脊髄小脳変性症における歩行解析 ( 第二報 )

(1)

厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業）

運動失調症の医療基盤に関する調査研究班分担研究報告書

脊髄小脳変性症における歩行解析

(

第二報

)

研究分担者：佐々木秀直北海道大学医学研究科神経内科学分野研究協力者：矢部一郎 ¹⁾, 白井慎一 ¹⁾, 松島理明¹⁾,伊藤陽一 ²⁾

所属：1) 北海道大学医学研究科神経内科学分野 2) 北海道大学医学研究科医学統計学分野

研究要旨

われわれは平成 26 年度に小脳性運動失調による歩行障害について分析し、そのゆらぎを定量価することで、その測定値が指標候補になり得る可能性について 6 分間歩行にて検討し、小脳性運動失調の生理学的指標として、直線歩行時の左右平均振幅の胸背部での測定値が最も適している可能性があることを報告した。今回われわれはさらに検討を加え、6分間より短時間での歩行解析による測定結果の再現性の検証と、経時的測定を行い、重症度評価の鋭敏性を検証した。その結果、6分間歩行における前半3分と後半3分の比較、前半30秒と6分間歩行全体の比較において、いずれも有意差は認められなかった。鋭敏性については、80%の検出力のもと、30%の治療効果を確認するのに必要な症例数を算出したところ、直線歩行時の左右平均振幅の胸背部測定値では170名であり、SARA合計スコア 507名などと比較し最も少数であった。今回の結果は、歩行解析はより短縮して施行できる可能性があることと、評価スケールと比べ鋭敏な評価指標であることを示唆している。

Ａ.研究目的

脊髄小脳変性症においては新規治療法開発の観点から、小脳性運動失調を客観的に評価できる指標の開発が急務である。われわれは平成26年度において、小脳性運動失調による歩行障害について6分間歩行にて分析し、そのゆらぎを定量化することで、その測定値が指標候補になり得る可能性について検討を試み、直線歩行時の左右平均振幅が、小脳失調の生理学的なマーカーとして適していると考え報告した。

今回われわれはさらに検討を加え、6 分間歩行より短時間の歩行解析による測定結果の

再現性の検証と、経時的測定を行い、重症度評価の鋭敏性を検証した。

Ｂ.研究方法

1)短時間歩行解析による測定結果の再現性の検証

前回解析した各測定値を前半3分、後半3分で解析し、Scale for the assessment and rating of ataxia (SARA)との相関係数をBrand-Altman plotに適応し検討した。さらに最初の30秒の直線歩行に注目し、同様の解析を行った。

2)重症度評価の鋭敏性の検証

対象: 初回測定した純粋小脳型脊髄小脳変性症25名のうち、歩行障害が増悪し、SARA歩

(2)

行パート6点以上

外した16名について解析した。歩行分析を行う直前に疾患重症度を

Scale(BBS)

病院自主臨床研究、釧路労災病院自主臨験として承認されており、対象者からは文書にて説明し同意を得た。

方法: 歩行解析装置はモーションレコーダー

（見守りゲイト

た。今回、我々は腰背部および胸背部にレコーダーを装着し測定した。

測定は開閉眼それぞれ１分間の立位でと、

分間で 30m とで行った（

右、上下、前後）の加速度信号を

て歩行運動の相対軌道を求めた。そして、立位時、直進時および方向転換（ターン）時における各方向の軌道振幅の平均値と変動係数

（coefficient of variation: CV れらの指標と臨床症状の重症度びBerg Balance Scale (BBS)}

するとともに、患者間の測定値の変動を分析にふくめた共分散分析（

covariance：

を設計する計算式を使用した。

(倫理面への配慮

Ｃ.研究結果 1)相関係数の比較

前回測定した各測定値を前半解析し、SARA

plotに適応したところ、概ね測定値とSARA

であり(図1) った。

点以上(独歩困難

名について解析した。歩行分析を行う直前に疾患重症度を

Scale(BBS)で評価した。本研究は北海道大学

病院自主臨床研究、釧路労災病院自主臨験として承認されており、対象者からは文書にて説明し同意を得た。

歩行解析装置はモーションレコーダー

（見守りゲイト^® LSI

た。今回、我々は腰背部および胸背部にレコーダーを装着し測定した。

30m の距離を複数回往復歩行することで行った（6分間歩行）。得られた

て歩行運動の相対軌道を求めた。そして、立位時、直進時および方向転換（ターン）時における各方向の軌道振幅の平均値と変動係数

efficient of variation: CV れらの指標と臨床症状の重症度

Berg Balance Scale (BBS)}

するとともに、患者間の測定値の変動を分析にふくめた共分散分析（

：ANCOVA

倫理面への配慮)

研究結果相関係数の比較

前回測定した各測定値を前半 SARAとの相関係数をに適応したところ、概ね

SARAの級内相関係数

1)、前後半に有意差は認められなか独歩困難)となった者を除名について解析した。歩行分析を行う直前に疾患重症度をSARAとBerg Balance

で評価した。本研究は北海道大学病院自主臨床研究、釧路労災病院自主臨験として承認されており、対象者からは文書にて説明し同意を得た。

歩行解析装置はモーションレコーダー LSIメディエンス）を使用した。今回、我々は腰背部および胸背部にレコーダーを装着し測定した。

の距離を複数回往復歩行するこ分間歩行）。得られた

て歩行運動の相対軌道を求めた。そして、立位時、直進時および方向転換（ターン）時における各方向の軌道振幅の平均値と変動係数 efficient of variation: CV）を計算した。これらの指標と臨床症状の重症度

Berg Balance Scale (BBS)}との相関を検討するとともに、患者間の測定値の変動を分析にふくめた共分散分析（

ANCOVA）を用いた必要症例数

前回測定した各測定値を前半3分、後半との相関係数をBrand に適応したところ、概ね±0.1

の級内相関係数(ICC)

、前後半に有意差は認められなかとなった者を除名について解析した。歩行分析を行

Berg Balance で評価した。本研究は北海道大学病院自主臨床研究、釧路労災病院自主臨床試験として承認されており、対象者からは文書

歩行解析装置はモーションレコーダーメディエンス）を使用した。今回、我々は腰背部および胸背部にレコ

の距離を複数回往復歩行するこ分間歩行）。得られた3次元（左右、上下、前後）の加速度信号を2回積分して歩行運動の相対軌道を求めた。そして、立位時、直進時および方向転換（ターン）時における各方向の軌道振幅の平均値と変動係数

）を計算した。これらの指標と臨床症状の重症度{SARA およとの相関を検討するとともに、患者間の測定値の変動を分析にふくめた共分散分析（ Analysis of

）を用いた必要症例数

分、後半3分で Brand- Altman

±0.1に収束し、各 (ICC)は0.976

、前後半に有意差は認められなかとなった者を除名について解析した。歩行分析を行

Berg Balance で評価した。本研究は北海道大学

床試験として承認されており、対象者からは文書

歩行解析装置はモーションレコーダーメディエンス）を使用した。今回、我々は腰背部および胸背部にレコ

測定は開閉眼それぞれ１分間の立位でと、6 の距離を複数回往復歩行するこ次元（左回積分して歩行運動の相対軌道を求めた。そして、立位時、直進時および方向転換（ターン）時における各方向の軌道振幅の平均値と変動係数

）を計算した。こおよとの相関を検討するとともに、患者間の測定値の変動を分析 Analysis of

）を用いた必要症例数n

分で Altman に収束し、各 0.976

、前後半に有意差は認められなか

図1 plot.

図2 数の

6 Brand も概ねは

の測定値に有意な差はなかった。

て適していると考えた直線歩行時の左右平均振幅値の前半

数を求めるとを認めた

1 前後半3分の解析値と plot.

2 前半30秒の解析値、

数のBrand-Altman plot.

また、各測定値の前半 6 分で求めた

Brand-Altman plot

も概ね±0.1に収束し、各測定値とは0.974であった。

前回、小脳失調の生理学的なマーカーとして適していると考えた直線歩行時の左右平均振幅値の前半

数を求めるとを認めた(図3)

分の解析値とSARA

秒の解析値、6分全体の解析値と Altman plot.

また、各測定値の前半分で求めた SARA

Altman plotに適応したところ、こちらに収束し、各測定値と

であった。30秒での測定値と、

前回、小脳失調の生理学的なマーカーとして適していると考えた直線歩行時の左右平均振幅値の前半30秒とSARA

数を求めるとR= 0.6590, p=0.0003 3)。

SARAとの相関係数の

分全体の解析値とSARA

また、各測定値の前半30秒について解析し、

SARA との相関係数をに適応したところ、こちらに収束し、各測定値とSARA

秒での測定値と、

の測定値に有意な差はなかった。(

前回、小脳失調の生理学的なマーカーとして適していると考えた直線歩行時の左右平均

SARAのpearson

R= 0.6590, p=0.0003と正の相関

との相関係数のBrand-Altman

SARAとの相関係

秒について解析し、

との相関係数をに適応したところ、こちら SARAのICC 秒での測定値と、6分で

(図2) 前回、小脳失調の生理学的なマーカーとして適していると考えた直線歩行時の左右平均 pearsonの相関係と正の相関秒について解析し、

との相関係数をに適応したところ、こちら ICC 分で

前回、小脳失調の生理学的なマーカーとして適していると考えた直線歩行時の左右平均の相関係と正の相関

(3)

図3 左右平均振幅

これらの結果から歩行解析は、より短時間の施行で十分である可能性が示唆された。

2)重症度評価の鋭敏性の検証

図4 80％の検出力のもと治療効果を確認するのに必要な症例数N

80％の検出力のもと、

認するのに必要な症例数

となったのは、前回の検討で最も適していると考えられた胸背部測定における直線歩行時の左右の振幅で

背部測定の直線歩行時の上下 SARA合計スコアで

あった。(図

Ｄ.考察

6 分間歩行は、呼吸循環障害の評価方法として確立した手法であり、神経変性疾患においても、JASMITT trial

れた手法である。しかし、

左右平均振幅30秒測定値と

重症度評価の鋭敏性の検証

％の検出力のもと治療効果を確認するのに必要な症例

％の検出力のもと、

認するのに必要な症例数

となったのは、前回の検討で最も適していると考えられた胸背部測定における直線歩行時の左右の振幅で170名であった。その他、胸背部測定の直線歩行時の上下

合計スコアで507 図4)

分間歩行は、呼吸循環障害の評価方法として確立した手法であり、神経変性疾患にお

JASMITT trial れた手法である。しかし、

秒測定値とSARAの相関

重症度評価の鋭敏性の検証

％の検出力のもと、30%の治療効果を確認するのに必要な症例数Nを算出した。最小となったのは、前回の検討で最も適していると考えられた胸背部測定における直線歩行時名であった。その他、胸背部測定の直線歩行時の上下CV

507名、BBS

分間歩行は、呼吸循環障害の評価方法として確立した手法であり、神経変性疾患にお JASMITT trialでも評価として採用された手法である。しかし、6 分間の歩行時間

の相関

の治療効果を確を算出した。最小となったのは、前回の検討で最も適していると考えられた胸背部測定における直線歩行時名であった。その他、胸 CVで400名、

BBSで582名で

分間歩行は、呼吸循環障害の評価方法として確立した手法であり、神経変性疾患におでも評価として採用さ分間の歩行時間これらの結果から歩行解析は、より短時間の施行で十分である可能性が示唆された。

の治療効果を確を算出した。最小となったのは、前回の検討で最も適していると考えられた胸背部測定における直線歩行時名であった。その他、胸名、

名で

分間歩行は、呼吸循環障害の評価方法として確立した手法であり、神経変性疾患におでも評価として採用さ分間の歩行時間

は被験者および診療者にとってともに負担となる上、施設によっては

保が困難な場合がある。そのため、歩行解析時間の短縮可能性を検証した。今後、厳密な非劣性検討は要するものの、今回の結果により

ることが示唆された。

用いる際の問題点として、通常のスケールはカテゴリー変数として評価されるため、対象者数を多く必要とすることが過去に報告されている。

を検 UMSARS

力でサンプルサイズを推計するとするとされる。連続変数で評価される PEG test

のに少ない対象患者数ですむことも既に報告されているが、今回施行した歩行解析測定値も連続変数であり、

示したことは妥当な結果と考える。

いという検査限界もあるが、歩行障害は代表的初発症状であり、早期治療介入を念頭においた

画される臨床試験の評価項目候補のるものと考える。

Ｅ１．

２．

[

保が困難な場合がある。そのため、歩行解析時間の短縮可能性を検証した。今後、厳密な非劣性検討は要するものの、今回の結果により6分より短い時間で評価できる可能性があることが示唆された。

また、運動失調評価スケールを介入試験に用いる際の問題点として、通常のスケールはカテゴリー変数として評価されるため、対象者数を多く必要とすることが過去に報告されている。SARA

を検出するのに UMSARSでは

力でサンプルサイズを推計するとするとされる。連続変数で評価される

PEG testの測定値が最も進行抑制を検出する

のに少ない対象患者数ですむことも既に報告されているが、今回施行した歩行解析測定値も連続変数であり、

歩行に介助を要する進行期には解析できないという検査限界もあるが、歩行障害は代表的初発症状であり、早期治療介入を念頭においた臨床試験の観点から利点がある。今後計画される臨床試験の評価項目候補の

るものと考える。

Ｅ.結論

１．より短い歩行時間を対象とした歩行解析においても、

結果の再現が可能であった。

２．歩行解析測定値は、

価スケールよりも、より鋭敏に重症度を評価できる。

[参考文献]

なし

保が困難な場合がある。そのため、歩行解析時間の短縮可能性を検証した。今後、厳密な非劣性検討は要するものの、今回の結果によ分より短い時間で評価できる可能性があることが示唆された。

また、運動失調評価スケールを介入試験に用いる際の問題点として、通常のスケールはカテゴリー変数として評価されるため、対象者数を多く必要とすることが過去に報告され

SARAでは、1年間で

出するのに250名の対象者を要し、

では30%のeffect size 力でサンプルサイズを推計するとするとされる。連続変数で評価される

の測定値が最も進行抑制を検出するのに少ない対象患者数ですむことも既に報告されているが、今回施行した歩行解析測定値も連続変数であり、SARA

歩行に介助を要する進行期には解析できないという検査限界もあるが、歩行障害は代表的初発症状であり、早期治療介入を念頭にお臨床試験の観点から利点がある。今後計画される臨床試験の評価項目候補の

るものと考える。

より短い歩行時間を対象とした歩行解析においても、

結果の再現が可能であった。

歩行解析測定値は、

価スケールよりも、より鋭敏に重症度を評価できる。

は被験者および診療者にとってともに負担となる上、施設によっては30mの歩行距離の確保が困難な場合がある。そのため、歩行解析時間の短縮可能性を検証した。今後、厳密な非劣性検討は要するものの、今回の結果によ分より短い時間で評価できる可能性があ

また、運動失調評価スケールを介入試験に用いる際の問題点として、通常のスケールはカテゴリー変数として評価されるため、対象者数を多く必要とすることが過去に報告され年間で50%の進行抑制名の対象者を要し、

effect sizeで80％の検出力でサンプルサイズを推計すると258 するとされる。連続変数で評価される

の測定値が最も進行抑制を検出するのに少ない対象患者数ですむことも既に報告されているが、今回施行した歩行解析測定値 SARAより高い鋭敏性を示したことは妥当な結果と考える。

歩行に介助を要する進行期には解析できないという検査限界もあるが、歩行障害は代表的初発症状であり、早期治療介入を念頭にお臨床試験の観点から利点がある。今後計画される臨床試験の評価項目候補の

より短い歩行時間を対象とした歩行解析においても、6分間歩行と同様の結果の再現が可能であった。

歩行解析測定値は、SARA

価スケールよりも、より鋭敏に重症度をは被験者および診療者にとってともに負担との歩行距離の確保が困難な場合がある。そのため、歩行解析時間の短縮可能性を検証した。今後、厳密な非劣性検討は要するものの、今回の結果によ分より短い時間で評価できる可能性があ

また、運動失調評価スケールを介入試験に用いる際の問題点として、通常のスケールはカテゴリー変数として評価されるため、対象者数を多く必要とすることが過去に報告されの進行抑制名の対象者を要し、

％の検出 258名を要するとされる。連続変数で評価される9-hole

の測定値が最も進行抑制を検出するのに少ない対象患者数ですむことも既に報告されているが、今回施行した歩行解析測定値より高い鋭敏性を示したことは妥当な結果と考える。

歩行に介助を要する進行期には解析できないという検査限界もあるが、歩行障害は代表的初発症状であり、早期治療介入を念頭にお臨床試験の観点から利点がある。今後計画される臨床試験の評価項目候補の1つにな

より短い歩行時間を対象とした歩分間歩行と同様の

SARAなどの評

価スケールよりも、より鋭敏に重症度をは被験者および診療者にとってともに負担との歩行距離の確保が困難な場合がある。そのため、歩行解析時間の短縮可能性を検証した。今後、厳密な非劣性検討は要するものの、今回の結果によ分より短い時間で評価できる可能性があ

また、運動失調評価スケールを介入試験に用いる際の問題点として、通常のスケールはカテゴリー変数として評価されるため、対象者数を多く必要とすることが過去に報告されの進行抑制

のに少ない対象患者数ですむことも既に報告されているが、今回施行した歩行解析測定値

歩行に介助を要する進行期には解析できないという検査限界もあるが、歩行障害は代表的初発症状であり、早期治療介入を念頭にお臨床試験の観点から利点がある。今後計

などの評価スケールよりも、より鋭敏に重症度を

(4)

Ｆ.健康危険情報なし

Ｇ.研究発表（2014/4/1〜2015/3/31発表）

1.論文発表

1) Yabe, I., Matsushima, M., Yoshida, K., Ishikawa, K., Shirai, S., Takahashi, I., Sasaki, H. Rare frequency of downbeat positioning nystagmus in spinocerebellar ataxia type 31. J Neurol Sci. 2015: 350; 90-92

2) Sakushima, K., Nishimoto, N., Nojima, M., Matsushima, M., Yabe, I., Sato, N., Mori, M., Sasaki, H. Epidemiology of Multiple System Atrophy in Hokkaido, the Northernmost Island of Japan. Cerebellum. 2015: 14;

682-687

3) Matsushima, M., Yabe, I., Oba, K., Sakushima, K., Mito, Y., Takei, A., ouzen, H., Tsuzaka, K., Yoshida, K., Maruo, Y., Sasaki, H.

Comparison of Different Symptom Assessment Scales for Multiple System Atrophy. Cerebellum [Epub ahead of print]

4) Shirai, S., Yabe, I., Matsushima, M., Ito, Y., M., Yoneyama, M., Sasaki, H. Quantitative evaluation of gait ataxia by accelerometers. J Neurol Sci. 2015: 358; 253-258

5) 矢部一郎, 佐々木秀直. 脊髄小脳変性症の治療の進歩, 神経治療. 2015: 32; 470-474

2.学会発表

1) Matsushima, M., Yabe, I., Takahashi, I., Nakano, F., Sato, K., Hirotani, M., Kano, T., Horiuchi, K., Houzen, H., Sasaki, H. Attempt of a new indicator for Multiple System Atrophy. Comparison Of Different Symptom Assessment Scales For Multiple System Atrophy In 1 Year. 第56回日本神経学会学術大会. 新潟, May 2015

2) Shirai, S., Yabe, I., Matsushima, M., Tsuzaka, K., Sasaki, H. Quantitative evaluation of cerebellar ataxia by accelerometers. 第56回日本神経学会学術大会. 新潟, May 2015

Ｈ.知的財産権の出願・登録状況 (予定を含む．)

1.特許取得 該当なし 2.実用新案登録該当なし

3.その他

該当なし