抗 MRSA 薬の処方動向調査
―MRSA 感染症の治療ガイドライン発効後の変化―
昭和大学薬学部臨床薬学講座感染制御薬学部門
森川なつみ 前田 真之＊ 路 昭 欣 石野 敬子
昭和大学病院薬局
内藤 結花
昭和大学医学部内科学講座（臨床感染症学部門）
詫間 隆博 二木 芳人
抄録：メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Methicillin-resistant ，MRSA）
は医療関連感染における代表的な病原微生物である．MRSA に有効な抗菌薬は限られており，
MRSA による血流感染症や感染性心内膜炎の死亡率は 20 〜 50％であることが報告されている．
本邦では 2013 年に「MRSA 感染症治療のガイドライン」が公表された．ガイドラインにより MRSA 感染症の病態別に第一選択薬が示されたが，抗 MRSA 薬の処方動向を調査した報告が 存在しないため，薬剤の選択状況は明らかではなかった．そこで，抗 MRSA 薬の処方動向を 調査するために，2010 年 4 月から 2016 年 3 月の期間に抗 MRSA 薬を処方された入院患者を 対象とし，年度ごとに第一選択薬，使用量，処方日数に関して後ろ向きに調査をした．その結 果，第一選択薬の約 7 割はバンコマイシンであった．バンコマイシンは MRSA 感染症に対し て 50 年以上使用されている世界的標準治療薬であり，多くの病態に適応を有していることが 要因と考えられる．一方で，ダプトマイシンの第一選択処方の割合と使用量の経年的な増加が みられた．ダプトマイシンは 2011 年に本邦で承認された最も新しい抗 MRSA 薬だが，菌血症 や感染性心内膜炎ではバンコマイシンに対して非劣性の臨床成績を有しており，ガイドライン においてこれらの病態の第一選択薬として強く推奨されていることが要因と考えられる．処方 動向調査により抗 MRSA 薬の選択状況が明らかとなり，標準治療薬であるバンコマイシン以 外の薬剤，特にダプトマイシンの第一選択薬としての処方の経年的な増加が明らかとなった．
キーワード：メチシリン耐性黄色ブドウ球菌，MRSA 感染症の治療ガイドライン，第一選択薬，
抗菌薬使用量
緒 言
メ チ シ リ ン 耐 性 黄 色 ブ ド ウ 球 菌（Methicillin- resistant ，MRSA） は 医 療 関連感染における代表的な原因微生物である．厚生 労働省院内感染サーベイランス事業（JANIS）によ れば，全入院患者部門で新規感染症発症患者の 90％以上を MRSA 感染症が占めている1）．MRSA は免疫機能が低下した入院患者に対し，生命予後に 関わる重篤な感染症を引き起こす恐れがある．特 に，菌血症や感染性心内膜炎の死亡率は 20 〜 50％
と報告されている2，3）．本邦で承認されている抗 MRSA 薬はグリコペプチド系薬のバンコマイシン
（vancomycin；VCM）， テ イ コ プ ラ ニ ン（teico- planin；TEIC），アミノグリコシド系薬のアルベカ シン（arbekacin；ABK），オキサゾリジノン系薬 のリネゾリド（linezolid；LZD），環状リポペプチ ド系薬のダプトマイシン（daptomycin；DAP）の 5 薬剤である．これらは薬理・薬物動態学的な特 性，ならびに臨床効果にそれぞれ異なる特徴を有し ている．患者個々の疾患・病態に合わせた薬剤選択 が必要となるが，本邦では明確な指針は作成されて 原 著
＊責任著者
択で投与された抗 MRSA 薬の選択状況を経年的に 調査した報告はない．そこで本研究は，昭和大学病 院における抗 MRSA 薬の経年的な使用状況を調査 するとともに，ガイドライン発効後のバンコマイシ ンとそれ以外の抗 MRSA 薬の処方動向の変化を検 討した．
研 究 方 法 1．対象とガイドライン周知方法
2010 年度から 2015 年度の期間に昭和大学病院な らびに昭和大学病院附属東病院（以下，当院）に入 院 し， 抗 MRSA 薬（VCM，TEIC，ABK，LZD，
DAP）を投与された延べ 1,884 症例を対象とした．
ガイドラインの周知方法は 2013 年 6 月と 10 月，
2014 年 5 月，2015 年 5 月に院内セミナーを実施し た．また，ガイドライン冊子を各診療科あるいは，
セミナー参加者に対して配布した．なお，本研究は 昭和大学医学部医の倫理委員会の承認（承認番号 1607 号）を得て行った．
2．調査項目および評価方法
診療録より処方された抗 MRSA 薬の選択状況
（第一選択，第二選択），使用量，処方日数（VCM の第一選択のみ）を年度ごとに調査した．処方順位 については，入院後，最初に処方された薬剤を第一 選択薬とし，以降処方順に順位を設定した．ただ し，14 日以上の処方間隔があいた場合は第一選択 として再設定した．
抗 菌 薬 使 用 量 に つ い て は，World Health Organization（WHO） が 規 定 す る Defined Daily Dose（DDD）6）を用い，Antimicrobial Use Density
（AUD）を算出した．算出式は以下のとおりとした．
AUD ＝ ×1,000
VCM 処方日数の比較にはχ 検定を適用し，有 意水準 5％未満を統計学的に有意とした．統計ソフ トは IBM SPSS Statistics23［日本 IBM（株）］を 用いた．
結 果 1．背景
対象期間で各抗 MRSA 薬が第一選択となった件 数は VCM が 1,313 件，TEIC が 360 件，ABK が 47 件，LZD が 94 件，DAP が 70 件の合計 1,884 件で あった．また，当院で分離された黄色ブドウ球菌中 の MRSA の割合は 2010 年が 48％，2011 年が 44％，
2012 年 が 43 ％，2013 年 が 33 ％，2014 年 が 31 ％，
2015 年が 35％と，経年的に減少傾向であった．
2．第一選択，AUD の経年変化
第一選択の割合は調査開始の 2010 年度でグリコ ペプチド系が 9 割以上を占めていたが，それ以外の 抗 MRSA 薬が経年的に増加傾向であった（Fig.
1A）．また，AUD は TEIC，DAP が経年的に増加 傾向であった（Fig. 1B）．
3．第一選択，第二選択，AUD のガイドライン 発効前後比較
第 一 選 択 の 割 合 は VCM が 72.1 ％ か ら 67.5％，
TEIC が 20.2％から 18.1％とガイドライン発効後に 減少した．一方で，LZD と DAP はそれぞれ 4.0％
から 5.9％，1.1％から 6.1％とガイドライン発効後 に増加した．AUD 割合はガイドライン発効後に VCM が 46.7％から 40.3％に減少し，DAP が 5.5％
から 13.0％に増加した（Fig. 2）．また，VCM の第 一選択割合は全体の約 7 割であるのに対し，AUD は約 4 割であり，選択状況と使用量には乖離がみら れた．第二選択では DAP がガイドライン発効後に 増加したが，他の薬剤の処方割合に大きな変化は認 抗菌薬使用量（g）
DDD（g）× 入院日数延べ人数
められなかった（Fig. 3）．また，診療科ごとの第 一選択抗 MRSA 薬の処方割合を Table 1 に示した．
4．VCM を第一選択とした時の処方日数のガイ ドライン発効前後比較
VCM の 処 方 日 数 は 1 日 処 方 が 最 も 多 か っ た
（Fig. 4）．ガイドライン発効前は 1 〜 7 日間処方の 件数が 337 件（51.9％），発効後は 406 件（61.1％）
と有意に増加した（P ＝ 0.001）．また，8 〜 14 日間 処 方 の 件 数 は， ガ イ ド ラ イ ン 発 効 前 が 198 件
（30.5％），発効後が 157 件（23.6％）と有意に減少 した（P ＝ 0.005）．
Fig. 1 各抗 MRSA 薬の第一選択（A）と AUD（B）の経年変化
＊ VCM：vancomycin，TEIC：teicoplanin，ABK：arbekacin，LZD：linezolid，
DAP：daptomycin，AUD：Antimicrobial Use Density
＊（A）の枠内は処方件数，（B）の枠内は AUD 値（1000patient・days）
Fig. 2 ガイドライン発効前後における各抗 MRSA 薬 の第一選択（A）と AUD（B）の比較
＊ VCM：vancomycin，TEIC：teicoplanin，ABK：
arbekacin，LZD：linezolid，DAP：daptomycin，
AUD：Antimicrobial Use Density
＊ （A）の枠内は処方件数，（B）の枠内は AUD 値（1000 patient・days）
Fig. 3 ガイドライン発効前後における各抗 MRSA 薬 の第二選択の割合
＊ VCM：vancomycin，TEIC：teicoplanin，ABK：
arbekacin，LZD：linezolid，DAP：daptomycin
＊枠内は処方件数，括弧内は総処方件数
Table1 ガイドライン発効前後における診療科ごとの比較 VCMTEICABKLZD 発効前発効後発効前発効後発効前発効後発効前 呼吸器・アレルギー内科19（ 28.8%）52（ 76.5%）40（60.6%）7（10.3%）1（ 1.5%）1（ 1.5%）5（ 7.6%） 腎臓内科58（ 92.1%）49（ 83.1%）4（ 6.3%）3（ 5.1%）0（ 0.0%）0（ 0.0%）1（ 1.6%） 循環器内科57（ 81.4%）39（ 79.6%）8（11.4%）2（ 4.1%）3（ 4.3%）0（ 0.0%）2（ 2.9%） 血液内科108（ 78.7%）117（ 54.4%）28（20.4%）84（39.1%）0（ 0.0%）6（ 2.8%）0（ 0.0%） 腫瘍内科6（ 46.2%）7（ 33.3%）7（53.8%）12（57.1%）0（ 0.0%）0（ 0.0%）0（ 0.0%） 感染症内科1（ 33.3%）0（ 0.0%）1（33.3%）0（ 0.0%）1（33.3%）0（ 0.0%）0（ 0.0%） 呼吸器外科4（ 66.7%）4（100.0%）0（ 0.0%）0（ 0.0%）0（ 0.0%）0（ 0.0%）2（33.3%） 小児科37（ 82.2%）19（ 73.1%）1（ 2.2%）1（ 3.8%）7（15.6%）6（23.1%）0（ 0.0%） 小児外科3（ 50.0%）4（ 57.1%）1（16.7%）0（ 0.0%）2（33.3%）1（14.3%）0（ 0.0%） 整形外科25（ 52.1%）26（ 42.9%）10（20.8%）6（ 9.7%）0（ 0.0%）3（ 4.8%）7（14.6%） 形成外科12（ 92.3%）8（ 72.7%）1（ 7.7%）0（ 0.0%）0（ 0.0%）0（ 0.0%）0（ 0.0%） 産婦人科7（ 53.8%）4（ 66.7%）3（23.1%）0（ 0.0%）1（ 7.7%）1（16.7%）2（15.4%） 耳鼻咽喉科11（100.0%）7（ 70.0%）0（ 0.0%）1（10.0%）0（ 0.0%）0（ 0.0%）0（ 0.0%） 麻酔科1（100.0%）0（ 0.0%）0（ 0.0%）0（ 0.0%）0（ 0.0%）0（ 0.0%）0（ 0.0%） 救急医学科41（ 80.4%）52（ 68.4%）3（ 5.9%）3（ 3.9%）1（ 2.0%）4（ 5.3%）5（ 9.8%） リウマチ・膠原病内科43（ 95.6%）31（ 91.2%）2（ 4.4%）2（ 5.9%）0（ 0.0%）1（ 2.9%）0（ 0.0%） 消化器内科25（ 73.5%）35（ 67.3%）5（14.7%）14（26.9%）1（ 2.9%）0（ 0.0%）3（ 8.8%） 消化器・一般外科36（ 51.4%）11（ 25.0%）33（47.1%）33（75.0%）1（ 1.4%）0（ 0.0%）0（ 0.0%） 総合診療科1（ 50.0%）18（ 90.0%）1（50.0%）0（ 0.0%）0（ 0.0%）0（ 0.0%）0（ 0.0%） 心臓血管外科54（ 81.8%）14（ 41.2%）6（ 9.1%）6（17.6%）1（ 1.5%）0（ 0.0%）5（ 7.6%） 乳腺外科1（ 33.3%）9（100.0%）1（33.3%）0（ 0.0%）1（33.3%）0（ 0.0%）0（ 0.0%） 脳神経外科54（ 67.5%）82（ 94.3%）23（28.8%）1（ 1.1%）1（ 1.3%）0（ 0.0%）2（ 2.5%） 泌尿器科5（ 71.4%）2（100.0%）0（ 0.0%）0（ 0.0%）2（28.6%）0（ 0.0%）0（ 0.0%） 糖尿病・代謝・内分泌内科6（ 85.7%）0（ 0.0%）1（14.3%）1（50.0%）0（ 0.0%）0（ 0.0%）0（ 0.0%） 神経内科32（ 94.1%）23（ 82.1%）2（ 5.9%）1（ 3.6%）0（ 0.0%）1（ 3.6%）0（ 0.0%） 皮膚科0（ 0.0%）6（ 60.0%）1（25.0%）0（ 0.0%）0（ 0.0%）0（ 0.0%）2（50.0%） 眼科2（100.0%）20（100.0%）0（ 0.0%）0（ 0.0%）0（ 0.0%）0（ 0.0%）0（ 0.0%）
考 察
本邦で承認されている抗 MRSA 薬は 5 種類であ り，VCM を標準治療薬としながらも，各薬剤の特 性と患者病態に応じた薬剤選択が求められる．ガイ ドラインでは，疾患ごとに推奨される第一選択薬，
第二選択薬が示されており，患者病態に応じて VCM 以外の抗 MRSA 薬を初期あるいは早期に選 択することが有効な治療のために必要である．そこ で本研究では，経年的な抗 MRSA 薬の処方動向を 調査したが，先行研究では AUD を用いた使用量の 調査7）はあるものの，選択状況を調査した報告は存 在せず，本研究が初めてである．
全期間を通して第一選択，AUD ともに VCM 割 合が最も多かった．これは，VCM が MRSA 感染 症の標準治療薬であり，多くの疾患で適応を有する とともに，ガイドラインにおいても第一選択薬とし て推奨されていることが要因と考えられる．一方 で，DAP は最も新しく承認され，2011 年 9 月に発 売された抗 MRSA 薬であるが，同年から第一選択，
AUD ともに経年的に増加し，ガイドライン発効前 後の比較においても発効後での第一選択，AUD の 増加がみられた．特に菌血症，感染性心内膜炎の症 例を診療する機会の多い腎臓内科，循環器内科，心 臓血管外科において発効後に DAP の処方割合が増 加していた．DAP は MRSA 菌血症と感染性心内膜 炎を対象とした比較試験において，VCM に非劣性 であることが報告されている8，9）．さらに，VCM の MIC が 1 µg/ml 以上の MRSA 菌血症例においては，
DAP 投与群の予後が優れていたとする報告があ る10）．このため，ガイドラインでは菌血症，感染性 心内膜炎の第一選択に強く推奨されている．また，
皮膚・軟部組織感染症の症例を診療する機会の多い 整形外科，救急医学科において発効後に DAP の処 方割合が増加していた．DAP は皮膚・軟部組織感 染症においても有効性が示されている11‑13）．以上の 要因が DAP の第一選択および AUD の増加に影響 したと考えられる．
TEIC は第一選択では経年的な変化はみられな かったが，2013 年度以降に AUD が増加する傾向 がみられた．TEIC は 2012 年 8 月に日本化学療法 学会ならびに日本 TDM 学会から公表された抗菌薬 TDM ガイドライン14）において，従来承認されてい た用量よりも高用量での投与が推奨されており，こ れが施設全体の使用量の指標である AUD の増加に 影響したと考えられる．
VCM の第一選択が全体の約 7 割であるのに対し，
AUD は約 4 割と，両者の割合には乖離がみられた．
本研究では MRSA 感染症の判定を行っていないた め，経験的治療での VCM の選択が結果に反映され たこと，また，AUD は第一選択だけではなく，施 設全体の使用量をもとに算出されることが，両者が 乖離した要因と考えられる．本研究における各抗 MRSA 薬の AUD の比率は，先行研究7）とほぼ一致 しているため，施設全体の使用量（AUD）を調査 するだけでは，薬剤の選択状況を評価できていない ことに注意が必要である．
最も処方件数が多かった VCM の処方日数をガイ
Fig. 4 ガイドライン発効前後におけるバンコマイシン第一選択時の処方日 数の比較
防投与のデータが判別できていない．今後は MRSA 感染症の病態・疾患別にデータを収集し，臨床的ア ウトカムを含めて検討していく必要がある．
MRSA は院内感染症において重要な原因微生物 であり，抗 MRSA 薬の選択においては，患者背景 や病態を評価し，ガイドラインを参照しながら最適 な薬剤選択を行うことが重要である．本研究により 抗 MRSA 薬の選択状況が明らかとなり，標準治療 薬であるバンコマイシン以外の薬剤，特にダプトマ イシンの第一選択薬としての処方の経年的な増加が 明らかとなった．
利益相反
共同著者二木芳人は，ファイザー株式会社，第一三共 株式会社，アステラス製薬株式会社，大正富山医薬品株 式会社，MSD 株式会社，大日本住友製薬株式会社，Mei- ji Seika ファルマ株式会社から講演料を受けている．
共同著者前田真之，二木芳人は杏林製薬株式会社から 受託研究費を受けている．
共同著者詫間隆博，二木芳人は，第一三共株式会社，
大正富山医薬品株式会社，大正製薬株式会社，MSD 株式 会社から奨学寄付金を受けている．
共同著者詫間隆博，二木芳人は，アステラス製薬株式 会社，杏林製薬株式会社，第一三共株式会社，塩野義製 薬株式会社，Meiji Seika ファルマ株式会社，富山化学工 業株式会社，富士フイルムファーマ株式会社からの寄付 講座に所属している．
文 献
1） 厚生労働省．院内感染対策サーベイランス事業 公開情報 2015 年 1 月〜 12 月年報（全集計対象 医療機関）院内感染対策サーベイランス全入院患 者部門．2016 年 9 月 21 日．（2016 年 12 月 20 日 アクセス） https://janis.mhlw.go.jp/report/open̲
report/2015/3/2/zen̲Open̲Report̲201500.pdf
日本化学療法学会，日本感染症学会; 2013.
5） MRSA感染症の治療ガイドライン作成委員会編．
MRSA 感染症の治療ガイドライン．改訂版．東 京: 日本化学療法学会，日本感染症学会; 2014.
6） WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. 2016 Dec 20. （accessed 2016 Dec 20） http://www.whocc.no/atcddd/
7） 植 田 貴 史， 竹 末 芳 生， 中 嶋 一 彦， ほ か． 抗 MRSA 薬 に お け る antimicrobial usage densi- ty 自施設における使用状況の評価．日化療会 誌．2015;63:411‑418.
8） Fowler VG Jr, Boucher HW, Corey GR, . Daptomycin versus standard therapy for bac- teremia and endocarditis caused by
2006;355:653‑665.
9） Rehm SJ, Boucher H, Levine D, . Daptomy- cin versus vancomycin plus gentamicin for treatment of bacteraemia and endocarditis due to Staphylococcus aureus: subset analysis of pa- tients infected with methicillin-resistant isolates.
. 2008;62:1413‑1421.
10） Moore CL, Osaki-Kiyan P, Haque NZ, . Daptomycin versus vancomycin for blood- stream infections due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus with a high vancomy- cin minimum inhibitory concentration: a case- control study. . 2012;54:51‑58.
11） Arbeit RD, Maki D, Tally FP, . The safety and efficacy of daptomycin for the treatment of complicated skin and skin-structure infec- tions. . 2004;38:1673‑1681.
12） Lipsky BA, Stoutenburgh U. Daptomycin for treating infected diabetic foot ulcers: evidence from a randomized, controlled trial comparing daptomycin with vancomycin or semi-synthetic penicillins for complicated skin and skin-struc-
ture infections. .
2005;55:240‑245.
13） Davis SL, McKinnon PS, Hall LM, . Dapto- mycin versus vancomycin for complicated skin
and skin structure infections: clinical and eco- nomic outcomes. . 2007;27:
1611‑1618.
14） 日本化学療法学会抗菌薬 TDM ガイドライン作
成委員会，日本 TDM 学会抗菌薬 TDMガイド ライン策定委員会抗菌薬領域編．抗菌薬 TDM ガイドライン．改訂版．第 2 版．東京: 日本化 学療法学会; 2016.
SIX-YEAR TRENDS IN PRESCRIPTION OF ANTI-METHICILLIN-RESISTANT （MRSA） AGENTS:
CHANGES IN PRESCRIPTION TREND AFTER PUBLICATION OF GUIDELINES FOR TREATMENT OF MRSA INFECTIONS
Natsumi MORIKAWA, Masayuki MAEDA, Shokin RO and Keiko ISHINO
Division of Infection Control Sciences, Department of Clinical Pharmacy, Showa University School of Pharmacy
Yuika NAITO
Department of Pharmacy Services, Showa University Hospital
Takahiro TAKUMA and Yoshihito NIKI
Division of Clinical Infectious Diseases, Department of Medicine, Showa University School of Medicine Abstract Methicillin-resistant （MRSA） is an important pathogen associat- ed with nosocomial infections. Because physicians have a restricted choice of effective anti-MRSA thera- pies, the mortality rate owing to bacteremia caused by MRSA is 20%‑50%. Japanese guidelines for the treatment of MRSA infections were published in 2013. Although the guidelines suggest first-line treat- ment agents according to the focus of infection, there have been no reports regarding the trends in the prescription of anti-MRSA agents. This study was undertaken to evaluate the trends in the prescription of anti-MRSA agents over 6 years.
We studied anti-MRSA agents that had been prescribed to inpatients at our facility from April 2010 to March 2016. Data on anti-MRSA agents were retrospectively reviewed with regard to the first-line treat- ment agent, consumption, and period in each year. The first-line treatment agent of choice was vanco- mycin （VCM; 70%）. Because it has been a standard drug for treating MRSA infections for more than 50 years, the use of VCM against many adaptation diseases has been approved. An increase in daptomycin
（DAP） prescription has been observed over time. DAP is a new anti-MRSA drug approved in 2011. Be- cause DAP is not inferior to VCM in the treatment of S. aureus-associated bacteremia and infective en- docarditis, the guidelines recommend using DAP as the first-line treatment agent against bacteremia and infective endocarditis caused by MRSA.
In this study, we determined the current trends in the prescription of anti-MRSA agents and found an increase in the prescription of DAP as the first-line treatment agent.
Key words: Methicillin-resistant , japanese guidelines for treatment of MRSA in- fections, first-choice agent, antimicrobial consumption
〔受付：4 月 19 日，受理：6 月 9 日，2017〕
