はじめに
HTLV-1関連脊髄症（HTLV-1-associated myelop- athy：HAM）は，成人T細胞白血病・リンパ腫
（adult T-cell leukemia：ATL）の原因ウイルスで あ る ヒ トT細 胞 白 血 病 ウ イ ル ス 1 型（human T-cell leukemia virus type 1：HTLV-1）の感染者 の一部に発症する炎症性神経疾患であるが，有 効な治療法に乏しく，極めて深刻な難治性希少 疾患であり，国の難病に認定されている．本稿 では，HAMの病態，診断と治療のポイント，さ らに近年の病態研究より得た新規治療法やバイ オマーカーの知見について概説する．
1．HAMの疫学
HAMは，HTLV-1 キャリアの約 0.3％に発症す ると推測され，全国の患者数は推定約3,000名，
近年は関東等の大都市圏で患者数が増加してい る．発症は中年以降の成人が多いが，10代等若 年発症も存在する．男女比は，男性に多いATL とは対照的に 1：2 ないし 2：3 と女性に多い．
2．症状
臨床症状の中核は進行性の両下肢痙性対麻痺 で，両下肢の筋力低下と痙性による歩行障害を 呈す．初期症状は，歩行の違和感，足のしびれ，
つっぱり感，転びやすい等であるが，多くは進
HTLV-1関連脊髄症の 診断と治療
要 旨
山野 嘉久 HTLV-1関連脊髄症（HTLV-1-associated myelopathy：HAM）は，ヒ
トT細胞白血病ウイルス 1 型（human T-cell leukemia virus type 1：
HTLV-1）感染に起因する両下肢痙性対麻痺を主徴とする神経難病である が，その症状・経過には個人差が大きく，疾患活動性に応じた治療が必要 であり，そのバイオマーカーとして髄液中ネオプテリンやCXCL10 の測 定が重要である．現在，ステロイドやインターフェロン（interferon：IFN）
αによる治療が主軸であるが，近年，病因であるHTLV-1 感染細胞を標的と した抗体療法の治験が実施されており，新規治療法として注目されている．
〔日内会誌 106：1404～1409，2017〕
Key words HAM, CXCL10, disease activity, CCR4, clinical trial
聖マリアンナ医科大学難病治療研究センター先端医療開発学
Recent advances in diagnosis and treatment of HTLV-1-associated diseases. Topics：VI. Diagnosis and treatment of HTLV-1 associated myelopa- thy（HAM）.
Yoshihisa Yamano：Department of Advanced Medical Innovation, Institute of Medical Science, St. Marianna University School of Medicine, Japan.
行し，杖歩行，さらには車椅子が必要となり，
重症例では下肢の完全麻痺や体幹の筋力低下に より寝たきりになる場合もある．下半身の触覚 や温痛覚の低下，しびれ，疼痛等の感覚障害は 約 6 割に認められ，持続性のしびれや痛みを伴 う場合はQOL（quality of life）低下の原因とな る1）．自律神経症状は高率にみられ，特に排尿 困難，頻尿，便秘等の膀胱直腸障害は病初期よ り出現し，初めに泌尿器科を受診するケースも ある．また，進行例では起立性低血圧や下半身 の発汗障害，インポテンツがしばしばみられ る1）．神経内科学的診察では，両下肢の深部腱 反射の亢進やBabinski徴候等の病的反射がみら れる1）．
3．診断と検査
HAMは早期の診断と治療介入が重要である ため，両下肢の痙性麻痺を呈する患者を診た ら，HAMという疾患を思い浮かべてほしい．
HAMの可能性が考えられる場合，まず血清中抗 HTLV-1 抗 体 の 有 無 をEIA（enzyme immunoas- say）法またはPA（particle agglutination）法で スクリーニングを行う．抗体が陽性の場合，必 ずウエスタンブロット法（Western blotting）で 確認し，感染を確定する．感染が確認されたら 髄液検査を施行し，髄液の抗HTLV-1 抗体が陽 性，かつ他のミエロパチーを来たす脊髄圧迫病 変，脊髄腫瘍，多発性硬化症，視神経脊髄炎等 を鑑別したうえでHAMと確定診断する．
髄液検査では，細胞数増加（単核球優位）を 約 3～4 割に認めるが，HAMの炎症を把握する には感度が低い一方，髄液のネオプテリンや CXCL10 の増加は多くの患者に認め，これらは HAMの脊髄炎症レベルを把握するうえで感度 の高い重要な検査である2）． 血液検査では，
HTLV-1 プロウイルス量がキャリアに比して高 値のことが多く，長期予後との相関が報告され ている3）．また，血清中の可溶性インターロイ
キン 2 受容体濃度が高いことが多く，末梢レベ ルでの感染細胞の活性化やウイルスに起因する 免疫応答の亢進を非特異的に反映していると考 えられる．また，白血球の血液像において異常 リンパ球を認める場合がある．5％以上の異常 リンパ球を認める場合はATLの合併の可能性を 考える．MRI（magnetic resonance imaging）で は，発症早期の急速進行性の症例にT2強調で髄 内強信号が認められる場合があり，高い疾患活 動性を示唆する．慢性期には胸髄萎縮がしばし ば 認 め ら れ る（ な お， 髄 液 ネ オ プ テ リ ン，
CXCL10，ウイルス量定量の検査は保険未承認 であるが，筆者の教室で研究班として測定可）．
4．経過と予後
一般にHAMの経過は，緩徐進行性と考えられ ているが，実際には“経過に個人差が大きい”
という特徴がある．全国HAM患者レジストリ
「HAMねっと」による484例の疫学的解析では，
歩行障害の進行速度の中央値は，発症から片手 杖歩行まで 8 年，両手杖歩行まで 12.5 年，歩行 不能まで 18 年であった4）．また，発症後急速に 進行し，2 年以内に片手杖歩行レベル以上に悪 化する患者が全体の19.7％存在し，その集団の 長期予後は有意に悪かった．一方で，発症後20 年以上経過しても杖なしで歩行可能な集団も存 在した．これらの特徴を整理すると，HAM患者 の約7～8割は発症後緩徐に進行し（②緩徐進行 例），約2割弱は発症後急速に進行し2年以内で 自立歩行不能になる（①急速進行例）．一方で，
頻度は少ないが運動障害が軽度のまま進行しな い例（③軽症例）もある（図）．このようにHAM の経過は個人差が大きく，予後と相関すること から，治療方針を決定するうえで考慮する必要 がある．また，ATLの合併は生命予後を左右す るため，経過中は十分に注意を払う必要がある．
5．病態
1）病理
HAMの剖検例では，肉眼的に頸髄下部から腰 髄上部までびまん性の萎縮がみられ，脊髄の横 断面では両側索の萎縮と変性が観察される．病 理組織所見では，慢性炎症過程が脊髄，特に胸 髄中・下部に優位にみられる．病変は左右対称 性で，小血管周囲から脊髄実質に広がる炎症細 胞浸潤と周囲の脊髄実質，すなわち，髄鞘や軸 索の変性脱落がみられる．主として両側側索に 強くみられ，灰白質にも及んでいる5）．HTLV-1 の感染は浸潤したT細胞にのみ確認され，周辺 の神経細胞やグリア細胞には確認されていな い．このことは，HAMが単なる神経感染症ではな く，浸潤した感染T細胞を中心とした免疫応答が 過剰となり，慢性炎症病巣を形成・維持すること が病態の中心であることを示唆している．
2）ウイルス免疫学的特徴
HAM患者では，末梢血単核球中のプロウイル ス量，すなわち，感染細胞数がキャリアに比較 して有意に多い6）．また，ウイルス感染細胞に 反応するHTLV-1 特異的細胞傷害性T細胞や抗体 の量も増加しており，ウイルスに対する免疫応
答が亢進しているという免疫学的な特徴を有し ている．さらに，髄液中や脊髄病変局所で一 部 の 炎 症 性 サ イ ト カ イ ン やchemokineの 産 生 が高まっていることが知られてきており，な か で もHAM患 者 髄 液 で 高 値 を 示 すchemokine
（CXCL10）に着目，感染T細胞から産生される インターフェロン（interferon：IFN）-
γ
により，脊髄のアストロサイトが刺激され，CXCL10 を 過剰産生し，CXCL10が新たな感染T細胞や炎症 細胞の脊髄への遊走を促し，それらの細胞が IFN-
γ
を産生し，さらにCXCL10 の産生を刺激す るという，炎症のポジティブフィードバック ループが形成されていることがわかった7）．こ れがHAMにおける炎症の慢性化機構の主軸で あり，脊髄病巣の形成・維持に重要な役割を果 たしていると考えられる．3）経過と関連するバイオマーカー
HAMの経過は個人差が大きく，疾患活動性の 違いは予後に反映されることから，早期に疾患 活動性を把握し，治療方針を決定することが求 められるが，HAMの進行度を症状から把握する には長期間を要する場合があり，進行度と相関 し，予後を予測可能なバイオマーカーの同定が 求められる．進行度や長期予後との相関性につ いては，末梢血のHTLV-1プロウイルス量が長期 予後と相関するとの報告があり3），また，我々 は，無治療HAM患者 54 例の検体を用いて 25 種 類 の バ イ オ マ ー カ ー を 検 討 し た 結 果，髄 液 CXCL10 濃度，髄液ネオプテリン濃度は進行度 と相関が高く，感度も優れていると報告した2）． なお，末梢血プロウイルス量は患者の長期予後 と相関するが，その相関性は弱い2，3）．従って，
HAMにおいては，末梢血プロウイルス量のみな らず，髄液検査でネオプテリン，CXCL10 濃度を 把握することが，疾患活動性の評価や予後予 測，治療効果判定を行ううえで重要である可能性 が強く，バイオマーカー候補として期待される．
図 HAMの臨床経過の特徴
①急速進行例
重症軽症 ③軽症例
10 20（年）
発症からの期間
進行停滞例
②緩徐進行例
6．HAMの治療
1）疾患活動性に即した治療
前述のとおり，HAMでは，できるだけ発症早 期に疾患活動性を判定し，治療内容を検討する ことが求められる．現在，HAMの治療はステロ イドとIFN-
α
が主に使用されているが，これらに 関して疾患活動性や経過別の患者を対象とした 臨床試験はこれまで実施されておらず，治療対 象となる基準，投与量，投与期間等に関するエ ビデンスに乏しい．このような現状において，厚労省研究班により専門家の意見を集約した
「HAM診 療 マ ニ ュ ア ル 」 が 作 成 さ れ て い る
（HTLV-1 情 報 サ ー ビ ス：http://www.htlv1joho.
org/で入手可能）．
（1）急速進行例（疾患活動性が高い）
発症早期に歩行障害が進行し，2 年以内に片 手杖歩行レベルとなる症例は，明らかに進行が 早く，疾患活動性が高い．納の運動障害重症度
（表）のレベルが数カ月単位，時には数週間単位 で悪化する．このような症例は，髄液検査で細 胞数や蛋白濃度が高いことが多く，ネオプテリ ン濃度，CXCL10 濃度も高い．治療はメチルプ レドニゾロン・パルス療法後にプレドニゾロン 内服維持療法が一般的である．特に発症早期の 急速進行例は治療の“window of opportunity”
（好機到来）が存在すると考えられ，治療によっ て改善が見込める時期を逃さないこと，すなわ ち，早期発見・早期治療が強く求められる．
（2）緩徐進行例（疾患活動性が中等度）
症状が緩徐に進行する症例は，HAM患者の約 7～8割を占める．一般的に納の運動障害重症度 のレベルが 1 段階悪化するのに数年を要するの で，臨床的に症状の進行具合を把握するのは容 易でなく，疾患活動性を評価するうえで髄液検 査の有用性は高い．髄液検査では，細胞数は正 常から軽度増加を示し，ネオプテリン濃度，
CXCL10 濃度は中等度増加を示す．治療前に髄
液検査（ネオプテリンやCXCL10）でステロイド 治療を検討すべき炎症の存在について確認し，
有効性の評価についても髄液検査での把握が望 まれる．治療は，プレドニゾロン内服かIFN-
α
が 有効な場合がある．プレドニゾロン 3～10 mg/日の継続投与で効果を示すことが多いが，疾患 活動性の個人差は幅広く，投与量は個別に慎重 に判断する．ステロイドの長期内服に関して は，常に副作用を念頭に置き，症状や髄液所見 を参考にできるだけ減量の可能性を検討する．
IFN-
α
は，300 万単位を 28 日間連日投与し，そ の後に週 2 回の間歇投与が行われるのが一般的 である．（3）進行停滞例，軽症例（疾患活動性が低い）
HAMは，発症後長期に亘り症状がそれほど進 行しないケースがある．また，ある程度の障害 レベルに到達した後，数年間以上，症状がほと んど進行しないケースもある．このような症例 では，髄液検査でも，細胞数は正常範囲で，ネ オプテリン濃度，CXCL10 濃度も低く，あるい は正常範囲なこともあり，ステロイド治療や IFN-
α
治療の適応は乏しい．表 納の運動障害重症度
Score Motor Disability
0 歩行，走行ともに異常を認めない 1 走るスピードが遅い
2 歩行異常（つまずき，膝のこわばり）
3 かけ足不能
4 階段昇降に手すり必要 5 片手によるつたい歩き
6 片手によるつたい歩き不能：両手なら10 m以上可 7 両手によるつたい歩き5 m以上10 m未満可 8 両手によるつたい歩き5 m未満可
9 両手によるつたい歩き不能，四つんばい移動可 10 四つんばい移動不能，いざり等移動可 11 自力では移動不能，寝返り可 12 寝返り不能
13 足の指も動かせない
（4）対症療法
いずれの症例においても，継続的なリハビリ や排尿排便障害，疼痛，痙性などへの対症療法 はADL（activities of daily living）維持のために 非常に重要で，他科と連携しながら，きめ細か な治療を行う．
2）HAMに対するステロイドの医師主導治験 これまでHAMに対するステロイド治療の有 効性は示唆されてきたが，比較対照のある臨床 試験に基づくエビデンスは乏しく8），また，ス テロイドはHAM治療薬として保険承認されて ない．そこで，我々は 2016 年 8 月から，HAM に対するステロイドの疾患活動性に応じたラン ダム化比較試験を多施設共同で開始している．
治験の目的は①疾患活動性別にステロイドの有 効性や安全性を検証し保険承認を目指す，②疾 患活動性を判定するバイオマーカーの前向きの 検証である．本試験により，世界初のステロイ ド治療の質の高いエビデンスが創出され，ガイ ドライン策定や標準治療を検討するうえで重要 な試験となるので，無治療HAM患者の参加協力 をお願いしたい．
3）感染細胞を標的とした新薬開発
HAMの治療は，その病態から①感染細胞の制 御，②脊髄炎症の鎮静化，③傷害された脊髄の 再生，が必要と考えられる．現時点では，脊髄 炎症を鎮静化させるステロイドやIFN-
α
が主に 用いられているが，効果は不十分であることが 多く，病態を制御するには感染細胞の制御がよ り根本的な治療となることが期待されてきた が，これまでその開発は実現しなかった．最近，我々はHAMにおいてHTLV-1 がケモカイン受容
体CCR4 発現T細胞に主に感染しており，その機 能異常がHAMの病態形成に重要であることを 明らかとしたこと等を踏まえ9，10），CCR4抗原を 標的として抗体依存性細胞障害活性を示すヒト 化抗CCR4抗体製剤（モガムリズマブ：遺伝子組 換製剤）に着目し，HAM患者の血液・髄液由来 細胞におけるモガムリズマブの感染細胞殺傷効 果，抗炎症効果等を証明し，CCR4 がHAMの有 用な治療標的分子であることを示した11）．さら に，モガムリズマブが感染細胞を標的とした根 本的なHAM治療薬になり得ると判断し，HAMに 対する抗CCR4 抗体の安全性と有効性に関する 医師主導治験を実施中である．モガムリズマブ は日本で開発され，ATLの治療薬として承認さ れた薬剤であり，現状ではHTLV-1感染細胞の劇 的な減少を期待できる唯一の薬剤である．HAM への応用に向け，実用化に資する有用なエビデ ンスを蓄積することが求められる．
おわりに
HAMは日本の研究者が発見した疾患で，臨床 像の解明や病態研究において世界をリードして きた．しかしながら，欧米先進国に患者が少ない ことも影響しバイオマーカー研究や治療法開発 などに関する質の高いエビデンスが少なく，そ の分野の研究推進は急務である．近年，HAMの病 態や治療標的の理解が分子レベルで進んできて おり，神経再生医療の進歩とあわせ，今後，HAM の治療が大きく前進することが期待される．
著者のCOI（Conflicts of Interest）開示：山野嘉久；研究 費・助成金（第一三共）
文 献
1） Nakagawa M, et al : HTLV-I-associated myelopathy : analysis of 213 patients based on clinical features and labo- ratory findings. J Neurovirol 1 : 50―61, 1995.
2） Sato T, et al : CSF CXCL10, CXCL9, and neopterin as candidate prognostic biomarkers for HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. PLoS Negl Trop Dis 7 : e2479, 2013.
3） Olindo S, et al : HTLV-1 proviral load in peripheral blood mononuclear cells quantified in 100 HAM/TSP patients : a marker of disease progression. J Neurol Sci 237 : 53―59, 2005.
4） Coler-Reilly AL, et al : Nation-wide epidemiological study of Japanese patients with rare viral myelopathy using novel registration system（HAM-net）. Orphanet J Rare Dis 11 : 69, 2016.
5） Izumo S, et al : HTLV-I-associated myelopathy. Neuropathology 20 : S65―S68, 2000.
6） Nagai M, et al : Analysis of HTLV-I proviral load in 202 HAM/TSP patients and 243 asymptomatic HTLV-I carri- ers : high proviral load strongly predisposes to HAM/TSP. J Neurovirol 4 : 586―593, 1998.
7） Ando H, et al : Positive feedback loop via astrocytes causes chronic inflammation in virus-associated myelopa- thy. Brain 136 : 2876―2887, 2013.
8） Coler-Reilly AL, et al : Effectiveness of daily prednisolone to slow progression of HTLV-1-associated myelopa- thy/tropical spastic paraparesis : a multi-center retrospective cohort study. Neurotherapeutics（in press）.
9） Yamano Y, et al : Abnormally high levels of virus-infected IFN-gamma＋CCR4＋CD4＋CD25＋ T cells in a retrovi- rus-associated neuroinflammatory disorder. PLoS One 4 : e6517, 2009.
10） Araya N, et al : HTLV-1 induces a Th1-like state in CD4＋CCR4＋ T cells. J Clin Invest 124 : 3431―3442, 2014.
11） Yamauchi J, et al : Mogamulizumab, an anti-CCR4 antibody, targets human T-lymphotropic virus type 1-infected CD8＋ and CD4＋ T cells to treat associated myelopathy. J Infect Dis 211 : 238―248, 2015.
