病 原 体 か ら の 感 染 を 予 防 す る た め の 医 薬 品 で あ り ，1 8 世 紀 に エ ド ワ ー ド・ジ ェ ン ナ ー が 開 発 し た 天 然 痘 ワ ク チ ン に 始 ま り ，種 々 の 感 染 症 か ら 人 々 の 命 を 守 っ て き た 医 学 史 上 最 も 偉 大 な 業 績 と い わ れ る ．天 然 痘 ，ポ リ オ ，狂 犬 病 等 な ど 世 界 保 健 機 構 (WHO) に よ り 指 定 さ れ て い る ワ ク チ ン で 予 防 可 能 な 疾 患 ( Vac ci n e -P r e ve n t ab l e D i s e as e s ; V P D) の 数 は 2 5 以 上 に 及 ぶ [1]． し か し な が ら ， H IV ， マ ラ リ ア ， デ ン グ 熱 ， エ ボ ラ ウ イ ル ス 疾 患 ， 中 東 呼 吸 器 症 候 群 (MERS)， 重 症 急 性 呼 吸 器 症 候 群 (SARS)等 の 未 だ ワ ク チ ン の 開 発 が 実 現 し て い な い 疾 患 や ，新 型 イ ン フ ル エ ン ザ ，結 核 等 の 現 状 の 有 効 性 に 課 題 が あ り ，よ り 有 効 な ワ ク チ ン の 開 発 が 望 ま れ て い る 疾 患 が 多 く 存 在 し て い る ．経 済 活 動 の 活 発 化 ，グ ロ ー バ ル 化 が 進 ん だ 現 代 において感染症を国境での水際対策のみで阻止することは困難であり， 次 世 代 の ワ ク チ ン を 開 発 ，普 及 す る こ と は ，国 内 の み な ら ず ど の 国 や 地 域においても必要不可欠な公衆衛生上の課題といえる． Tabl e 1 に ， わ が 国 で 使 用 さ れ て い る ワ ク チ ン の 種 類 及 び そ の 対 象 疾 患の例を示す． Ta b l e 1 Ty p e of va c c i n e s [ 2] [ 3 ] ワクチンの種類. 例 麻疹，風疹， 流行性 耳下腺炎（おたふ く かぜ），. 弱毒生ワクチン. 黄 熱 ，ロ タ ウ イ ル ス ，水 痘 帯 状 疱 疹 ，ポ リ オ ( O P V ) ， BCG. 不活化ワクチン. A 型肝炎，インフルエンザ，肺炎球菌，狂犬病， ポ リ オ (IPV). サブユニットワクチン. B 型肝炎. トキソイドワクチン. 破傷風，ジフテリア. コンジュゲートワクチン. 肺 炎 球 菌 ， イ ン フ ル エ ン ザ 菌 b 型 菌 （ Hib）. 2.
(16) 弱 毒 生 ワ ク チ ン は ，ヒ ト 以 外 の 細 胞 で 培 養 さ せ る こ と で 増 殖 能 ・ 病 原 性を失わせたウイルスから調製されるワクチンである．強い免疫原性 （ 細 胞 性 免 疫 ）と 長 期 に 渡 る 防 御 免 疫 を 誘 導 で き る が ，ウ イ ル ス の 突 然 変 異 に よ る 毒 性 及 び 病 原 性 の 獲 得 す る 可 能 性 ，体 外 排 出 に よ る 他 人 へ の 拡散のリスク，不安定なため冷却保管が必要等の短所がある． 不 活 化 ワ ク チ ン は ，薬 品 処 理 や 加 熱 処 理 等 に よ り ウ イ ル ス ゲ ノ ム を 失 活 さ せ ，複 製 能 を 除 去 し た ワ ク チ ン で あ る ．ウ イ ル ス の 突 然 変 異 に よ る 毒 性 ・ 病 原 性 を 獲 得 す る リ ス ク が な い が ，免 疫 誘 導 能 が 弱 く 複 数 回 接 種 やアジュバントが必要となる場合がある． サ ブ ユ ニ ッ ト ワ ク チ ン は ，病 原 体 の 構 成 成 分 の 一 部 を 精 製 又 は 遺 伝 子 組 み 換 え に よ り 調 製 し た も の で あ る ．ウ イ ル ス を 含 ま な い た め 生 ワ ク チ ン が 有 す る リ ス ク が な い ，安 定 で 冷 却 保 管 が 不 要 等 の 長 所 に 対 し ，免 疫 誘 導 能 が 弱 く 複 数 回 接 種 や ア ジ ュ バ ン ト が 必 要 な 場 合 が あ る ，製 造 工 程 が 複 雑 で 費 用 が か か る （ 精 製 の 場 合 ） 等 の 短 所 が あ る [4]． そ の 他 に は ，病 原 体 の 産 生 す る 毒 素 の み を 精 製 し て 無 毒 化 し た ト キ ソ イ ド ワ ク チ ン ，一 部 の 真 正 細 菌 が 持 つ 莢 膜 表 面 の 多 糖 類 に ト キ ソ イ ド 等 のキャリアタンパク質を結合させることで免疫原性を高めたコンジュ ゲートワクチン等が現在使用されている． こ の よ う に ，弱 毒 化 生 ワ ク チ ン は 免 疫 誘 導 能 や 効 果 持 続 期 間 に 優 れ る 一 方 で ， 弱 毒 化 し た 病 原 体 自 体 の 潜 在 的 な リ ス ク （ ex. 経 口 生 ポ リ オ ワ ク チ ン に よ る ワ ク チ ン 関 連 麻 痺 等 ）は 不 可 避 で あ る ．そ の よ う な 観 点 か ら ，不 活 化 ワ ク チ ン 及 び サ ブ ユ ニ ッ ト ワ ク チ ン 等 は 安 全 性 に 優 れ て い る が ，望 む よ う な 免 疫 誘 導 能 や 効 果 持 続 期 間 等 が 得 ら れ ず に 実 用 化 に 至 っ ていないワクチンがあるのが現状である．. 3.
(17) 1.1.2. 開発が望まれるワクチン. Ta b l e 2 は ，厚 生 科 学 審 議 会 予 防 接 種・ワ ク チ ン 分 科 会 研 究 開 発 及 び 生. 産 ・ 流 通 部 会 が 2013 年 に 開 発 優 先 度 の 高 い ワ ク チ ン と し て リ ス ト [5] に 挙 げ た ワ ク チ ン の う ち ，海 外 に も 存 在 し な い ワ ク チ ン で あ る ．つ ま り ， こ れ ら の ワ ク チ ン は ，何 ら か の 理 由（ e x . 既 存 の 技 術 で は ワ ク チ ン 開 発 が 難しい等）でワクチンの開発が実現していないものである．. T a bl e 2 E xam p l e of v ac ci n es w h i c h a re n ot a ut h o ri ze d i n t he w orl d [ 5] 海外にも存在しないワクチン -. サイトメガロウイルスワクチ. -. ノロウイルスワクチン. -. RSV ワ ク チ ン. -. 単純ヘルペスワクチンン. -. HIV ワ ク チ ン. -. A 群溶連菌ワクチン. -. C 型肝炎ワクチン. -. 院内感染予防ワクチン. -. マイコプラズマワクチン. -. 手足口病ワクチン. -. デング熱ワクチン. -. パルボウイルスワクチン. -. MRSA ワ ク チ ン. -. EB ウ イ ル ス ワ ク チ ン. -. マラリアワクチン. -. ウエストナイルワクチン. -. 黄色ブドウ球菌ワクチン. -. 熱帯病ウイルスワクチン. ン. ワ ク チ ン に は Ta bl e 1 に 示 し た タ イ プ の ワ ク チ ン の 他 に ， 日 欧 米 に お い て 承 認 さ れ て い る も の は な い も の の ，臨 床 開 発 段 階 の ワ ク チ ン と し て プ ラ ス ミ ド DNA ワ ク チ ン 及 び ウ イ ル ス ベ ク タ ー ワ ク チ ン が あ る ． ア メ リ カ 国 立 ア レ ル ギ ー 感 染 症 研 究 所 の ホ ー ム ペ ー ジ で は ，次 世 代 ワ ク チ ン と し て ， Ta b l e 1 の 5 種 類 に 加 え て ， こ れ ら の 2 種 類 の ワ ク チ ン を 挙 げ て い る [ 6] ． 以 下 に ， プ ラ ス ミ ド D N A ワ ク チ ン 及 び ウ イ ル ス ベ ク タ ー ワクチンの特徴を述べる．. 4.
(18) 1.1.3. プ ラ ス ミ ド DNA ワ ク チ ン 及 び ウ イ ル ス ベ ク タ ー ワ ク チ ン の 特徴. プ ラ ス ミ ド DNA ワ ク チ ン は ， 通 常 以 下 の 2 つ の ユ ニ ッ ト か ら 構 成 さ れ て い る ．す な わ ち ，① ワ ク チ ン 抗 原 の 発 現 に 関 連 す る ユ ニ ッ ト（ プ ロ モ ー タ ー ・ エ ン ハ ン サ ー 配 列 ，ワ ク チ ン 抗 原 遺 伝 子 ，及 び ポ リ ア デ ニ ル 化 シ グ ナ ル ）， ② 精 製 ・ 抽 出 に 必 要 な プ ラ ス ミ ド 自 体 の 配 列 ユ ニ ッ ト で あ る ．ワ ク チ ン 抗 原 に は ，標 的 と す る 病 原 性 ウ イ ル ス の エ ン ベ ロ ー プ タ ン パ ク や コ ア 抗 原 等 が 用 い ら れ る ． 適 切 に 設 計 さ れ た プ ラ ス ミ ド D NA は ，大 腸 菌 培 養 に よ り 増 幅 さ れ ，抽 出 ・ 精 製 後 に ワ ク チ ン と し て 供 さ れ る． ヒ ト に 投 与 さ れ た プ ラ ス ミ ド DNA ワ ク チ ン は ， 以 下 の 3 種 類 の 経 路 で 細 胞 性 免 疫 ，液 性 免 疫 を 誘 導 す る ．① 細 胞 内 に 取 り 込 ま れ 核 内 に 移 行 す る ．転 写 さ れ た m R N A が 細 胞 質 内 で ワ ク チ ン 抗 原 に 翻 訳 さ れ る ．細 胞 質内の抗原タンパクは，プロテオソームによりペプチドに分解される． ワ ク チ ン 抗 原 蛋 白 由 来 の ペ プ チ ド は ，M H C - I 分 子 と 結 合 し ，細 胞 表 面 に 提 示 さ れ る （ 内 在 性 抗 原 提 示 ）． 未 感 作 C D 8 + T 細 胞 は ， こ れ を 認 識 し 活 性 化 さ れ る ． 活 性 化 し た C D 8 + T 細 胞 ( c yt o t o x i c T l y mp h o c yt e; CT L) は ， 膜 傷 害 性 タ ン パ ク 質 に よ る 感 染 細 胞 の 破 壊 ，抗 ウ イ ル ス 作 用 を 持 つ イ ン ターフェロンγの産生等による病原体の増殖抑制等の細胞性免疫とし て 機 能 す る ．② 樹 状 細 胞 ，マ ク ロ フ ァ ー ジ 及 び B 細 胞 等 の 抗 原 提 示 細 胞 ( a nt i ge n pr es e nt i n g c e l l ; A P C ) に 直 接 取 り 込 ま れ た 抗 原 は M H C - I I 経 路 で C D 4 + T 細 胞 （ ヘ ル パ ー T 細 胞 ） へ 提 示 さ れ る （ 外 来 性 抗 原 提 示 ）． 樹 状 細 胞 か ら 抗 原 提 示 を 受 け た T h0 型 C D 4 + T 細 胞（ T h0 細 胞 ）は 活 性 化 さ れ ， 細 胞 性 免 疫 を 活 性 化 す る T h1 型 C D 4 + T 細 胞（ T h1 細 胞 ）及 び 液 性 免 疫 を 活 性 化 す る T h 2 型 C D 4 + T 細 胞 （ T h 2 細 胞 ）に 分 化 す る ． ま た ， B 細 胞 膜 表 面 の 免 疫 グ ロ ブ リ ン に よ り 捕 ら え ら れ た 病 原 体 は ，M H C - I I 経 由 で T h 2 細 胞 に 提 示 さ れ る ． T h 2 細 胞 は ， I L -4 や IL - 5 を 産 生 す る こ と で B 細 胞 を 活 性 化 す る ．活 性 化 に よ り 増 殖 し た B 細 胞 は 抗 体 産 生 細 胞（ 形 質 細 胞 ， プ ラ ズ マ 細 胞 ）へ と 分 化 し ，病 原 体 を 中 和 し て 感 染 性 や 毒 性 を 消 失 さ せ る 抗 体 を 産 生 す る ．③ 樹 状 細 胞 に ワ ク チ ン 抗 原 が 取 り 込 ま れ た 後 ，エ ン ドソームとリソソームが融合する前に一部の抗原が細胞質へ漏出する 5.
(19) こ と に よ り ， 内 在 性 抗 原 と 同 様 の MHC-I 分 子 に よ り 抗 原 提 示 さ れ る ク ロ ス プ レ ゼ ン テ ー シ ョ ン と 呼 ば れ る 経 路 も 報 告 さ れ て い る [ 7] [ 8] [ 9] [ 1 0] [ 11] ． こ れ ま で に 数 多 く の プ ラ ス ミ ド DNA ワ ク チ ン の 臨 床 試 験 が 実 施 さ れ て き た が ，未 だ ヒ ト に お い て 十 分 な 免 疫 原 性 を 示 す ワ ク チ ン は 実 現 し て お ら ず ，実 用 化 に は 至 っ て い な い ．エ レ ク ト ロ ポ レ ー シ ョ ン や 遺 伝 子 銃 を 用 い た 遺 伝 子 導 入 効 率 の 向 上 や ，ウ イ ス ル ベ ク タ ー ワ ク チ ン 及 び ア ジ ュ バ ン ト と の 併 用 に よ る 免 疫 原 性 の 向 上 の 試 み が 検 討 さ れ て い る [ 9] [ 1 2] ． ウ イ ル ス ベ ク タ ー ワ ク チ ン は ，ウ イ ル ス が 持 つ 高 い 感 染 能 力 ，標 的 細 胞 へ 特 異 的 に 遺 伝 子 を 送 達 で き る 特 性 ，細 胞 性 免 疫 誘 導 等 の 高 い 免 疫 原 性 を 利 用 し た も の で あ る ．近 年 の 遺 伝 子 工 学 の 発 展 に よ り ，ウ イ ル ス の 病 原 性 ，増 殖 能 及 び 遺 伝 子 発 現 を 高 度 に 制 御 す る こ と や ，元 の ウ イ ル ス とは異なる種の病原体由来遺伝子を導入することが可能となっている ( F i gu r e 1 ) ． プ ラ ス ミ ド D N A ワ ク チ ン と 同 様 に ， 細 胞 性 及 び 液 性 免 疫 を 刺 激 す る [ 1 3] [ 14 ] ．遺 伝 子 治 療 の 領 域 の み な ら ず ，ワ ク チ ン 領 域 に お い て も ア デ ノ ウ イ ル ス ，は し か ウ イ ル ス ，ポ ッ ク ス ウ イ ル ス ，セ ン ダ イ ウ イルス等様々な種類のウイルスをベクターとして利用する試みが検討 さ れ て い る ．ア デ ノ ウ イ ル ス の 場 合 ，ウ イ ル ス の 増 殖 に 必 須 で あ る E 1 A 及 び E 1 B 領 域 を 削 除 し ，そ こ に 異 種 抗 原 遺 伝 子 を 挿 入 し た ベ ク タ ー ワ ク チ ン が 調 製 さ れ て い る ．な お ，黄 熱 ウ イ ル ス に 日 本 脳 炎 ウ イ ル ス の エ ン ベロープ蛋白を組み込んだキメラウイルスワクチンがオーストラリア 及 び タ イ で 承 認 さ れ て い る が [ 1 5] ，日 欧 米 に お い て 承 認 さ れ て い る も の はない． ま た ， プ ラ ス ミ ド DNA ワ ク チ ン や ウ イ ル ス ベ ク タ ー ワ ク チ ン は ， 疾 患 の 治 療 を 目 的 と し た 開 発 も 進 め ら れ て い る ．例 え ば ，プ ラ ス ミ ド D N A ワ ク チ ン 及 び ウ イ ル ス ベ ク タ ー ワ ク チ ン に よ り ，C T L を 介 し た B 型 肝 炎 ウ イ ル ス [ 1 6] ， 及 び C 型 肝 炎 [ 1 7] [ 1 8] ウ イ ル ス 感 染 細 胞 の 排 除 す る 戦 略が試行されている 本 論 文 で は 特 に 断 り の な い 限 り ， プ ラ ス ミ ド DNA ワ ク チ ン 及 び ウ イ 6.
(20) ル ス ベ ク タ ー ワ ク チ ン を 合 わ せ て“ 遺 伝 子 ワ ク チ ン ”を 称 す る こ と と す る ． ま た ， 個 々 の ワ ク チ ン を 示 す 場 合 に は ， そ れ ぞ れ プ ラ ス ミ ド D NA ワクチンやウイルスベクターワクチンと記載する．. F i g u re 1 P re pa r at i o n m et h o d f o r va ri o u s t y p e of va c ci ne s. 7.
(21) 1.2. 本研究の目的及び意義. 我 が 国 で は ，国 民 を 感 染 症 か ら 守 る た め の ワ ク チ ン の 安 定 供 給 ，持 続 的 な 開 発 体 制 を 構 築 す べ く ，2 0 0 7 年 に 厚 生 労 働 省 が“ ワ ク チ ン 産 業 ビ ジ ョ ン ” [19] を 公 表 し た ． 同 時 に ， 本 ビ ジ ョ ン に 掲 げ ら れ た 事 項 の 着 実 な 推 進 す る こ と を 目 的 と し て ，ワ ク チ ン 産 業 ビ ジ ョ ン 推 進 委 員 会 が 医 薬 食 品 局 に 設 置 さ れ た ．本 委 員 会 に よ り ，具 体 的 な ア ク シ ョ ン プ ラ ン と し て ，基 礎 研 究 か ら 臨 床 開 発 へ の 橋 渡 し ，国 に よ る 研 究 開 発 促 進 の た め の 助 成 ，薬 事 承 認 及 び 実 用 化 に 向 け た ガ イ ド ラ イ ン 等 の 基 盤 整 備 等 が 掲 げ られ，成果を挙げてきているところである． ガ イ ド ラ イ ン 等 の 基 盤 整 備 に 関 し て は ，2 0 10 年 に 感 染 症 予 防 ワ ク チ ン の 非 臨 床 [ 2 0] 及 び 臨 床 ガ イ ド ラ イ ン [ 2 1] が 発 出 さ れ た ．し か し な が ら ， 当該ガイドラインは，これまでに実用化されている従来型のワクチン （ 弱 毒 化 生 ワ ク チ ン ，不 活 化 ワ ク チ ン ，サ ブ ユ ニ ッ ト ワ ク チ ン ，ト キ ソ イ ド ワ ク チ ン ， 多 糖 体 -タ ン パ ク 結 合 型 ワ ク チ ン 等 ） に 関 す る 一 般 的 な 留 意 点 に つ い て の 概 説 と な っ て お り ，ワ ク チ ン の 種 類 ご と に 特 有 な 留 意 点 ま で は 言 及 さ れ て い な い ．更 に ，近 年 の 遺 伝 子 工 学 ・ 免 疫 学 の 発 展 と と も に 欧 米 で 研 究 開 発 が 活 発 化 し て い る ， 遺 伝 子 ワ ク チ ン ( 1 .1 . 3 参 照 ) については，適応の範囲外とされている． 一 方 ， 遺 伝 子 治 療 用 医 薬 品 の 治 験 を 実 施 す る 場 合 ，“ 遺 伝 子 治 療 用 医 薬 品 の 品 質 及 び 安 全 性 の 確 保 に 関 す る 指 針 ”に 則 り 国 の 承 認 を 得 る こ と と な っ て い た ．本 指 針 は ，予 防 ワ ク チ ン を 適 応 の 範 囲 に 含 め る か に つ い て は 明 文 化 し て い な か っ た が ，2 0 1 2 年 に サ イ ト メ ガ ロ ウ イ ル ス に 対 す る プ ラ ス ミ ド DNA ワ ク チ ン が ， 遺 伝 子 治 療 用 医 薬 品 と 同 様 に 審 査 を 受 け ており，当該審査時の議事録にて“遺伝子治療に予防ワクチンを含む” と す る 厚 生 労 働 省 審 査 管 理 課 の 見 解 が 示 さ れ て い た [ 2 2] ．つ ま り ，現 状 では遺伝子ワクチンは他のワクチンとは異なり遺伝子治療用医薬品と 同様の枠組みで取り扱われていた状況といえる． 遺 伝 子 治 療 は ，主 に 先 天 性 の 遺 伝 子 疾 患 等 の 希 少 疾 病 で ，他 の 治 療 法 が 限 ら れ て い る 患 者 に 対 し て 行 わ れ る ．一 方 ，感 染 症 の 予 防 ワ ク チ ン は ， 健 康 な 人 が 疾 患 に 罹 患 す る の を 防 ぐ こ と を 目 的 と す る も の で あ り ，ワ ク チ ン を 使 用 す る こ と に よ る 副 作 用 ，リ ス ク は 限 り な く 避 け る 必 要 が あ る ． 8.
(22) そのため，遺伝子治療と感染症の予防ワクチンのリスクベネフィット （ 安 全 性 に 対 す る 閾 値 ）を ，同 レ ベ ル で 考 え る の は 適 切 で な い と 考 え た ． そ こ で 本 研 究 で は ，日 欧 米 に お け る 遺 伝 子 治 療 及 び 遺 伝 子 ワ ク チ ン に 関 す る 規 制 の 枠 組 み の 現 状 を 調 査 ・ 比 較 分 析 す る こ と に よ り ，日 本 の 規 制 に お け る 課 題 を 抽 出 し ，見 出 さ れ た 課 題 に 対 す る 提 言 を 行 う こ と を 目 的とする．. 1.3. 本研究の構成. 本 論 文 は 以 下 の 5 章 で 構 成 さ れ る ( Fi gu r e 2 ) ． 第 1 章 は ，序 章 と し て 感 染 症 予 防 ワ ク チ ン の 意 義 ，現 在 使 用 さ れ て い る ワ ク チ ン の 種 類 ， 次 世 代 ワ ク チ ン と し て 注 目 さ れ る DNA ワ ク チ ン 及 び ウ イ ル ス ベ ク タ ー ワ ク チ ン の 概 要 に つ い て ま と め ，本 研 究 の 目 的 ，す な わ ち『 日 欧 米 に お け る 遺 伝 子 治 療 及 び 遺 伝 子 ワ ク チ ン に 関 す る 規 制 の 枠 組 み の 現 状 を 調 査 ・ 比 較 分 析 す る こ と に よ り ，日 本 の 規 制 に お け る 課 題を抽出し，見出された課題に対する提言を行うこと』を示した． 第 2 章 で は ，規 制 の 枠 組 み を 調 査 す る 前 提 と し て ，日 本 に お け る ワ ク チンの承認状況のトレンド及び遺伝子ワクチンの臨床開発の現状を明 らかにした． 第 3 章 で は ，日 欧 米 に お い て ，遺 伝 子 治 療 及 び 遺 伝 子 ワ ク チ ン ，つ ま り治療及び予防の違いが規制上どのように反映されているのかを明ら かにし，国内における規制整備の必要性（＝課題）を明らかにした． 第 4 章 で は ，欧 米 に お け る 遺 伝 子 ワ ク チ ン に 関 す る ガ イ ド ラ イ ン 等 の 整 備 状 況 及 び そ の 内 容 を 調 査 し た ．欧 米 の ガ イ ド ラ イ ン 等 を 参 考 に し て ， 本邦の遺伝子ワクチンの指針を制定する場合に留意すべき点を明らか にした． 第 5 章 で は ，総 括 と し て ，本 研 究 で 明 ら か に し た 成 果 を 示 し た ．最 後 に，遺伝子ワクチンに関する指針に関する提言を述べた．. 9.
(23) F i g u re 2 O u t l i n e of t hi s re s ea rc h. 10.
(24) 第 2章 感染症予防ワクチンの承認状況と 遺伝子ワクチンの臨床開発状況. 11.
(25) 2.1. 背景及び目的. ヒ ト の 感 染 症 予 防 を 目 的 と す る DNA ワ ク チ ン 及 び ウ イ ル ス ベ ク タ ー ワ ク チ ン は ，日 欧 米 に お い て 承 認 さ れ て い る 事 例 は な く ，ワ ク チ ン ギ ャ ッ プ と い う 観 点 で は 欧 米 と 日 本 で 差 異 は な い ．し か し な が ら ，承 認 申 請 に 至 る ま で の 臨 床 開 発 に つ い て は ，欧 米 に 比 し て 遅 れ て い る と 考 え ら れ る． 本 章 で は ，日 本 で 上 市 さ れ て い る 従 来 型 の ワ ク チ ン の 承 認 状 況 と ，主 に 欧 米 で 進 め ら れ て い る DNA ワ ク チ ン 及 び ウ イ ル ス ベ ク タ ー ワ ク チ ン の 臨 床 開 発 の 状 況 を 俯 瞰 し た ．国 内 既 承 認 の ワ ク チ ン の 特 徴（ 対 象 と す る 疾 患 ，臨 床 試 験 の エ ン ド ポ イ ン ト や 臨 床 デ ー タ パ ッ ケ ー ジ 等 の 臨 床 開 発 プ ロ セ ス ） と ， DNA ワ ク チ ン 及 び ウ イ ル ス ベ ク タ ー ワ ク チ ン の 臨 床 開 発 の 特 徴（ 対 象 と す る 疾 患 ，臨 床 試 験 の フ ェ ー ズ ，ベ ク タ ー の 種 類 等 ） を 俯 瞰 す る こ と に よ り ，日 本 に お い て 遺 伝 子 ワ ク チ ン の 開 発 が 遅 れ て い る背景を明らかにすることを目的とする．. 2.2. 方法. 2.2.1. データソース. 国 内 で 承 認 さ れ て い る ワ ク チ ン に つ い て は ，2 0 0 1 年 以 降 に 厚 生 労 働 省 薬 事・食 品 衛 生 審 議 会 で 審 議 又 は 報 告 さ れ た 品 目 の 審 査 報 告 書 を 公 開 し て い る P M D A の We b サ イ ト を 閲 覧 し た ． ht t p : / / w w w.i n f o . p md a . go .j p / a p pr o va l Sr c h/ P ha r ma c yS r c h In i t. DNA ワ ク チ ン 及 び ウ イ ル ス ベ ク タ ー ワ ク チ ン 等 の 臨 床 試 験 の 実 施 状 況 に つ い て は ，米 国 国 立 医 学 図 書 館（ N a t i o n al Li br a r y of Me d i ci ne：N L M ） が 2 0 0 0 年 に 開 設 し た 臨 床 試 験 登 録 サ イ ト で あ る C l i n i c al Tr i al s . go v を 利 用した． ht t p s: / / cl i n i c al t r i a l s . g o v /. 12.
(26) 2.2.2. データ選択に係る基準. 国 内 で 承 認 さ れ て い る ワ ク チ ン に つ い て は ，医 療 用 医 薬 品 の 承 認 審 査 情 報 検 索 ペ ー ジ に て “ ワ ク チ ン ” を 2015 年 5 月 末 時 点 で キ ー ワ ー ド 検 索し，抽出された品目を分析した． DNA ワ ク チ ン 及 び ウ イ ル ス ベ ク タ ー ワ ク チ ン に つ い て は ， Cl i ni ca l Tr i al . go v に て “ ve ct o r a n d va cc i ne ” ， “ D N A va c ci n e ” ， “ D N A a n d va c ci ne ” ， “ p l as mi d va c ci ne ” ， “ ge n et i c v ac ci n e ” ， “ ge n e va cc i ne ” ， “ vi r al va c ci ne ” ，“r et r o vi r u s an d va c ci ne ” ，“l e nt i vi r u s an d va c ci ne ” ，“ va c ci ni a a n d va c ci ne ” ，“ a d en o a nd va c ci ne ” ，“ a d en o -a s so ci at e d a n d va cc i ne ” ，“ A AV a n d va c ci ne ” ， “ c yt o me ga l o vi r us a nd va c ci n e ” 及 び “ S e n da i vi r u s a n d va cc i n e ” を 2 0 1 4 年 11 月 7 日 に キ ー ワ ー ド 検 索 し ， 以 下 の 選 択 基 準 の す べ て を 満たし，除外基準に抵触しない試験を抽出した． 【選択基準】 -. 介 入 研 究 ( i nt er ve n t i o na l st u d y ). -. P ha s e 1 ， 2 及 び 3 試 験. -. 感染症の新規感染を予防するワクチン. -. プ ラ ス ミ ド DNA ワ ク チ ン. -. 遺伝子組み換えにより異種病原体の抗原遺伝子を導入したウイル スベクターワクチン. 【除外基準】 -. 介 入 を 伴 わ な い 観 察 研 究 ( o bs e r vat i on al s t u d y ). -. 開 発 の 相 が 不 明 又 は P h as e 4 試 験. -. 治療ワクチン. -. 天 然 痘 予 防 ワ ク チ ン と し て ワ ク シ ニ ア ウ イ ル ス ( M o di f i e d Va cc i n i a A n ka r a ; MVA 等 ) を 使 用 し て い る 試 験. 13.
(27) 2.2.3. データ分析方法. 国 内 で 承 認 さ れ て い る ワ ク チ ン に つ い て は ，承 認 年 ，対 象 疾 患 ご と の 承 認 件 数 を 算 出 し た ．ま た ，臨 床 デ ー タ パ ッ ケ ー ジ の 特 徴 を 明 ら か に す る た め ，新 有 効 成 分 含 有 医 薬 品（ 既 に 製 造 販 売 の 承 認 を 与 え ら れ て い る 医薬品及び日本薬局方に定められている医薬品のいずれにも有効成分 と し て 含 有 さ れ て い な い 成 分 を 有 効 成 分 と し て 含 有 す る 医 薬 品 ）の う ち ， イ ン フ ル エ ン ザ ワ ク チ ン ，H P V ワ ク チ ン ，ロ タ ウ イ ル ス ワ ク チ ン に つ い て ，評 価 資 料 と し て 用 い ら れ て い る 国 内 臨 床 試 験 ，開 発 の 相 ，症 例 数 及 び評価指標を調査した． D N A ワ ク チ ン 及 び ウ イ ル ス ベ ク タ ー ワ ク チ ン に つ い て は ， 2 .2 . 2 で 抽 出 し た 臨 床 試 験 を ， 開 発 の 相 ， c l i ni ca l t r i al s . go v 登 録 年 ， 対 象 疾 患 ， 及 び遺伝子ベクターの種類ごとに分析した．. 14.
(28) 2.3. 結果. 2.3.1 日 本 に お け る 感 染 症 予 防 ワ ク チ ン の 承 認 状 況 PM D A の We b サ イ ト に お け る 検 索 の 結 果 ， 2 0 0 1 年 以 降 ， 厚 生 労 働 省 薬 事 ・ 食 品 衛 生 審 議 会 で 審 議 又 は 報 告 さ れ た ワ ク チ ン の 承 認 件 数 は 40 件 で あ っ た ( Ta bl e 3 ) ．40 件 中 ，新 有 効 成 分 含 有 医 薬 品 は 3 0 品 目 で あ っ た ． 他 の 10 件 は ， 新 医 療 用 配 合 剤 （ 日 本 薬 局 方 に 収 め ら れ て い る 配 合 剤及び医療用医薬品として製造販売の承認を与えられている配合剤と そ の 有 効 成 分 又 は そ の 配 合 割 合 が 異 な る 医 療 用 医 薬 品 た る 配 合 剤 ）， 新 効能医薬品（既承認医薬品等と有効成分及び投与経路は同一であるが， 効 能 ・ 効 果 が 異 な る 医 薬 品 ）及 び 新 用 量 医 薬 品（ 既 承 認 医 薬 品 等 と 有 効 成分及び投与経路は同一であるが，用量が異なる医薬品）であった． 承 認 年 ご と の 承 認 件 数 を F i gu r e 3 に 示 し た ． 2 0 0 5 年 （ 平 成 1 7 年 ） に 2 品 目 の 麻 し ん 風 し ん 混 合 ワ ク チ ン ，2 0 06 年 に は 肺 炎 球 菌 に よ る 重 篤 疾 患 へ の 罹 患 を 予 防 す る た め の ワ ク チ ン が 承 認 さ れ ，以 降 ，承 認 品 目 の な か っ た 2008 年 を 除 き ， 毎 年 2 件 か ら 8 件 が 新 た に 承 認 さ れ て い た ． ワ ク チ ン の 対 象 と す る 疾 患 ご と の 承 認 件 数 を F i gu r e 4 に 示 し た ．内 訳 は ，イ ン フ ル エ ン ザ ワ ク チ ン が 1 7 件 ，肺 炎 球 菌 ワ ク チ ン が 5 件 ，麻 疹 ・ 風疹 ワク チン 及び ジ フテ リア・百日 咳・破傷 風・不 活化 ポリ オワ クチ ン ( D PT- IP V ) が 3 件 ，B 型 肝 炎 ，ヒ ト パ ピ ロ ー マ ウ イ ル ス ( H P V ) ワ ク チ ン ， ロ タ ウ イ ル ス ワ ク チ ン が 各 2 件 ，日 本 脳 炎 ，A 型 肝 炎 ，ポ リ オ ，イ ン フ ルエンザ菌 b 及び髄膜炎菌ワクチンがそれぞれ 1 件ずつ承認されていた．. 15.
(29) Ta b l e 3 Li st of v a cc i n es a ut h o ri ze d i n J a p a n 販売名. 製造販売. 一般名. 乾燥弱毒生麻しん風し 乾燥弱毒生麻しん風しん ん 混 合 ワ ク チ ン 「 タ ケ 武 田 薬 品 工 業（ 株 ） 混合ワクチン ダ」. 承認年. 新有効 成分. 2005. ○. ミールビック. （財）阪大微生物 病研究会. 乾燥弱毒生麻しん風しん 混合ワクチン. 2005. ○. ニ ュ ー モ バ ッ ク ス NP. 萬有製薬（株）. 肺炎球菌ワクチン. 2006. ○. 沈降新型インフルエン ザ ワ ク チ ン H5N1「 ビ ケン」. （財）阪大微生物 病研究会. 沈降新型インフルエンザ ワ ク チ ン （ H5N1 株 ）. 2007. ○. 沈降新型インフルエン ザ ワ ク チ ン H5N1「 北 研」. （社）北里研究所. 沈降新型インフルエンザ ワ ク チ ン （ H5N1 株 ）. 2007. ○. アクトヒブ. サノフィパスツー 乾燥ヘモフィルス b 型ワ ル 第 一 ワ ク チ ン ク チ ン（ 破 傷 風 ト キ ソ イ ド （株） 結合体）. 2007. ○. サーバリックス. 組換え沈降 2 価ヒトパピ グラクソ・スミス ローマウイルス様粒子ワ クライン（株） ク チ ン（ イ ラ ク サ ギ ン ウ ワ バ細胞由来）. 2009. ○. プレベナー水性懸濁 皮下注. ワイス（株）. 沈降 7 価肺炎球菌結合型 ワ ク チ ン（ 無 毒 性 変 異 ジ フ テリア毒素結合体）. 2009. ○. ジェービック V. （財）阪大微生物 病研究会. 乾燥細胞培養日本脳炎ワ クチン. 2009. ○. 沈降インフルエンザワ 一般財団法人化学 ク チ ン H5N1「 化 血 研 」 及 血 清 療 法 研 究 所. 沈降インフルエンザワク チ ン （ H5N1 株 ）. 2010. ○. アレパンリックス （ H1N1） 筋 注. グラクソ・スミス クライン（株）. 乳濁 A 型インフルエンザ HA ワ ク チ ン （ H1N1 株 ）. 2010. ○. 乳濁細胞培養 A 型イン フルエンザＨＡワクチ ン H1N1 「ノバルティス」筋注 用. ノバルティス ファーマ（株）. 乳濁細胞培養 A 型インフ ル エ ン ザ HA ワ ク チ ン （ H1N1 株 ）. 2010. ○. 学校法人 北里研究所. 乾燥弱毒生麻しん風しん 混合ワクチン. 2011. ○. エンセバック皮下注用. 一般財団法人化学 及血清療法研究所. 乾燥細胞培養日本脳炎ワ クチン. 2011. ○. ガーダシル水性懸濁筋 注，ガーダシル水性懸 濁筋注シリンジ. MSD（ 株 ）. 組換え沈降 4 価ヒトパピ ローマウイルス様粒子ワ クチン（酵母由来）. 2011. ○. ロタリックス内用液. グラクソ・スミス クライン（株）. 経口弱毒性生ヒトロタウ イルスワクチン. 2011. ○. はしか風しん 混 合 生 ワ ク チ ン「 北 研 」. 16.
(30) Ta b l e 3 Li st of v a cc i n es a ut h o ri ze d i n J a p a n ( co n t ’ d ) 販売名. 製造販売. 新有効 成分. 一般名. 承認年. F l u - シ リ ン ジ「 生 研 」， イ ン フ ル エ ン ザ HA ワ デ ン カ 生 研 （ 株 ） クチン「生研」. イ ン フ ル エ ン ザ HA ワ ク チン. 2011. イ ン フ ル エ ン ザ HA ワ クチン“化血研” TF， イ ン フ ル “ 化 血 研”シリンジ，インフ ル エ ン ザ HA ワ ク チ ン “化血研”. 一般財団法人化学 及血清療法研究所. イ ン フ ル エ ン ザ HA ワ ク チン. 2011. イ ン フ ル エ ン ザ HA ワ クチン「北里第一三 共」，インフルエンザ HA ワ ク チ ン 「 S 北 研」，インフルエンザ HA ワ ク チ ン 「 北 里 第 一三共」 シリンジ. 北里第一三共 ワクチン（株）. イ ン フ ル エ ン ザ HA ワ ク チン. 2011. フ ル ー ビ ッ ク HA シ リ ンジ，フルービック HA， 「 ビ ケ ン HA」. 一般財団法人阪大 微生物病研究会. イ ン フ ル エ ン ザ HA ワ ク チン. 2011. ロタテック内用液. MSD（ 株 ）. 5 価経口弱毒生ロタウイ ルスワクチン. 2012. ○. イモバックスポリオ 皮下注. サ ノ フ ィ パ ス ツ ー 不 活 化 ポ リ オ ワ ク チ ン（ ソ ル（株） ークワクチン）. 2012. ○. クアトロバック 皮下注シリンジ. 沈降精製百日せきジフテ 一般財団法人化学 リア破傷風不活化ポリオ 及 血 清 療 法 研 究 所 （ セ ー ビ ン 株 ）混 合 ワ ク チ ン. 2012. ○. テトラビック 皮下注シリンジ. 沈降精製百日せきジフテ 一般財団法人阪大 リア破傷風不活化ポリオ 微生物病研究会 （ セ ー ビ ン 株 ）混 合 ワ ク チ ン. 2012. ○. エイムゲン. 一般財団法人化学 及血清療法研究所. 乾燥組織培養不活化 A 型 肝炎ワクチン. 2013. 沈降インフルエンザワ ク チ ン H5N1「 生 研 」 1mL. デンカ生研（株）. 沈降インフルエンザワク チ ン （ H5N1 株 ）. 2013. ○. 細胞培養インフルエン ザワクチン（プロトタ イプ）「バクスター」. バクスター（株）. 細胞培養インフルエンザ 2013 ワクチン（プロトタイプ）. ○. 17.
(31) Ta b l e 3 Li st of v a cc i n es a ut h o ri ze d i n J a p a n ( co n t ’ d ) 販売名. 製造販売. 一般名. 承認年. 細胞培養インフルエン 細胞培養インフルエンザ ザ ワ ク チ ン （ プ ロ ト タ 武 田 薬 品 工 業（ 株 ） 2013 ワクチン（プロトタイプ） イ プ ） 「 タ ケ ダ 」 5mL プ レ ベ ナ ー 13 水性懸濁注 細胞培養インフルエン ザ ワ ク チ ン H5N1 「バクスター」. 沈 降 13 価 肺 炎 球 菌 結 合 型 フ ァ イ ザ ー （ 株 ） ワ ク チ ン（ 無 毒 性 変 異 ジ フ テリア毒素結合体）. 2013. 細胞培養インフルエンザ ワ ク チ ン （ H5N1 株 ）. 2013. 細胞培養インフルエン 細胞培養インフルエンザ ザ ワ ク チ ン H5N1 武 田 薬 品 工 業（ 株 ） ワ ク チ ン （ H5N1 株 ） 「 タ ケ ダ 」 5mL. 2013. バクスター（株）. 新有効 成分 ○. ○. ○. ビームゲン， ビームゲン注 0.25mL， ビ ー ム ゲ ン 注 0.5mL. 一般財団法人化学 及血清療法研究所. 組換え沈降 B 型肝炎ワク チン（酵母由来）. 2014. ヘ プ タ バ ッ ク ス -II. MSD（ 株 ）. 組換え沈降 B 型肝炎ワク チン（酵母由来）. 2014. 沈降細胞培養インフル エ ン ザ ワ ク チ ン H5N1 筋 注 30μ ｇ /mL， 筋 注 60μ ｇ /mL 「北里第一三共」. 北里第一三共 ワクチン（株）. 沈降細胞培養インフルエ ン ザ ワ ク チ ン （ H5N1 株 ）. 2014. ○. 乳濁細胞培養インフルエ ン ザ HA ワ ク チ ン （ H5N1 株）. 2014. ○. 沈 降 13 価 肺 炎 球 菌 結 合 型 フ ァ イ ザ ー （ 株 ） ワ ク チ ン（ 無 毒 性 変 異 ジ フ テリア毒素結合体）. 2014. 乳濁細胞培養インフル 一般財団法人化学 エ ン ザ HA ワ ク チ ン 及血清療法研究所 H5N1 筋 注 用 「 化 血 研 」 プ レ ベ ナ ー 13 水 性 懸 濁注 スクエアキッズ皮下注 シリンジ. 北里第一三共 ワクチン（株）. 沈降精製百日せきジフテ リア破傷風不活化ポリオ （ソークワクチン） 混合ワクチン. 2014. メナクトラ筋注. サノフィ（株）. 4 価髄膜炎菌ワクチン （ジフテリアトキソイド 結合体）. 2014. ○. 2015. ○. 2015. ○. シンフロリックス水性 懸濁筋注. 沈 降 10 価 肺 炎 球 菌 結 合 型 ワ ク チ ン（ 無 莢 膜 型 イ ン フ ジャパンワクチン ルエンザ菌プロテイン （株） Ｄ，破傷風トキソイド， ジフテリアトキソイド結 合体）. 乳濁細胞培養インフル エ ン ザ HA ワ ク チ ン （プロトタイプ）筋注 用「化血研」. 一般財団法人化学 及血清療法研究所. 乳濁細胞培養インフルエ ン ザ HA ワ ク チ ン （プロトタイプ）. PMDAWeb サ イ ト に お け る 検 索 結 果 に 基 づ き 作 成. 18.
(32) F i g u re 3 N o of p ro du ct s a p p ro ve d p e r y e a r i n J ap a n. F i g u re 4 Ta rg et e d pa t h o g en s / d i s e as e s of v ac ci n e s i n J a p a n 19.
(33) 臨 床 デ ー タ パ ッ ケ ー ジ の 特 徴 を 把 握 す る た め ，新 有 効 成 分 医 薬 品 と し て 承 認 さ れ た イ ン フ ル エ ン ザ ワ ク チ ン ，H PV ワ ク チ ン ，ロ タ ウ イ ル ス ワ ク チ ン に つ い て ，評 価 資 料 と し て 用 い ら れ て い る 国 内 臨 床 試 験 の 数 ，開 発 の 相 ，症 例 数 及 び 評 価 指 標 を 調 査 し た ．そ の 結 果 を ，対 象 疾 患 ご と に ( Tab l e 4 ， Ta bl e 5 ， Tab l e 6 ) に 示 す ． イ ン フ ル エ ン ザ の 臨 床 試 験 の デ ー タ パ ッ ケ ー ジ に つ い て は ，評 価 資 料 と し て 国 内 臨 床 試 験 を 2 試 験 か ら 4 試 験（ 症 例 数 は 数 百 人 規 模 ）実 施 し て い る 例 が 多 か っ た ．ま た ，感 染 予 防 効 果 で は な く 免 疫 原 性（ 抗 体 価 等 ） に基づき評価がなされていた．. 20.
(34) Ta b l e 4 C h ar a ct er i s t i c s of c l i ni c al d at a p ac k a ge f o r I nf l ue n za va c ci n e インフルエンザワクチン 販売名. . . . . . . -. 評価資料とした臨床試験，国内臨床試験の症例数. -. 評価指標. 沈 降 新 型 イ ン フ ル エ ン ザ ワ ク チ ン H5N1「 北 研 」 沈 降 新 型 イ ン フ ル エ ン ザ ワ ク チ ン H5N1「 ビ ケ ン 」 -. 評 価 資 料 ： 国 内 P h 1（ 1 試 験 ， 1 2 0 名 ） ， 国 内 P h 2 / 3（ 1 試 験 ， 3 0 0 例）. -. 評価指標：免疫原性及び安全性. 沈 降 イ ン フ ル エ ン ザ ワ ク チ ン H5N1「 化 血 研 」 -. 評 価 資 料 ： 国 内 P h 1（ 1 試 験 ， 1 2 0 名 ） ， 国 内 P h 2 / 3（ 1 試 験 ， 3 5 0 例）. -. 評価指標：免疫原性及び安全性. 沈 降 イ ン フ ル エ ン ザ ワ ク チ ン H 5 N 1 「 生 研 」 1 mL -. 評 価 資 料 ： 国 内 P h 1（ 1 試 験 ， 1 2 0 名 ） ， 国 内 P h 2 / 3（ 1 試 験 ， 3 0 0 例）. -. 評価指標：免疫原性及び安全性. 細胞培養インフルエンザワクチン（プロトタイプ）「バクスター」 細 胞 培 養 イ ン フ ル エ ン ザ ワ ク チ ン （ プ ロ ト タ イ プ ） 「 タ ケ ダ 」 5 mL 細 胞 培 養 イ ン フ ル エ ン ザ ワ ク チ ン H5N1「 バ ク ス タ ー 」 細 胞 培 養 イ ン フ ル エ ン ザ ワ ク チ ン H 5 N 1 「 タ ケ ダ 」 5 mL -. 評 価 資 料 ： 国 内 P h 2/ 3（ 1 試 験 ，3 3 9 例 ），海 外 P h 3（ 1 試 験 ，3 ,5 8 9 例）. -. 評価指標：免疫原性及び安全性. 沈 降 細 胞 培 養 イ ン フ ル エ ン ザ ワ ク チ ン H 5 N 1 筋 注 3 0 μ ｇ / mL 「 北 里 第 一 三 共 」，沈 降 細 胞 培 養 イ ン フ ル エ ン ザ ワ ク チ ン H 5 N 1 筋 注 6 0 μ ｇ / mL 「北里第一三共」 -. 国 内 P h 1（ 2 試 験 ， 1 50 例 ） ， 国 内 P h 2 / 3（ 1 試 験 ， 6 0 2 例 ） ， 国 内 P h3 （ 1 試 験 ， 8 0 2 例 ）. -. 評価指標：免疫原性及び安全性. 乳 濁 細 胞 培 養 イ ン フ ル エ ン ザ HA ワ ク チ ン H5N1 筋 注 用 「 化 血 研 」 -. 国 内 Ph1（ 1 試 験 ， 計 60 例 ） ， 国 内 Ph2（ 1 試 験 248 例 ） ， 国 内 P h3 （ 1 試 験 3 6 9 例 ）. -. 評価指標：免疫原性及び安全性 PMDAWeb サ イ ト に お け る 検 索 結 果 に 基 づ き 作 成. 21.
(35) H PV ワ ク チ ン の 場 合 ，承 認 さ れ て い る 2 品 目 は 外 資 系 製 薬 メ ー カ ー に よ る 開 発 品 目 で あ り ，数 万 例 以 上 の 海 外 臨 床 デ ー タ が 評 価 資 料 と し て 用 い ら れ て い た ． HPV ワ ク チ ン は ， HPV ウ イ ル ス 感 染 に 起 因 す る 子 宮 頸 が ん の 発 症 を 予 防 す る ワ ク チ ン で あ る ．有 効 性 の サ ロ ゲ ー ト 指 標 と し て ， 両ワクチンともに持続感染の予防効果等を確認していた． Ta b l e 5 C h ar a ct er i s t i c s o f c l i ni c al d at a p ac k a ge f o r H P V va c c i n e HPV ワクチン 販売名. . . -. 評価資料とした臨床試験，国内臨床試験の症例数. -. 評価指標. サーバリックス -. 国 内 P h 2 b （ 1 試 験 ， 1 04 0 例 ） ， 海 外 P h 1 及 び 2 （ 4 試 験 ， 計 3 5 0 例 以 上 ） ， 海 外 Ph3（ 7 試 験 ， 計 25,000 例 以 上 ）. -. 評 価 指 標 ： 有 効 性 （ H PV の 持 続 感 染 の 予 防 効 果 ） 及 び 免 疫 原 性. ガーダシル水性懸濁筋注，ガーダシル水性懸濁筋注シリンジ -. 国 内 P h 2 （ 2 試 験 ， 1 0 21 例 及 び 1 0 7 例 ） ， 海 外 P h 2 （ 2 試 験 ， 計 3 ,0 0 0 例 以 上 ） ， 海 外 P h 3 （ 8 試 験 ， 計 3 0, 0 0 0 例 以 上 ）. -. 評 価 指 標 ： 有 効 性 （ 持 続 感 染 ， 又 は HPV6， 11， 16， 18 型 に 関 連 する生殖器疾患の発生予防効果），安全性及び免疫原性 PMDAWeb サ イ ト に お け る 検 索 結 果 に 基 づ き 作 成. 22.
(36) ロ タ ウ イ ル ス ワ ク チ ン に つ い て も ，承 認 さ れ て い る 2 品 目 は 外 資 系 製 薬 メ ー カ ー に よ る 開 発 品 目 で あ り ，数 万 例 以 上 の 海 外 臨 床 デ ー タ が 評 価 資 料 と し て 用 い ら れ て い た ．ロ タ ウ イ ル ス ワ ク チ ン は ，ロ タ ウ イ ル ス 胃 腸 炎 の 発 症 を 予 防 す る ワ ク チ ン で あ る ．有 効 性 の 評 価 と し て ，ワ ク チ ン 接種後一定期間内におけるロタウイルス関連胃腸炎の発症の予防効果 等が示されていた． Ta b l e 6 C h ar a ct er i s t i c s of c l i ni c al d at a p ac k a ge f o r R o t av i r u s va c ci n e ロタウイルスワクチン 販売名. . . -. 評価資料とした臨床試験，国内臨床試験の症例数. -. 評価指標. ロタリックス内用液 -. 国 内 P h 3（ 1 試 験 ， 7 65 例 ），海 外 P h 2（ 4 試 験 ，計 3 , 0 0 0 例 以 上 ）， 海 外 P h 3 （ 3 試 験 ， 計 6 0 , 00 0 例 以 上 ）. -. 評価指標：有効性（ロタウイルス胃腸炎の発症予防効果），安全 性及び免疫原性. ロタテック内用液 -. 国 内 P h 3 （ 1 試 験 ， 7 62 例 ） ， 海 外 P h 2 （ 1 試 験 ， 計 1 , 9 4 6 例 ） ， 海 外 P h 3（ 3 試 験 ， 計 7 0 , 00 0 例 以 上 ） ， 海 外 P h 3（ 1 試 験 ， 計 7 35 例）. -. 評価指標：有効性（ロタウイルス胃腸炎の発症予防効果），安全 性及び免疫原性 PMDAWeb サ イ ト に お け る 検 索 結 果 に 基 づ き 作 成. 23.
(37) Fi gu r e 5 は ，承 認 さ れ た 4 0 品 目 の 臨 床 デ ー タ パ ッ ケ ー ジ の 構 成 を 示 し た も の で あ る ．評 価 資 料 と し て 国 内 臨 床 試 験 デ ー タ の み を 用 い て い る 品 目 数 （ 割 合 ）， 海 外 臨 床 試 験 デ ー タ を 用 い て い る 試 験 数 （ 割 合 ） は ， そ れ ぞ れ 1 9 品 目 ( 4 7 .5 ％ ) 及 び 1 6 品 目 ( 40 ％ ) で あ っ た ．. F i g u re 5 C om p o si t i o n of Cl i ni c al d at a pa c ka g e. 24.
(38) 2.3.2. 遺伝子ワクチンの臨床試験数の年次推移. Cl i ni ca l Tr i al . go v に お け る キ ー ワ ー ド 検 索 に よ り 1 2 0 0 試 験 以 上 が 抽 出 さ れ ，こ の う ち 選 択 ・ 除 外 基 準 を 満 た す 試 験 は 2 3 4 試 験 で あ っ た ．Tab l e 7 に P ha s e2 以 降 の 試 験 の 一 覧 を 示 す ． Ta b l e 7 Li st of cl i ni c al t r i a l s ( P ha s e 2 a n d 3) Registered Phase year. Indication. Gene vector. Sponsor*. Location of No. of clinical subjects trials. 1999. Ph 2. HIV Infection. Canar ypox virus. NIAID. US. 420. 2001. Ph 2. HIV Infection. Canar ypox virus. NIAID. Brazai/ Peru et al.. 160. 2004. Ph 2. HIV Infection. Adenovirus. Merck/HVTN. Unknown. unknow n. 2005. Ph 2. HIV Infection. Plasmid DNA/ Adenovirus. NIAID. US/Brazil/ South Africa. 480. 2005. Ph 3. HIV Infection. Thai. 16402. 2006. Ph 2. HIV Infection. US/Puerto Rico. 581. 2006. Ph 2. 2006 2006. HIV Infection Cyto megalov Ph 2 irus infection HIV Ph 2 Infection. MRMC/ Sanofi Pasteur/ VaxGen et al. Bavarian Nordic/ Vaccinia virus NIH Canar ypox virus. Adenovirus. Merck. unknown. unknow n. Canar ypox virus. NHLBI. US. 38. Adenovirus. NIAID/HVTN. South Africa. 801. NIAID/IAVI. unknown. 0. unknown. 0. South Africa. 168. 2006. Ph 2. HIV Infection. Plasmid DNA/ Adenovirus. 2007. Ph 2. HIV Infection. Plasmid DNA/ Adenovirus. 2008. Ph 2 Tuberculosis Vaccinia virus. 2009. Ph 2. HIV Infection. Plasmid DNA/ Vaccinia virus. NIAID. US/Peru. 299. 2009. Ph 2. HIV Infection. Plasmid DNA/ Adenovirus. NIAID/HVTN. US. 2504. 2009. Aeras/ Univ. of Oxford/ Ph 2 Tuberculosis Vaccinia virus Univ. of Cape T o wn. South Africa. 2797. 25. NIAID/HVTN/ IAVI et al. Univ. of Oxford /Univ. of Cape T o wn.
(39) Ta b l e 7 Li st of cl i ni c al t r i a l s ( P ha s e 2 a n d 3) ( c o nt ’ d) Registered Phase year. Indication. Sponsor*. Adenovirus. Aeras/ Crucell (J&J). South Africa. 26. Aeras/EDCT P/ Univ. of Oxford. South Africa/ Senegal. 650. Philippines. 505. UK/Kenya. 115. 2009. Ph 2 Tuberculosis. 2010. Ph 2 Tuberculosis Vaccinia virus. 2010 2011. Location of No. of clinical subjects trials. Gene vector. Japanese Yellow fever Ph 3 Encephalitis| Sanofi Pasteur virus Varicella HIV Plasmid DNA/ IAVI/MRC-Oxford Ph 2 Infection Vaccinia virus /Univ.of Nairobi. 2011. Ph 2. Malaria. Adenovirus. GSK/PATH/ Crucell (J&J). Tanzania/ Ghana et al.. 511. 2011. Ph 2. HIV Infection. Canar ypox virus. MRMC/NIH. Thai. 162. 2012. Ph 2 Tuberculosis Vaccinia virus. Mark Hatherill et al.. South Africa. 340. 2012. Ph 2. Malaria. Adenovirus/ Univ. of Oxford/ Vaccinia virus EDCT P. Senegal. 120. 2012. Ph 2. Malaria. Adenovirus/ Univ. of Oxford/ Vaccinia virus EDCT P. Kenya. 120. 2012. Ph 2. HIV Infection. Plasmid DNA/ Vaccinia virus. China. 150. 2012. Ph 2. HIV Infection. Plasmid DNA/ Vaccinia virus. 2013. Ph 2. 2013. 2014. 2014. HIV Canar ypox Infection virus Cyto megalov Ph 2 irus Plasmid DNA infection Hantaan and Puumala Ph 2 Plasmid DNA Virus infection Ph 2 Tuberculosis Vaccinia virus. China CDC. Muhimbili Univ./ Mozambique/ Karolinska Inst. Tanzania et al.. 198. MRMC/NIAID. Thai. 360. Vical/Astellas. US/Australia/ Canada et al.. 140. MRMC/WRAIR/ Ichor et al.. US. 132. Univ. of Oxford et al.. Uganda. 36. C li n i c a l Tr i a l . g o v に お け る 検 索 結 果 に 基 づ き 作 成. * N I A I D ; N a t i o n a l I n s t i t u t e o f A l l e r g y a n d I n f e c t i o u s D i s e a s e s , H V T N ; H I V Va c c i n e Tr i a l s N e t w o r k , N H L B I ; N a t i o n a l H e a r t , L u n g , a n d B l o o d I n s t i t u t e , I AV I ; I n t e r n a t i o n a l A I D S Va c c i n e I n i t i a t i v e , C D C ; C e n t e r s f o r D i s e a s e C o n t r o l a n d P r e v e n t i o n , M H R P ; U . S . Military HIV Research P rogram, EDCTP ; European and Developing Countries Clinical Tr i a l s P a r t n e r s h i p , M R M C ; U . S . A r m y M e d i c a l R e s e a r c h a n d M a t e r i e l C o m m a n d , W R A I R ; Wa l t e r R e e d A r m y I n s t i t u t e o f R e s e a r c h. 26.
(40) Cl i ni ca l Tr i al . go v に 新 規 登 録 さ れ た 臨 床 試 験 数 の 年 次 推 移 を 示 す ( F i gu r e 6 ) ．Cl i ni ca l Tr i al . go v へ の 臨 床 試 験 の 登 録 は 1 9 9 9 年 よ り 開 始 さ れ た [ 2 3] ． 1 9 9 9 年 の 登 録 件 数 は ， そ れ 以 前 よ り 開 始 し て い る 臨 床 試 験 が 含 ま れ て い る た め 2 0 試 験 に 上 る が ，2 0 0 0 年 か ら 2 0 0 4 年 に お け る 新 規 登 録 試 験 数 は 10 試 験 以 下 で あ っ た ． 2005 年 に 19 試 験 が 登 録 さ れ ， 以 降 ， 年 間 1 4 試 験 か ら 2 3 試 験 が 新 規 で 登 録 さ れ て い る ．開 発 の 相 ご と の 内 訳 は ，P h a s e 1 試 験 が 1 83 試 験 ( 78 . 2% ) を 占 め た ． P h a s e 1/ 2 試 験 及 び P h a s e 2 試 験 が そ れ ぞ れ 2 1 試 験 ( 9 .0 % ) 及 び 2 8 試 験 ( 1 2. 0% ) ，P h as e 3 試 験 に つ い て は 2 試 験 ( 1 . 0% ) に 限 ら れ た ． 臨 床 試 験 の 多 く は 欧 米 や ア フ リ カ 大 陸 等 で 実 施 さ れ て お り ，日 本 で は 実 施 さ れ て い な か っ た ．な お ，日 本 で は サ イ ト メ ガ ロ ウ イ ル ス 抗 原 遺 伝 子 を 組 み 込 ん だ プ ラ ス ミ ド D N A ワ ク チ ン の P h a s e 2 試 験 [ 2 4] が 1 試 験 実 施 さ れ て い る が ，当 該 ワ ク チ ン は ，造 血 幹 細 胞 移 植 や 臓 器 移 植 等 で 免 疫 機 能 が 低 下 し ，サ イ ト メ ガ ロ ウ イ ル ス に 不 顕 性 感 染 を し て い る 患 者 が サイトメガロウイルス血症を発症するのを予防するためのワクチンで あ る ． C l i n i c al Tr i al . g o v に お い て 治 療 ワ ク チ ン と し て 登 録 さ れ て お り ， ま た ， 2.2.2 に お け る 選 択 基 準 で あ る “ 感 染 症 の 新 規 感 染 を 防 ぐ ワ ク チ ン “ に 該 当 し な い た め ， 最 終 的 に 抽 出 し た 234 試 験 に は 含 め て い な い ．. 27.
(41) F i g u re 6 N um b e r of cl i n i c a l t ri al s re gi st e re d i ni t i al l y p e r y e ar. 28.
(42) 2.3.3. 遺伝子ワクチンの臨床試験の対象疾患分析. 2 .2 . 2 で 抽 出 し た 2 3 4 試 験 を 対 象 疾 患 ご と に 分 類 し た ( F i gu r e 7 ) ．最 も 多 く の 臨 床 試 験 が 実 施 さ れ て い る 疾 患 は H IV 感 染 症 で あ り ， 1 4 1 試 験 ( 6 0 . 3% ) に 上 っ た ．次 に ，イ ン フ ル エ ン ザ ，マ ラ リ ア ，結 核 の 順 に 多 く ， そ れ ぞ れ 2 9 試 験 ( 1 2 .4 % ) ，2 0 試 験 ( 8 . 5% ) 及 び 2 0 試 験 ( 8 .5 % ) で あ っ た ． こ れ ら の 4 疾 患 で 全 体 の 9 0 % を 占 め た ． 2 0 14 年 に 西 ア フ リ カ で 発 生 し たアウトブレイクの影響により複数の臨床試験が開始されたエボラウ イ ル ス 疾 患 が 5 番 目 に 多 く ， 7 試 験 (3.0%)で あ っ た ．. F i g u re 7 D i s e as e s t a rg et e d b y p ro p h yl a ct i c ge n e - b a s e d v ac ci n es. 29.
(43) Fi gu r e 8 に ， 上 位 5 疾 患 及 び そ の 他 の 感 染 症 ご と の 累 積 臨 床 試 験 数 の 推 移 を 示 し た ．2 0 0 5 年 ま で に 累 積 で 6 4 の 臨 床 試 験 が 登 録 さ れ て い た が ， 3 試 験（ エ ボ ラ ウ イ ル ス 疾 患 ， マ ラ リ ア ，ウ エ ス ト ナ イ ル 熱 ） を 除 く 61 試 験 ( 9 5 . 3% ) が H IV 感 染 症 の 予 防 ワ ク チ ン で あ っ た ． 2 0 0 6 年 以 降 に な り ，イ ン フ ル エ ン ザ ，マ ラ リ ア ，結 核 ，そ の 他 の 感 染 症 に 対 す る ワ ク チ ンの開発も増加していた． な お ， Ta bl e 7 に P h a se 2 以 降 の 臨 床 試 験 の 一 覧 を 示 し た が ， イ ン フ ル エ ン ザ に つ い て は す べ て P h a s e 1 で あ っ た た め ，一 覧 に 含 ま れ て い な い ． Tabl e 8 に イ ン フ ル エ ン ザ の 臨 床 試 験 の 一 覧 を 示 し た ．. F i g u re 8 C um u l at i v e n um b e r of c l i ni c al t ri al s by t a r g et e d d i s ea s es. 30.
(44) Ta b l e 8 Li st of cl i ni c al t r i a l s * f o r I nf l u e n za Location No. of of Subject Clinical s trials. Registered Ye a r. Gene vector. Sponsor. 2006. Plasmid DNA. P o wd e r M e d. UK. 105. Using Particle Mediated Epider mal Delivery (PMED). 2006. Plasmid DNA. P o wd e r M e d. US. 189. Using Particle Mediated Epider mal Delivery (PMED). 2006. Plasmid DNA. P o wd e r M e d. UK. 75. Using Particle Mediated Epider mal Delivery (PMED). 45. Using the Biojector 2000 Needle-Free Injection Mana ge me nt Syste m (Biojector).. 44. Using the Biojector 2000 Needle-Free Injection Mana ge me nt Syste m (Biojector). Using the Biojector 2000 Needle-Free Injection Mana ge me nt Syste m (Biojector).. 2006. 2007. Plasmid DNA. Plasmid DNA. NIAID** et al.. NIAID et al.. US. US. Note. 2008. Plasmid DNA. Vical. US. 47. 2008. Plasmid DNA. Vical. US. 56. 2008. Plasmid DNA. NIAID et al.. US. 60. B o o s t wi t h sub-unitvaccine. 2008. Adenovirus. Vaxin Inc.. US. 48. Intranasal formulation. 2009. Adenovirus. PaxVax, Inc.. US. 166. Using enteric capsule for oral ad ministration. 2009. plasmid DN A. NIAID et al.. US. 51. B o o s t wi t h sub-unitvaccine. 2009. plasmid DN A. NIAID et al.. US. 60. 2009. Plasmid DNA. NIAID et al.. US. 20. 2010. Plasmid DNA. Inovio Pharmace uticals. US. 32. Plasmid DNA. GeneOne Life Science Inc/Inovio Pharmace uticals. Korea. 30. 2010. 31. B o o s t wi t h sub-unitvaccine Using the Biojector 2000 Needle-Free Injection Mana ge me nt Syste m (Biojector). Intra muscular injection F o l l o we d b y Electroporation (EP) Intra muscular injection F o l l o we d b y Electroporation (EP).
(45) Ta b l e 8 Li st of cl i ni c al t r i a l s * f o r I nf l u e n za ( c o n t ’ d) Registered Ye a r. Location No. of of Subject Clinical s trials. Gene vector. Sponsor. Note. 2010. Plasmid DNA. GeneOne Life Science Inc/Inovio Pharmace uticals. Korea. 30. 2010. Plasmid DNA. NIAID et al.. US. 64. 2011. Adenovirus. Vaxart. US. 54. Oral formulation. 2011. Plasmid DNA. Inovio Pharmace uticals. US. 22. Intra muscular injection F o l l o we d b y Electroporation (EP). 2011. Plasmid DNA. Inovio Pharmace uticals. US. 116. Using electroporation (CELLECTRA® -3P). 2011. Adenovirus. NIAID et al.. US. 91. Oral and tonsillar. 2011. Plasmid DNA. NIAID et al.. US. 131. B o o s t wi t h s u b - u n i t vaccine. 2012. Adenovirus. Vaxart. US. 12. 2012. Plasmid DNA. Univ. of Manitoba/ Inovio Pharmace uticals. Canada. 50. 2012. Plasmid DNA. NIAID et al.. US. 75. B o o s t wi t h s u b - u n i t vaccine. 2012. Plasmid DNA. NIAID et al.. US. 316. B o o s t wi t h s u b - u n i t vaccine. 2012. adeno. Vaxart. US. 37. Oral formulation. Intra muscular injection F o l l o we d b y Electroporation (EP) B o o s t wi t h s u b - u n i t vaccine, Using the Biojector 2000 Needle-Free Injection Management System (Biojector).. Targeting to ileum with radio controlled capsule B o o s t wi t h s u b - u n i t vaccine, Using electroporation (CELLECTRA® -3P). 2013. adeno. Vaxart. US. 37. Oral formulation, Targeting to ileum with radio controlled capsule. 2014. Plasmid DNA. NIAID et al.. US. 36. B o o s t wi t h s u b - u n i t vaccine. ClinicalTrial.gov に お け る 検 索 結 果 に 基 づ き 作 成. *All studies are in Phase 1 **NIAID; National Institute of Allergy and Infectious Diseases. 32.
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