VOL. 43 S-1 内科 領 域 感 染 症 に対 す るGPFXの 有 用 性 333
内 科 領 域 感 染 症 に対 す るgrepafloxacinの
臨 床 評 価
小林 宏行1)・武 田博 明 ・渡 辺 秀 裕 ・ 太 田 見 宏 ・酒 寄 享 杏林大学 第一 内科" 齋藤 玲 ・中 山 一 朗 ・富 沢 麿 須 美"・ 佐 藤 清 北海道大学 医療技術短期 大 学部 お よび関連施設 #(現)富沢 クリニ ック 平 賀 洋 明 ・大 道 光 秀 札幌鉄道病院呼 吸器科 武 部和 夫 ・村 上 誠 一 ・増 田 光 男 ・ 今村 憲市 ・中 畑 久 ・斉 藤 三 代 子 ・ 遅 野 井 健 弘前大学第三内科お よび関連 施設 田村 昌士#・ 小 西 一 樹##・ 小 原 一 雄 ・ 千 葉太 郎 ・青 山 洋 二 ・斯 波 明 子 岩手医科大学 第三 内科 #(現)盛岡繋温 泉病院 ##(現)光が丘 スペ ルマ ン病 院 渡 辺 彰 ・新 妻 一直 ・滝 沢 茂 夫 ・ 中井 祐 之 ・本 田 芳 宏 東北大学加齢医学研 究所呼 吸器 内科 および関連施 設 勝 正 孝 ・大 石 明 ・中 村 守 男 ・ 金子光 太 郎 ・坂 内 通 宏 ・青 崎 登 ・ 国立霞 ヶ浦病院 内科 島田 馨#・ 後 藤 元 ・後 藤 美 江 子 ・ 佐野 靖 之 ・宮 本 康 文 ・荒 井 康 男 ・ 菊 池 典 雄 東京大学医科 学研究所 感染免 疫 内科 #(現)社会保険 中央病 院 酒井 紀 ・柴 孝 也 ・吉 田 正 樹 ・ 堀 誠 治#・ 嶋 田 甚 五 郎## 東京慈恵会医科 大学第 二内科 #(現)東京慈 恵会医科 大学薬 理学 ##(現)聖 マ リア ンナ医科大 学 難病治療研 究セ ンター 斎 藤 篤 東京慈恵会医科大学付 属柏 病院総 合 内科 中 田 紘 一 郎 ・中 谷 龍 王 ・坪 井 永 保 ・ 成 井 浩 司 ・中 森 祥 隆 ・稲 川 裕 子 虎 の門病 院呼吸 器科 ・細菌 検査室 清 水 喜 八 郎#・ 戸 塚 恭 一 ・柴 田 雄 介 ・ 菊 池 賢 ・長 谷 川 裕 美 東京 女子 医科大 学内 科 ・臨 床中央 検 査部 #(現)聖 マ リア ンナ医科大 学 難病治 療研究 セ ン ター 森 健 ・磯 沼 弘 ・高 橋 ま ゆ み ・ 江 部 司 ・稲 垣 正 義 順天 堂大学 内科 国 井 乙 彦 ・宮 司 厚 子 ・大 谷 津 功 ・ 斧 康 雄 ・宮 下 琢 ・西 谷 肇 ・ 徳 村 保 昌 ・杉 山 肇 ・山 口 守 道 ・ 青 木 ま す み ・芳 賀 敏 昭 ・宮 下 英 夫 帝京 大学 医学部 第二 内科 池 田 康 夫 ・木 崎 昌 弘 ・内 田 博#・ 森 茂 久##・ 小 林 芳 夫 葎 慶 慮義塾 大学 ・内科 #(現)慶 慮義 塾大学 臨床検 査部 ##(現)埼 玉 医科大 学総合 医療 セ ンター 第二 内科 工 藤 宏 一 郎 ・堀 内 正 ・庄 司 俊 輔 ・ 可 部 順 三 郎 国立 国際 医療 セ ンター呼吸器 科 宍 戸 春 美 ・永 井 英 明 ・佐 藤 紘 二 ・ 倉 島 篤 行 ・三 宅 修 司 ・川 上 健 司 ・ 林 孝 二 国立療 養所東 京病 院呼吸 器科 松 本 文 夫 ・今 井 健 郎 ・桜 井 磐 ・ 吉 川 晃 司 ・高 橋 孝 行 ・森 田 雅 之 神奈 川県衛 生看 護専 門学校 附属病 院 内科 小 田 切 繁 樹 ・鈴 木 周 雄 ・高 橋 宏 ・ 高 橋 健 一 神 奈川 県立循 環器 呼吸器 病 セ ンター呼吸 器科 大 久 保 隆 男 ・池 田 大 忠 ・金 子 保 横 浜市立 大学 医学部 第一 内科 荒川 正1昭 ・和 田 光 一.瀬 賀 弘 行 ・ 吉川 博 子 ・塚 田 弘樹 ・川 島 崇 ・ 岩 田文 英 新潟大学医学部第二内科および関連施設 青 木 信 樹 信楽園病院内科 関根 理 ・鈴 木康 稔 ・宇 野 勝 次 ・ 八 木 元 広 水原郷病院内科 ・薬剤科 武 田 元 長岡赤十字病院内科 泉 三 郎 富山県立中央病院内科 佐 藤 篤 彦 ・千 田金 吾 ・須 田 隆 文 ・ 田 村 亨 治 ・吉 富 淳 ・八 木 健 浜松医科大学第二内科 武 内俊 彦 ・山 田保 夫 ・中村 敦 ・ 山 本俊 信 ・山本 和 英 ・花 木 英 和 名古屋市立大学第一内科および関連施設 山本 俊 幸 ・松 浦 徹 ・山腰 雅 弘 ・ 鈴 木 幹 三 名古屋市厚生院内科 下方 薫 ・一 山 智 ・斎 藤 英 彦 ・ 酒井 秀 造 ・野 村 史郎 ・千 田一 嘉 ・ 岩原 毅 ・南 博 信 ・山本 雅 史 ・ 斉藤 博 ・矢 守 貞 昭 ・柴 垣 友 久 ・ 西 脇 敬 祐 ・中西 和 夫 名古屋大学第一内科および関連施設 成 田 亘啓 ・三 笠 桂 一 ・澤木 政 好 ・ 古 西 満 ・前 田光 一 ・浜 田 薫 ・ 武 内章 治 ・坂 本 正 洋 ・辻 本正 之 ・ 国松 幹 和 奈良県立医科大学第二内科 久世 文 幸 ・川 合 満 京都大学胸部疾患研究所 *〒181 三鷹 市 新 川6-20-2三 木 文 雄 ・生 野 善 康 ・村 田哲 人 ・ 坂 元 一夫 ・蛭 間 正 人 ・大 谷 眞 一 郎 ・ 原 泰 志 ・中 山浩 二 ・田中聡 彦 ・ 花 谷 彰 久 多根病院内科 矢 野 三 郎 ・中川 勝 国立療養所刀根山病院内科 副 島林 造 ・沖 本 二郎 ・守 屋 修 ・ 二木 芳 人 川崎医科大学呼吸器内科 松 島 敏春 ・木 村 丹 ・小 橋 吉 博 ・ 安 達 倫 文 ・田辺 潤 ・田 野 吉彦 ・ 原 宏起 川崎医科大学附属川崎病院内科(II) 山木 戸 道 郎 ・長 谷 川 健 司 広島大学第二内科 小 倉 剛"・ 朝 田 完 二 ・並 川 修 ・ 西 岡 真 輔 ・吾 妻 雅 彦 ・前 田 美 規 重 ・ 白神 実 徳島 大学第 三内 科 #(現)国 立療 養所 刀根 山痛院 内科 仁 保 喜 之 ・澤 江 義 郎 ・岡 田 薫 ・ 高 木 宏 治 ・下 野 信 行 ・三 角 博 康 ・ 江 口 克 彦 九州大 学第 一内科 ・医療 技術短 大部 大 泉 耕 太 郎 ・徳 永 尚 登 ・市 川 洋 一 郎 ・ 矢 野 敬 文 久留米 大学 第一内科 原 耕 平 ・河 野 茂 ・古 賀 宏 延 ・ 賀 来 満 夫 ・朝 野 和 典 ・伊 藤 直 美 ・ 渡 辺 講 一 長 崎大学 第二 内科 お よび関連施 設 松 本 慶 蔵 ・隆 杉 正 和 ・田 口 幹 雄. 大 石 和 徳 ・高 橋 淳 ・渡 辺 浩 ・ 大 森 明 美 ・渡 辺 貴 和 雄 ・永 武 毅 ・ 田 中 宏 史 ・山 内 壮 一 郎 長崎 大学熱 帯医学研 究所 内科 お よび関連 施設 那 須 勝 ・後 藤 陽 一 郎 ・山 崎 透 ・ 永 井 寛 之 ・生 田 真 澄 ・時 松 一 成 ・ 一 宮 朋 来 ・平 井 一 弘 ・河 野 宏 ・ 田 代 隆 良 大分 医科大 学第二 内科 志 摩 清 ・岳 中 耐 夫 熊 本市民 病院内科 斎 藤 厚 ・普 久 原 浩 ・伊 良 部 勇 栄 ・ 稲 留 潤 ・草 野 展 周 ・古 堅 興 子 仲 宗 根 勇 ・平 良 真 幸 琉球 大学第 一内科 ・検査部 1)論文 執 筆 者 新 規 キ ノ ロ ン 系 経 口 合 成 抗 菌 薬grepafloxacin(GPFX)の 内 科 領 域 感 染 症 に 対 す る 臨 床 的 有 用 性 を 全 国62施 設 の 共 同 研 究 に よ り検 討 し た 。 対 象 疾 患 は 呼 吸 器 感 染 症 を 中 心 と し,投 与 方 法 は 原 則 と し て1回100∼300mgを1日1∼2回 投 与 す る こ と と し た 。 総 投 与 症 例525例 の う ち509例 を 臨 床 効 果 判 定 の 解 析 対 象 と し た 。 全 症 例 に 対 す る 有 効 率 は 443/509(87.0%)で あ り,そ の う ち 呼 吸 器 感 染 症432/496(87.1%),尿 路 感 染 症11/13(84.6%) で あ っ た 。呼 吸 器 感 染 症 に お け る 有 効 率 を 疾 患 別 に み る と,咽 喉 頭 炎 ・咽 頭 炎19/22(86.4%), 扁 桃 炎17/18(94.4%),急 性 気 管 支 炎53/58(91.4%),肺 炎104/119(87.4%),マ イ コ プ ラ ズ マ 肺 炎17/19(89.5%),異 型 肺 炎5/5,慢 性 気 管 支 炎117/133(88.0%),気 管 支 拡 張 症48/ 63(76.2%),び ま ん 性 汎 細 気 管 支 炎17/19(89.5%)お よ び 慢 性 呼 吸 器 疾 患 の 二 次 感 染35/40 (87.5%)で あ っ た 。 呼 吸 器 感 染 症 に お け る 細 菌 学 的 効 果 は233例 で 判 定 さ れ,そ の 消 失 率 は 単 独 菌 感 染 で は 154/197(78.2%),複 数 菌 感 染 で は22/36(61、1%)で あ っ た 。 ま た,単 独 菌 感 染 に お け る 消 失 率 は グ ラ ム 陽 性 菌48/53(90.6%),グ ラ ム 陰 性 菌105/142(73.9%)で あ り,グ ラ ム 陽 性 菌 に 対 す る 細 菌 学 的 効 果 の 方 が 優 れ て い た 。 呼 吸 器 感 染 症 の 起 炎 菌 の う ちMICが 測 定 さ れ た115株 に お け るGPFXのMIC80は0.39μg/mlで,一 方 対 照 薬(97株)と し たnornoxacin(NFLX),onoxacin (OFLX),enoxacin(ENX)お よ びcipronoxacin(CPFX)は そ れ ぞ れ6.25,1.56,6.25お よ び0.78 μg/mlで あ っ た 。 副 作 用 は519例 中26例(5.0%,発 現 件 数38件)に み ら れ,そ の 症 状 の 内 訳 は,消 化 器 系18件, 精 神 神 経 系13件,過 敏 症3件,そ の 他4件 で あ っ た 。 臨 床 検 査 値 異 常 は,490例 中49例(10.0%,発 現 件 数61件)に み ら れ,そ の 主 た る 項 目 は, 好 酸 球 の 増 多 と トラ ン ス ア ミ ナ ー ゼ の 上 昇 で あ っ た 。 い ず れ の 症 状,変 動 と も 重 篤 な も の は な か っ た 。 臨 床 効 果 と副 作 用,臨 床 検 査 値 異 常 の 安 全 性 を 総 合 的 に 勘 案 し た 有 用 性 に つ い て は,呼 吸 器 感 染 症 で の 有 用 率422/497(84.9%),尿 路 感 染 症 で10/13(76.9%)で あ り,全 体 で は432/510 (84.7%)で あ っ た 。 以 上 の 成 績 よ り,GPFXは 呼 吸 器 感 染 症 を 中 心 と す る 内 科 領 域 感 染 症 に 対 し て 有 用 な 薬 剤 で あ る と 考 え ら れ た 。
VOL. 43 S-1 内科 領 域 感 染 症 に対 す るGPFXの 有 用性 335 Grepanoxacin(GPFX)は 大 塚 製 薬 株 式 会 社 で 新 し く開 発された キ ノロ ン系 合 成 抗 菌 薬 で,そ の構 造 は,キ ノ リ ン骨格 の5位 に メ チ ル 基 を導 入 した 化 合 物 で あ り,1位 にシク ロプ ロ ピル 基,6位 に フ ッ素 お よ び7位 に3-メ チ ルピペ ラジニ ル 基 を有 す る新 しい 物 質 で あ る 。 本 剤 は グ ラム陽性菌,グ ラ ム陰 性 菌 お よ び嫌 気 性 菌 に対 して 幅 広 い抗菌 ス ペ ク トル と 強 い 抗 菌 力 を 有 し,特 にStreptoco-ccus pneumoniaeを 含 む グ ラ ム 陽 性 菌 に は 既 存 の ニ ュ ー キ ノロン薬 よ り強 い抗 菌 力 を示 す13)。さ ら に動 物 試 験 で は, 組織への 移行 性 に優 れ,特 に 肺 組 織 に 血 漿 中 濃 度 の9倍 以上 と高濃度 に分 布 す る こ とが 確 認 さ れ て い る3)。 健康 成人男 子 を対 象 と した 臨 床 第 一 相 試 験 の 単 回 投 与 において は,血 漿 中濃 度 は用 量 依 存 的 に 上 昇 し,半 減 期 は約12時 間 と長 く,尿 か ら72時 間 ま で に 未 変 化 体 と し て10.0∼12.6%排 泄 さ れ る。 ま た,7日 間 反 復 投 与 に お いては,4日 目で 定 常 状 態 に達 し投 与 後 す み や か に 消 失 してい るこ と よ り,蓄 積 性 は 認 め ら れ て い な い4)。 本剤の一 般毒 性,生 殖 ・発 生 毒 性,抗 原 性,変 異 原 性 および一般 薬 理 試験 な どに お い て 特 に 問 題 と な る所 見 は な く,臨 床 第 一相 試 験 に お い て も安 全 性 が 確 認 さ れ,基 礎検討 な らび に体 内 動 態 か ら も臨 床 的 有 用 性 が 期 待 さ れ たので,1990年5月 よ り研 究 会 を組 織 し,さ ら な る 基 礎 および臨床 に関 す る広 範 囲 な検 討 を実 施 す る に至 っ た 。 今回,呼 吸 器 感 染 症 を 中 心 と した 内科 領 域 感 染 症 に対 する臨床 第 二相 試 験 を全 国62施 設 の 共 同研 究 に よ り実 施 したの で,そ の 成 績 を報 告 す る 。 I.対 象 と 方 法 1.対 象疾 患 と対 象 症 例 お よび 除 外 症 例 肺炎な らび にい わ ゆ る慢 性 気 道 感 染 症 を 中心 とす る呼 吸器感 染症 お よび 内 科 領 域 にお け る胆 道 感 染 症,尿 路 感 染症 な どを対 象 と し た 。 原 則 と して は 年 齢 は16歳 以 上 80歳 未満,症 状 ・所 見 よ り細 菌 感 染 症 が 明 確 な 軽 症 な い し中等 症 の症 例 を選 択 基 準 と し,入 院 ・外 来 は 問 わ な いこ とと した 。 また,す で に他 剤 に抗 療 法 性 で あ り効 果 が 期 待 で き な い症例,重 篤 な肝 ・腎 機 能 障 害 を 有 す る 症 例 ,従 来 の抗 菌華 に対 して ア レル ギ ー の既 往 歴 を有 す る症 例,本 剤 投 与前 に他 の抗 菌 薬 療 法 に よ り症 状 が 改 善 しつ つ あ る 症 例,妊 婦 また は妊 娠 して い る 可 能 性 の あ る症 例 お よ び 授 乳中の症例,そ の他 試 験 担 当 医 師 が 不 適 当 と判 断 した 症 例につい て は対 象 か ら除 外 す る こ と と した 。 これ ら対 象 患者 の うち,本 剤 投 与 に先 立 ち,治 験 の 目 的 お よ び 方 法, 期待 され る効 果 お よび 予 測 され る副 作 用 な ど に つ き文 書 にて十分 説 明 し,被 験 者 にな るこ との 同意 が得 られた患 者 を投与 対 象 と した。 なお,本 臨床 試 験 は 平 成2年7月 よ り平 成4年6月 の 間 に実施 され た 。 2,投 与 お よ び観 察 本 剤 は,1錠 中 にGPFXの 遊 離 塩 基 と し て50mg, 100mgお よ び150mgを 含 有 す る フ ィ ル ム コ ー テ ィ ン グ錠 で あ り,原 則 と して1回100∼300mgを1日1∼2回 投 与 す る こ と と し,1日 投 与 量 を400mgを 限 度 に,3∼14日 間投 与 した 。 な お,原 則 と して 他 の 抗 菌 薬 お よ び副 腎 皮 質 ス テ ロ イ ド剤 の 併 用 は しな い こ と と し,非 ス テ ロ イ ド 系 消 炎 剤,消 炎 酵 素 剤,解 熱 鎮 痛 剤,制 酸 剤 な ど本 剤 の 治 療 効 果 に 影 響 を及 ぼ す 薬 剤 の 併 用 は 避 け る こ と と し た 。 しか しな が ら患 者 利 益 性 の 目的 で や む を え ず 併 用 薬 の投 与 お よ び処 置 な どが 施 行 され た 場 合 は,そ の 薬 剤 名, 投 与 量,投 与 期 間 お よび 処 置 を調 査 表 に記 載 す る こ と と した 。 症 状 ・所 見 に つ い て は 投 与 開 始 前,3日 後,7日 後 お よ び14日 後 を重 点 観 察 日 と し,投 与 を 中 止 した 場 合 は 中止 時 点 で の 観 察 も行 う こ と と した 。 3.細 菌 学 的 検 査 投 与 開 始 前 お よ び投 与 後 に細 菌 検 査 を原 則 と して 各 施 設 で 実 施 し,可 能 な 限 り投 与 中 に つ い て も実 施 す る こ と と し た 。 起 炎 菌 と推 定 され る 菌 種 につ い て は,MIC測 定 (感受 性 試 験)を 実 施 す る こ と と した 。 ま た,必 要 に応 じ て 菌 株 を(株)三菱 油 化 ビ ー シ ー エ ル に 送 付 しMICを 測 定 し た5)。 4.効 果 判 定 臨 床 効 果 につ い て,試 験 担 当 医 師 が,臨 床 症 状,検 査 所 見 の 推 移 お よび 起 炎 菌 の 消 長 を も と に 「著 効 」,「有 効 」, 「や や 有 効 」,「無 効 」お よ び 「判 定 不 能 」の5段 階 で 判 定 し た 。 細 菌 学 的 効 果 に つ い て は,起 炎 菌 の 消 長 お よび 喀 疲 量 の 推 移 を も と に 「消 失 」,「減 少 ま た は 部 分 消 失 」,「不 変 」,「菌 交 代 」お よび 「判 定 不 能 」の5段 階 で 判 定 した 。 安 全 性 に 関 す る観 察 と判 定 は,日 本 化 学 療 法 学 会 の基 準 案 に 準 じて6),出 現 した 随 伴 症 状 お よ び 臨 床 検 査 値 異 常 変 動 項 目 に つ き,試 験 担 当 医 師 が 本 剤 との 因 果 関 係 を 「明 らか に 関 係 あ り」,「多 分 関 係 あ り」,「関 係 あ る か も しれ な い 」,「関 係 な い ら しい 」,「関 係 な し」の5段 階 に 判 定 し,こ の う ち「関 係 あ る か も しれ な い 」以 上 に判 定 さ れ た もの を,そ れ ぞ れ 副 作 用,臨 床 検 査 値 異 常 と取 扱 う こ と と した 。 有 用 性 に関 して は,臨 床 効 果,副 作 用 お よ び 臨 床 検 査 値 異 常 等 の 安 全 性 を総 合 的 に 勘 案 し,「非 常 に満 足 」,「満 足 」,「 ど ち ら と もい え な い 」,「不 満 」,「非 常 に不 満 」お よ び 「判 定 不 能 」の6段 階 で 判 定 した 。 5.症 例 の 取 り扱 い 臨 床 効 果 は,試 験 担 当 医 師 に よ り有 効 性 が 判 定 さ れ た 症 例 を解 析 対 象 と した 。 細 菌 学 的 効 果 は,臨 床 効 果 解 析 対 象 症 例 の う ち,試 験 担 当 医 師 に よ り起 炎 菌 の 消 長 が 確 認 され た 症 例 を解 析 対 象 と した 。 ま た,臨 床 検 査 に つ い
て は,投 与 前 検 査 が 投 与 開 始4日 前 ∼1日 後 に 実 施 さ れ, さ ら に投 与 後 検 査 が,投 与 終 了3日 前 ∼7日 後 以 内 に 実 施 され た症 例 を解 析 対 象 と し た。 有 用 性 に関 して は,試 験 担 当 医 師 に よ り有 用 性 が 判 定 さ れ た 症 例 を対 象 と し た 。 症 例 の 取 り扱 い に つ い て は,初 回以 降 来 院 せ ず の 症 例 は,す べ て の 判 定 項 目 よ り除 外 し,除 外 ・脱 落 ・中 止 お よ び そ の 他 の 問 題 症 例 に つ い て は,内 科 領 域 世 話 人 が 検 討 し,試 験 担 当 医 師 と の協 議 の も と に 決 定 し た。 II.成 績 1.症 例 の 内 訳 総 投 与 症 例 は525例 で,臨 床 効 果 解 析 対 象 症 例 数 お よ び 除 外 症 例 数 をTable1に 示 し た 。 解 析 対 象 症 例 数 は 509例 で あ り,解 析 対 象 よ り16例 が 除 外 され,そ の内訳 は対 象 外 疾 患4例,薬 効 評 価 不 適 格4例,副 作 用 に よる 早 期 中 止2例 お よ び初 診 以 降 来 院せ ず6例 で あ っ た。 2-患 者 背 景 臨 床 効 果 解 析 対 象 症 例509例 の 患 者 背 景 をTable2に 示 し た。 そ の う ち 呼 吸 器 感 染 症 が496例(97.4%),尿 路 感 染 症13例(2、6%)で あ っ た 。 性 別 は 男 性273例 (53.6%),女 性236例(46、4%)で あ り,年 齢 は 最少 年 齢13歳,最 高 年 齢89歳 で60歳 以 上 の 症 例 は243例 (47.7%)で あ っ た。 入 院 ・外 来 区 分 に つ い て は 入院119
Table 1. Patients evaluated and reasons for exclusion
VOL.43 S-1 内科 領 域 感 染 症 に対 す るGPFXの 有 用 性 337 例(24.2%),外 来390例(75.8%)で あ っ た 。 疾 患 の 重 症 度 は軽 症274例(53.8%),中 等 症230例(45.2%)で あ り, 重 症 は5例(1.0%)で あ っ た 。 基 礎 疾 患 ・合 併 症 の 有 無 に っ い て は 「有 」291例(57.2%),「 無 」218例(42.8%)で あ った 。抗 菌 薬 前 投 与 に つ い て は 「有 」63例(12.4%),「 無 」 423例(83.1%),併 用 薬 は 「有 」275例(54.0%),「 無 」 234例(46.0%),ア レ ル ギ ー 既 往 歴 は 「有 」21例(4.1%), 「無 」488例(95.9%)で あ っ た 。 1日 投 与 量 に つ い て は200mgが240例(47.2%), 300mgが205例(40.3%)で あ り,全 体 の87.6%を 占 め た 。 用 法 ・用 量 別 に み る と,200mg(分1)が215例(42.2%), つ い で300mg(分1)150例(29、5%),300mg (分2) 50例 (9.8%)で あ っ た 。 投 与 日 数 は3日 以 内11例(2.2%),4 ∼7日236例(46 .6%),8∼14日238伊"(46.8%),15日 以 上 は24例(4.7%)で,7日 以 内 が247例(48.5%),14 日 以 内 が485例(95.3%)で あ っ た(Table3)。 3,臨 床 効 果 1)疾 患 別 臨 床 効 果 疾 患 別 の 臨 床 効 果 をTable4に 示 し た 。 呼 吸 器 感 染 症 に お け る 臨 床 効 果 は496例 中 著 効86例,有 効346例,や や 有 効34例,無 効30例 で あ り,有 効 率(有 効 以 上 の 率) は432/496(87.1%)で あ っ た 。 尿 路 感 染 症 で は 著 効5例,
Table 3. Number of patients classified by daily dose and treatment duration
Table 4. Clinical efficacy classified by diagnosis
* excellent
有 効6例,無 効2例 で あ り,有 効 率 は11/13(84.6%)で あ っ た 。 ま た 全 症 例 に お け る 有 効 率 は443/509(87.0%) で あ っ た 。 呼 吸 器 感 染 症 に お け る 有 効 率 を 疾 患 別 に み る と,咽 喉 頭 炎 ・咽 頭 炎19/22(86.4%),扁 桃 炎17/18 (94.4%),急 性 気 管 支 炎53/58(91,4%),肺 炎104/119 (87.4%),マ イ コ プ ラ ズ マ 肺 炎17/19(89、5%),畏 型 肺 炎5/5,慢 性 気 管 支 炎117/133(88.0%),気 管 支 拡 張 症48/63(76.2%),び ま ん 性 汎 細 気 管 支 炎17/19 (98.5%)お よ び 慢 性 呼 吸 器 疾 患 の 二 次 感 染35/40 (87.5%)で あ っ た 。 マ イ コ プ ラ ズ マ 肺 炎 お よ び 異 型 肺 炎 を 含 め た 肺 炎 の 有 効 率 は126/143(88.1%),ま た い わ ゆ る 慢 性 気 道 感 染 症 は217/255(85.1%)で あ っ た 。 2)1日 投 与 量 ・投 与 回 数 別 臨 床 効 果 1日 投 与 量 ・投 与 回 数 別 臨 床 効 果 をTable5に 示 し た 。 呼 吸 器 感 染 症 に お け る1日 投 与 量 別 の 有 効 率 は100mg 14/19(73.7%),150mg1/1,200m g205/232(88.4%), 300mg176/205(85.9%),400mg 28/30(93.3%), 600mg2/2で あ っ た 。 ま た 尿 路 感 染 症 で は100mg1/1, 150mg1/1,200mg6/8,400mg 1/1で あ っ た 。 さ ら に 呼 吸 器 感 染 症 に お け る 用 法 ・用 量 別 有 効 率 は200mg(分 1)184/208(88.5%),200mg (分2)21/24(87.5%), 300mg(分1)130/150(86一7%), 300mg(分2)42/50 (84.0%)お よ び400mg(分2)28/30 (93.3%)で あ っ た 。 3)疾 患 別 ・重 症 度 別 臨 床 効 果 疾 患 別 ・重 症 度 別 に 臨 床 効 果 をTable6に 示 した。呼 吸 器 感 染 症 に お け る有 効 率 は 軽 症239/268(892%), 中 等 症189/223(84-6%)で あ り,ま た 尿 路 感 染 症 では 軽 症4/6,中 等 症7/7で あ っ た 。 全 症 例 に お け る有 効 率 は 軽 症243/274 (88,7%),中 等 症196/230(85.2%)で あ っ た 。 4)基 礎 疾 患 ・合 併 症 有 無 別 臨 床 効 果 基 礎 疾 患 ・合 併 症 有 無 別 臨 床 効 果 をTable7に 示 した。 呼 吸 器 感 染 症 に お け る基 礎 疾 患 ・合 併 症 「無 」の 症例 に対 す る 有 効 率 は191/213(89.7%),「 有 」の 症 例 に対 す る 有 効 率 は241/283(85.2%)で あ っ た。 尿 路 感 染 症 にお け る 基 礎 疾 患 ・合 併 症 「無 」の 症 例 に対 す る有 効 率 は5/ 5,「 有 」の 症 例 に対 す る 有 効 率 は6/8で あ っ た 。全 体 と し て は 基 礎 疾 患 ・合 併 症 「無 」の 症 例 に対 す る有 効 率 は 196/218(89.9%),「 有 」の 症 例 に対 す る 有 効 率 は147/ 291(84-9%)で あ っ た 。 5)起 炎 菌 別 臨 床 効 果 呼 吸 器 感 染 症496例 の う ち,投 与 開始 時 起 炎 菌 が確定 され た 症 例 は237例(47.8%)で あ っ た(Table8a)。 単独 菌 感 染 に対 す る 有 効 率 は183/200(91.5%),複 数 菌感 染 で は31/37(83.8%)で あ っ た。 単 独 菌 感 染 にお け る有 効 率 は グ ラ ム 陽 性 菌54/54(100%),グ ラ ム 陰性 菌127/ 144(88-2%)で あ り,グ ラ ム 陽 性 菌 に対 す る 臨 床効 果 の
Table 5. Clinical efficacy classified by daily dose and adminsitration times
VOL.43 S-1 内科 領 域 感 染 症 に対 す るGPFXの 有 用 性 339
方 が 優 れ て い た ・ 呼 吸 器 感 染 症 に お け る 主 要 菌 種 に つ い て み る と,Staphylococcus aureus15/15, S. pneumoniae
32/32,Momxella(βranhamella)cataγ γんalis12/12, Haemophilus influemzae 56/56と い ず れ の 有 効 率 も100% で あ り,Pseu40monas aeruginosaは29/39(74,4%)で あ っ た 。 尿 路 感 染 症13例 に つ い て は11例 で 起 炎 菌 が 確 定 さ れ, そ の 有 効 率 は9/11(81.8%)で あ っ た(Table 8b)。 4,細 菌 学 的効 果 1)起 炎 菌 別 細 菌 学 的 効 果 起 炎 菌 別 細 菌 学 的 効 果 をTable9aお よ び9bに 示 した 。 呼 吸 器 感 染 症 に お け る細 菌 学 的 効 果 をみ る と,単 独 菌 感
Table 6. Clinical efficacy classified by diagnosis and severity
* excellent+good/no .of patients
Table 7. Clinical efficacy with or without underlying disease/conplications
Table 8a. Clinical efficacy in respiratory tract infection classified by causative organisms
*exceUent+good/no .of patients
Table 8b. Clinical efficacy in urinary tract infection classified causative organisms
VOL. 43 S-1 内 科 領 域 感 染 症 に対 す るGPFXの 有 用 性 341
Table 9a. Bacteriological efficacy in respiratory tract infection classified by causative organisms
*eradicated+replaced/no. of patients
染 に 対 す る 消 失 率 は154/197(78.2%)で あ り,複 数 菌 感 染 で は 消 失 率 は22/36(61.1%)で あ っ た 。 単 独 菌 感 染 に お け る 消 失 率 は グ ラ ム 陽 性 菌48/53(90.6%),グ ラ ム 陰 性 菌105/142(73.9%)で あ り,グ ラ ム 陽 性 菌 に 対 す る 細 菌 学 的 効 果 の 方 が 優 れ て い た 。 呼 吸 器 感 染 症 に お け る 主 要 菌 種 に つ い て み る とS.aUREUS14/14 (100%),S. pneumoniae28/32(87.5%),M(B)catatthalis12/12 (100%),H.influenzae55/56(98.2%)お よ びP.aerugi-nosa10/37(27.0%)で あ っ た 。 尿 路 感 染 症 に お い て はE.Coliの 単 独 菌 感 染 が 主 で あ り,全 例 消 失 し た 。 2)起 炎 菌 とMIC分 布 呼 吸 器 感 染 症 に お け る 起 炎 菌 の う ちMICが 測 定 さ れ た 115株(対 照 薬97株)のMIC分 布 をTable10aに 示 し た 。 GPFXのMIC80は0.39μ9/mlで あ り,一 方 対 照 薬 と し た NFLX, OFLX, ENXお よ びCPFXは そ れ ぞ れ6.25,1,56 , 6.25お よ び0.78μg/mlで あ っ た 。 ま た,起 炎 菌 の 消 長 が 確 認 さ れ た113株 に 対 す るMIC 別 消 失 率 をTable10bに 示 し た 。MICO,39μg/ml(GPFX のMIC80)以 下 の 菌 消 失 率 は87/95(9L6%)で あ り,全 体 と し て は97/113(85、8%)で あ っ た 。 5.安 全 性 副 作 用 は519例 中26例(5.0%)に38件 が 認 め ら れ,そ の 一 覧 表 をTable11に 示 し た 。 そ の 内 訳 は 消 化 器 系18 件(嘔 気,食 欲 不 振,下 痢 等),精 神 神 経 系13件(め まい, ふ ら ふ ら 感,頭 痛 等)で,過 敏 症3件(膨 疹,発 疹,紅 斑) , そ の 他4件(し び れ 感,腰 痛,胸 部 不 快 感)で あ っ た 。 そ の 程 度 は 軽 度26件,中 等 度11件,重 度1件 で あ っ た 。 重
Table 10a. Relation between MIC in respiratory tract infection
Table 10b. Relation between MIC in respiratory tract infection
VOL. 43 S-1 内 科 領 域 感 染 症 に対 す るGPFXの 有 用 性 343
Table 11. Clinical adverse reactions
度 の1件 は 膨 疹 で あ り,抗 ヒ ス タ ミ ン 剤 内 服 等 の 処 置 に よ り消 失 し た 。 ま た,26例 中13例 に お い て 投 与 が 中 止 さ れ た 。 臨 床 検 査 値 異 常 は490例 中49例(10,0%)に61 件 が 認 め ら れ,好 酸 球 増 多16件,GOT上 昇13件,GPT 上 昇16件,A1-P上 昇7件 が 主 な も の で あ っ た(Table12)。 6.有 用 性 有 用 性 の 解 析 対 象 症 例 は510例 で あ っ た(Table13)。 全 症 例 に お け る 有 用 性 は 「非 常 に 満 足 」91例,「 清 足 」341 例,「 ど ち ら と も い え な い 」40例,「 不 満 」38例 で あ り, 有 用 率(満 足 以 上 の 率)432/510(84.7%)で あ っ た 。 ま た,呼 吸 器 感 染 症 の 有 用 率 は422/497(84.9%),尿 路 感 染 症 の 有 用 率 は10/13(76.9%)で あ っ た 。
Table 12. Abnormal laboratory findings
No. of patients evaluated: 490
III. 考 察 GPFXは キ ノ ロ ン系 合 成 抗 菌 薬 で,そ の 構 造 は,キ ノ リ ン骨 格 の5位 に メ チ ル 基 を 導 入 し,1位 に シ ク ロ プロ ピ ル 基,6位 に フ ッ素 お よ び7位 に3一メ チ ル ピペ ラ ジニ ル基 を有 す る新 しい 物 質 で あ る 。本 剤 は,グ ラム 陽性菌, グ ラム 陰 性 菌 お よ び嫌 気 性 菌 な ら び に マ イ コ プ ラズマ, ク ラ ミジ ア,レ ジ オ ネ ラ等 に対 して広 範 囲 な抗 菌 スペ ク トラ ム と殺 菌 力 増 強 を 意 図 して 創 製 され,ま た,動 物試 験 で の 基 礎 的 検 討 に お い て,肺 を は じめ とす る各組 織内 へ の 移 行 性 に優 れ る特 長 を有 し,特 に 呼 吸 器 感 染症 に対 す る 効 果 が 期 待 され る薬 剤 で あ る。 今 回 実 施 した 試 験 に お い て,結 果 的 に は 総症 例525例 の う ち512例(97,5%)が 呼 吸 器 感 染 症 で 占 め られ た。 こ の こ と は,各 試 験 担 当 医 師 が前 述 した 基礎 的 特 長 か ら呼 吸 器 感 染 症 に対 す る 臨床 的 効 果 を期 待 して 患 者 選択 を行 っ た 結 果 とい え よ う。 し た が って,以 下 呼 吸 器 感染 症の 成 績 を 中心 に考 察 す る 。 まず,現 在 まで に検 討 さ れ た 既 存 の ニ ュ ー キ ノロ ン薬 に つ い て,そ の オ ー プ ン試 験 にお け る 呼 吸 器 感 染症 に対 す る 有 効 率 は,ofloxacin (OFLX)76.8%7), ciprofloxacin
(CPFX) 73.8%8), tosufloxacin(TFLX)80.0%9), flerox-acin (FLRX) 84.4%10),sparfloxflerox-acin (SPFX) 84.4%11)と 報 告 さ れ て お り,今 回 のGPFXの 有 効 率87.1%と い う成績 は 概 括 的 にみ て こ れ ら既 存 の 薬 剤 に 比 して劣 る もので は な く,近 年 に お け る ニ ュ ー キ ノ ロ ン薬 に対 す る耐性 菌 の 増 加 を 考 慮 す る と,か か る 背 景 に あ っ て は満 足 で きる成 Table 13. Usefulness *
VOL. 43 S-1 内科 領 域 感 染 症 に対 す るGPFXの 有 用 性 345 績であ る とい え よ う。 疾患群別 に有 効 率 をみ る と,上 気 道 感 染 が90.8%,肺 炎が88.1%お よ び1曼性 気 道 感 染 症 が85.1%と い ず れ に対 して も高 い有 効 率 で あ っ た 。 ま た,疾 患 別 で は気 管 支 拡 張症に対 す る有 効 率 が76.2%と や や 低 か っ た が,本 症 は 局所の細 菌 バ イ オ フ ィ ル ム の 形 成 が し ば しば み られ 難 治 性といわれ て い る12∼15)こと を考 慮 す る と,本 剤 の 有 効 率 は臨床 上評価 で きる 成 績 で あ る 。 ま た,既 存 の 薬 剤 で は 効果 が 十 分 と は い え な い び ま ん 性 汎 細 気 管 支 炎 (OFLX63.0%7), CPFX54.5%8), TFLX56.5%9), FLRX 86,7%10)およびSPFX60,7%11))に 対 して,本 剤 が89,5% と高い有効 率 を示 した事 は 注 目 に値 す る もの で あ る。 こ れらの こ とか ら,本 剤 は 今 後,比 較 的 難 治 性 の感 染 症 に 対 してのア プ ロ ーチ も期 待 出 来 る薬 剤 と考 え られ る。 さ らに,一 般 細 菌 と は異 な る感 染 症 す な わ ち マ イ コ プ ラ ズ マ肺炎19例,異 型 肺 炎5例 が 含 ま れ て い たが,こ れ ら に 対 して も各 々 有 効 率89.5%,100%で あ り,本 剤 の 抗 菌 力を反映 した良 好 な成 績 で あ っ た。 重 症 度 別 に は,軽 症 な い し 中 等 症 の 症 例 が 全 体 の 99.0%を 占 め,両 者 の 有 効 率 に 大 きな 差 は み られ ず,ま た基礎疾患 ・合 併 症 の有 無 別 の 有 効 率 も同様 の結 果 で あ ったこ とか ら,本 剤 は軽 症 か ら 中等 症 の 呼 吸 器 感 染 症 に 広 く使用 し得 る もの と思 わ れ る 。 用法 ・用 量 につ い て 検 討 して み る と,主 な1日 投 与 量 別 の 有 効 率 は,100mg群73。7%,200mg群88.4%, 300mg群85.9%お よび400mg群93.3%で あ り,100mgで は疾 患 に よ っ て は や や 不 十 分 と考 え られ,1日 投 与 量 200mg以 上 で満 足 で き る効 果 が 得 られ る と推 察 され た 。 また,投 与 回 数 につ い て1日 投 与 量200m猛300mg投 与 群 を比 較 して み る と,200mg群 で は 分1,分2が 各 々 88.5%,87.5%,300mg群 で は分1,分2が 各 々86.7%, 840%と いず れ も投 与 回 数 に お い て有 効 率 に大 きな 差 は みられ なか った 。 一 般 に ニ ュ ー キ ノ ロ ン薬 は 用 量 依 存 的 に殺 菌効果 を示 す こ とが 明 らか に さ れ て お り,ま た グ ラ ム陽性 球 菌 の み な らず グ ラ ム 陰 性 桿 菌 に 対 し て もpost antibiotic effect(PAE)を 示 す こ とか ら,投 与 間 隔 の 延 長 が可能 と言 われ て い る16-18)。従 来 の 多 くの ニ ュ ー キ ノ ロ ン薬 は1日2∼3回 で 用 い られ て き た が,本 剤 は こ れ ら に 比べ 長 い 血 中 半 減 期 等 の 薬 動 力 学 的 特 性 お よ び 長 い effect regrowth time(ERT)を 有 す る 等 の 基 礎 的 見 地 よ り,1日1回 投 与 も十 分 可 能 で あ る と予 想 さ れ た 。 実 際 清水 らの行 っ た マ ウス 大 腿 感 染 モ デ ル に よ る検 討 で は, 本剤 の効果 は用 量 に依 存 して い る もの の,そ の 投 与 回 数 において違 い は認 め られ て い な い19)。本 試 験 に お け る分 1,分2の 有 効 率 に差 が み ら れ な か っ た とい う結 果 は , これ らの基礎 的 検 討 と一 致 す る もの で あ る。今 後,ニ ュ ー キノロ ン薬 に よ る外 来 管 理 も さ ら に多 くな る で あ ろ う状 況 にお け る患 者 の コ ン プ ラ イ ア ン ス を考 え た 場 合,1日 1回 投 与 が 可 能 で あ る こ と は 本 剤 の 特 長 で あ り,今 後 さ ら に1日1回 投 与 を 中 心 と した検 計 が 望 ま れ る。 細 菌 学 的 に は,呼 吸 器憾 染 症 に お い て はS.aureus,S. pneumoniae, H. influenzae, P. aeruginosa,m.(b) Catarra-lisがそ の 主 要 起 炎 菌 と して 重 要 で あ り,実 際 本 試 験 に お い て も こ れ ら細 菌 の 分 離 頻 度 が 高 く,単 独 菌 感 染 の 76,6%を 占 め た。 こ れ ら の 主 要 細 菌 に 対 す る 本 剤 の MIC80値 と 消 失 率 はS,annn30.1μg/m1:100%,S, pnenmoniae 0.78μg/m1:87.5%,H.influenzae 0.05μg/ml: 98.2%,M(B,)catarrhals0.05μg/m1:100%と 優 れ た 抗 菌 力 を反 映 し た高 い 消 失 率 で あ り,こ れ らの 細 菌 検 出例 の 臨 床 効 果 は 全 例 有 効 以 上 で あ っ た 。 一 方,P.aeru84no-saに つ い て は,MIC80値 が3.13μg/mlと 他 菌 種 に 比 べ る とや や 劣 り,そ の消 失 率 は27.0%と 低 か っ た 。 こ の よ う にP、aen68ino3aに 感 受 性 が あ る に も か か わ らず 除 菌 に 至 ら な い と い う事 実 は 本 剤 の み な らず 広 く一 般 に知 られ て い る と こ ろ で あ る 。 こ の こ と に 関 して小 林 らは 細 菌 バ イ オ フ ィ ル ム の 形 成 を そ の 原 因 に 挙 げ て お り,特 にP aemginosaに 多 く み ら れ る もの と して い る12∼15)。し た が っ て,か か る 感 染 症 に は,抗 菌 作 用 とは 次 元 を異 に した 理 解 と対 策 が 望 ま れ るで あ ろ う。 さ らに,本 試 験 の起 炎 菌 確 定 例 に お け る 臨床 効 果,細 菌 学 的 効 果 をみ て み る と, 各 々 有 効 率90.3%,消 失 率75.5%で あ り両 者 の 間 に不 一 致 が み ら れ て い る 。 こ れ ら のdiscrepancyに 関 して も前 述 の 細 菌 バ イ オ フ ィル ム の 形 成 が そ の要 因 と して 考 え ら れ る 。 こ の こ と は,本 剤 のP,aernginosaに 対 す る 消 失 率 は27.0%で あ る に もか か わ らず,有 効 率 が74.4%と 高 か っ た こ とか ら も推 察 さ れ る 。 副 作 用 は519例 中26例(5.0%)に38件 認 め ら れ た が, 投 与 中止(終 了)あ る い は処 置 に よ り全 症 例 に お い て 症 状 の 消 失 を 確 認 し た 。1日 投 与 量 別 の 副 作 用 発 現 頻 度 は 100mg5%(1/20),200mg3.8%(9/240),300mg5。4% (11/205),400mg12.9%(4/31)で あ り,100∼300mg に 比 し て400mgの 発 現 頻 度 が 高 く,安 全 性 の 観 点 か ら 300mg以 下 が 妥 当 で あ ろ う と考 え られ た 。 臨 床 検 査 値 異 常 は490例 中49例(10.0%)に61件 認 め ら れ,主 な 異 常 変 動 項 目は,好 酸 球 増 多16件,GOT上 昇13件,GPT上 昇16件,A1-P上 昇7件 等 で,い ず れ も軽 度 の 変 動 で あ り,特 に 問 題 に な る も の は 認 め ら れ なか っ た。 以 上 の成 績 を勘 案 す る と,本 剤 の 基 礎 的特 長 す な わ ち 優 れ た 抗 菌 力 お よ び組 織 移 行 性 か ら期 待 され た効 果 が 臨 床 的 に も確 認 さ れ,1日 投 与 量200mg∼300mg投 与 回 数 1日1回 で 比 較 的 難 治 な慢 性 気 道 感 染 症 ま で 含 め た 呼 吸 器 感 染 症 に対 し広 く臨 床 的 有 用 性 が 期 待 され る 薬 剤 で あ る と考 え ら れ た 。 (本論 文 中 で 集 計 さ れ た 症 例 は 本 特 集 号 の 各 施 設 論 文 の 症 例 と重 複 して お ります 。)
文 献
1) Imada T. Miyazaki S, Nishida M, Yamaguchi K and Goto S: in vitro and in vivo antibacterial acti-vities of a new quinolone, OPC-17116. Antimic-rob Agents Chemother 36: 573•`579, 1992 2) Wakebe H. and Mitsuhashi S: Comparative in vitro
activities of a new quinolone OPC-17116, posses-sing potent activitiy against Gram-positive bacter-ia. Antimicrob As Chemother. 36: 2185•`2191,
1992 3) 守 殿 貞 夫, 副 島 林 造: 第41回 日 本 化 学 療 法 学 会 西 日 本 支 部 総 会, 新 薬 シ ン ポ ジ ウ ム 。Grepaflo-xacin (OPC-17116), 神 戸, 1993 4) 中 島 光 好, 植 松 俊 彦, 長 嶋 悟, 小 菅 和 仁: Gre-paflexacinの 臨 床 第 一 相 試 験 日 化 療 会43 (S-1): 155∼175, 1995 5) 日 本 化 学 療 法 学 会: 最 小 発 育 阻 止 濃 度 (MIC) 測 定 法 再 改 訂 に つ い て 。Chemotherapy 29; 76∼79, 1981 6) 国 井 乙 彦: 第39回 日 本 化 学 療 法 学 会 総 会 。 副 作 用 判 定 基 準 検 討 委 員 会 報 告, 東 京, 1991 7) 岸 洋 一, 勝 正 孝, 斎 藤 篤: 第30回 日 本 化 学 療 法 学 会 西 日 本 支 部 総 会, 新 薬 シ ン ポ ジ ウ ム 。 DL-8280, 名 古 屋, 1992 8) 熊 澤 浮 一, 真 下 啓 明: 第32回 日 本 化 学 療 法 学 会 西 日 本 支 部 総 会, 新 薬 シ ン ポ ジ ウ ムI。BAYO 9867, 岡 山, 1984 9) 国 井 乙 彦, 島 田 馨: 第34会 日 本 化 学 療 法 学 会 総 会,新 薬 シ ン ポ ジ ウ ム 。T-3262, 東 京, 1987 10) 谷 村 弘, 副 島 林 造: 第37回 日 本 化 学 療 法 学 会 西B本 支 部 総 会, 新 薬 シ ン ポ ジ ウ ム 。AM833 (Fleroxacin), 和 歌 山,1 989 11) 上 野 一 恵, 河 田 幸 道, 原 耕 平: 第38回 日本 化 学 療 法 学 会 西 日 本 支 部 総 会, 新 薬 シ ン ポ ジ ウ ム (2)。Sparnoxacin (AT-4140), 岐 阜, 1990 12) 小 林 宏 行: 呼 吸 器 感 染 症 に お け る 残 さ れ た 問 題 点 の Ther ResVol11,N0.8: 2395∼2400, 1990 13) 小 林 宏 行, 大 垣 憲 隆: 慢 性 気 道 感 染 症biofilm diseaseと し て の ア プ ロ ー チ 呼 吸, Vo111, N0.101 1266∼1271, 1992 14) 大 垣 憲 隆 小 林 宏 行:バ イ オ フ イ ル ム 。 検 査 と 技 術,Vol18No。12:1523∼1524,1990 15)大 垣 憲 隆, 太 田 見 宏, 小 林 宏 行: 細 菌 感 染 症 一 最 新 の 化 学 療 法, グ ラ ム 陰 性 桿 菌 感 染 症, 緑 膿 菌 呼 吸 器 感 染 症 。 臨 床 と 微 生 物,Vo121. N0.1: 51∼54, 1994 16) 戸 塚 恭 一, 菊 池 賢, 長 谷 川 裕 美, 清 水 喜 八 郎 : 抗 菌 薬 の 投 与 計 画 。 化 学 療 法 の 領 域6 (2): 296∼302, 1990 17) 戸 塚 恭 一, 清 水 喜 八 郎: 抗 菌 薬 のPAEと 投 与 法 。 綜 合 臨 床37 (9): 2187∼2190, 1988 18) 戸 塚 恭 一, 清 水 喜 八 郎: 半 減 期 とPAEか らみ た 用 量 設 定 。 ニ ュ ー キ ノ ロ ン の 正 し い 使 い 方 (藤井 良 知, 島 田 馨 編), pp122∼130, 医 薬 ジ ャー ナ ル 社, 大 阪, 1991 19) 戸 塚 恭 一, 柴 田 雄 介, 菊 池 賢, 長 谷 川 裕 美, 清 水 喜 八 郎: 新 し い キ ノ ロ ン 薬grepafloxacinの 動 物 感 染 モ デ ル に お け る 投 与 法 の 検 討 。 日化 療 会 誌43( S-1): 244∼248, 1995
VOL.43S-1 内科 領 域 感 染 症 に対 す るGPFXの 有 用性 347
Clinical
evaluation
of grepafloxacin
in the
treatment
of various
infectious
diseases
in the
field
of internal
medicine
Hiroyuki Kobayashi, Hiroaki Takeda, Hidehiro Watanabe, Hiroshi Ohtami and Susumu Sakayori
First Department of Internal Medicine, School of Medicine, Kyorin University 6-20-2 Shinkawa, Mitaka 181, Japan
Akira Saito, Ichiro Nakayama, Masumi Tomizawatt and Kiyoshi Sato
College of Medical Technology, Hokkaido University and Affiliate Hospitals (#Present Institute: Tomizawa Clinic)
Yohmei Hiraga and Mitsuhide Ohmichi
Department of Respiratory Diseases, JR Sapporo Railway Hospital
Kazuo Takebe, Seiichi Murakami, Mitsuo Masuda, Kenichi Imamura, Hisashi Nakahata,
Miyoko Saito and Takeshi Osonoi
Third Department of Internal Medicine,
School of Medicine,
Hirosaki University and Affiliate Hospitals
Masashi Tamura', Kazuki Konishi" 4, Kazuo Obara, Taro Chiba, Yoji Aoyama and Akiko Shiba
Third Department of Internal Medicine,
Iwate Medical University, Shool of Medicine
(#Present Institute: Morioka Tsunagionsen Hospital)
(St
4 Present Institute: Hikarigaoka Superuman Hospital)
Akira Watanabe, Kazunao Niizuma, Shigeo Takizawa, Yushi Nakai and Yoshihiro Honda
Department of Internal Medicine,
Institute of Department, Aging and Cancer,
Tohoku University and Affiliate Hospitals
Masataka Katsu, Akira Ohishi, Morio Nakamura, Kotaro Kaneko, Michihiro Sakauchi and
Noboru Aosaki
Department of Internal Medicine,
Kasumigaura National Hospital
Kaoru Shimada#, Hajime Goto, Mieko Goto, Yasuyuki Sano, Yasufumi Miyamoto, Yasuo Arai and
Norio Kikuchi
Department
of Infectious Diseases, Institute of Medical Science,
University of Tokyo and Affiliate Hospitals
(4Present Institute: Shakai Hoken Chuo Hospital)
Osamu Sakai, Koya Shiba, Masaki Yoshida, Seiji Hori# and Jingoro Shimada"4
Second Department of Internal Medicine,
Jikei University School of Medicine
(4Present Institute: Pharmacology,
Jikei University School of Medicine)
(##Present Institute: Division of Clinical Pharmacology,
Institute of Medical Science,
St. Marianna University School of Medicine)
Atsushi Saito
Koichiro Nakata, Tatsuo Nakatani, Eiyasu Tsuboi, Koji Narui, Yoshitaka Nakamori and
Hiroko Inagawa
Division of Respiratory Diseases and Department
of Clinical Laboratory, Toranomon Hospital
Kihachiro Shimizu#, Kyoichi Totsuka, Yusuke Shibata, Ken Kikuchi and Hiromi Hasegawa
Department of Internal Medicine and Department of Clinical Laboratory, Tokyo Women's Medical College (#Present Institute: Division of Clinical Pharmacology, Institute of Medical Science,
St. Marianna University School of Medicine)
Takeshi Mori, Hiroshi Isonuma, Mayumi Takahashi, Tsukasa Ebe and Masayoshi Inagaki Department of Internal Medicine, Juntendo University, School of Medicine
Otohiko Kunii, Atsuko Guji, Isao Ohyatsu, Yasuo Ono, Taku Miyashita, Hajime Nishiya,
Yasumasa Tokumura, Hajime Sugiyama, Morimichi Yamaguchi, Masumi Aoki, Toshiaki Haga
and Hideo Miyashita
Second Department
of Internal Medicine,
Shool of Medicine,
Teikyo University
Yasuo Ikeda, Masahiro Kisaki, Hiroshi Uchida#, Shigehisa Mori,
and Yoshio Kobayashi"
Department of Internal Medicine,
School of Medicine,
Keio University
(# Present Institute: Second Department of Internal Medicine,
General Medical Center, Saitama Medical School)
(# #Present Institute: Department of Clinical Laboratory, School of Medicine,
Keio University)
Koichiro Kudo, Tadashi Horiuchi, Shunsuke Shoji and Junzaburo Kabe
Department of Pulmonology
Diseases, International Medical Center of Japan
Harumi Shishido, Hideaki Nagai, Koji Satoh, Atsuyuki Kurashima, Shuji Miyake,
Kenji Kawakami and Koji Hayashi
Department of Respiratory Diseases, Tokyo National Chest Hospital
Fumio Matumoto, Takeo Imai, Iwao Sakurai, Koji Yoshikawa, Takayuki Takahashi and
Masayuki Morita
Department of Internal Medicine,
Kanagawa
Prefectural Midwives and Nurses Training School Hospital
Shigeki Odagiri, Kaneo Suzuki, Hiroshi Takahashi and Kenichi Takahashi
Department of Respiratory Diseases, Kanagawa
Prefectural Cardiovascular and Respiratory Center
Takao Okubo, Hirotada Ikeda and Tamotsu Kaneko
First Department of Internal Medicine, Shool of Medicine, Yokohama City University
Masaaki Arakawa, Koichi Wad a, Hiroyuki Sega, Hiroko Yoshikawa, Hiroki Tsukada, Takashi Kawashima and Fumihide Iwata
Second Department of Internal Medicine, Shool of Medicine, Niigata University and Affiliate Hospitals
Nobuki Aoki
Department of Internal Medicine,
Shinrakuen Hospital
Osamu Sekine, Yasutoshi Suzuki, Katsuji Uno and Motohiro Yagi
Department of Internal Medicine and Pharmacy, Suibarago Hospital
VOL.43 S-1 内 科 領域 感 染 症 に対 す るGPFXの 有用 性 349
Hajimu Takeda
Department of Internal Medicine,
Nagaoka Red-Cross
Hospital
Saburo Izumi
Department of Internal Medicine, Toyama Central Prefectural Hospital
Atsuhiko Sato, Kingo Senda, Takafumi Suda, Ryoji Tamura, Atsushi Yoshitomi and
Takeshi Yagi
Second Department of Internal Medicine,
Hamamatsu University School of Medicine
Toshihiko Takeuchi, Yasuo Yamada, Atsushi Nakamura, Toshinobu Yamamoto, Kazuhide Yamamoto and Hidekazu Hanaki
First Department of Internal Medicine, Medical School, Nagoya City University and Affiliate Hospitals
Toshiyuki Yamamoto, Toru Matsuura, Masahiro Yamagoshi and Kanzo Suzuki Department of Internal Medicine, Nagoya Municipal Koseiin Hospital
Kaoru Shimokata, Satoshi Ichiyama, Hidehiko Saito, Shuzo Sakai, Shiro Nomura, Kazuyoshi Senda, Takeshi Iwahara, Hironobu Minami, Masashi Yamamoto, Hiroshi Saito,
Sadaaki Yamori, Tomohisa Shibagaki, Keisuke Nishiwaki and Kazuo Nakanishi First Department of Internal Medicine, School of Medicine, Nagoya University and Affiliate Hospitals
Nobuhiro Narita, Keiichi Mikasa, Masayoshi Sawaki, Mitsuru Konishi, Koichi Maeda,
Kaoru Hamada, Shoji Takeuchi, Masahiro Sakamoto, Masayuki Tsujimoto and
Mikikazu Kunimatsu
Second Department of Internal Medicine, Nara Medical University
Fumiyuki Kuze and Mitsuru Kawai Chest Disease Research Institute, Kyoto University
Fumio Miki, Yoshiyasu Ikuno, Akihito Murata, Kazuo Sakamoto, Masato Hiruma,
Shinichiro Otani, Yasushi Hara, Koji Nakayama, Satohiko Tanaka and Akihisa Hanatani
Department of Internal Medicine,
Tane General Hospital
Saburo Yano and Masaru Nakagawa
Department of Internal Medicine, National Sanatorium Toneyama Hospital
Rinzo Soejima, Niro Okimoto, Osamu Moriya and Yoshihito Niki
Division of Respiratory Diseases, Department of Medicine,
Kawasaki Medical School
Toshiharu Matsushima, Makoto Kimura, Yoshihiro Kobashi,.Norifumi Adachi, Jun Tanabe,
Yoshihiko Tano and Hiroki Hara
Department of Internal Medicine, Kawasaki Medical School Hospital (II)
Michio Yamakido and Kenji Hasegawa
Tsuyoshi Ogura#, Kanji Asada, Osamu Namikawa, Shinsuke Nishioka, Masahiko Azuma,
Mikie Maeda and Minoru Shirakami
Third Department of Internal Medicine,
School of Medicine,
University of Tokushima
(# Present Institute: Department of Internal Medicine,
National Sanatorium Toneyama Hospital)
Yoshiyuki Niho, Yoshiro Sawae, Kaoru Okada, Koji Takaki, Nobuyuki Shimono,
Hiroyasu Misumi and Katsuhiko Eguchi
First Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine and School of Health Science, Kyushu University
Kotaro Oizumi, Naoto Tokunaga, Yoichiro Ichikawa and Takafumi Yano
First Department of Internal Medicine, School of Medicine, Kurume University
Kohei Hara, Shigeru Kohno, Hironobu Koga, Mitsuo Kaku, Kazunori Tomono, Naomi Ito and Koichi Watanabe
Second Department of Internal Medicine, School of Medicine, Nagasaki University and Affiliate Hospitals
Keizo Matsumoto, Masakazu Takasugi, Mikio Taguchi, Kazunori Oishi, Atsushi Takahashi, Hiroshi Watanabe, Akemi Omori, Kiwao Watanabe, Tsuyoshi Nagatake, Hirofumi Tanaka and
Soichiro Yamauchi
Department of Internal Medicine, Institute of Tropical Medicine, Nagasaki University and Affiliate Hospitals
Tomoku Ichimiya, Kazufumi Hirai, Hiroshi Kawano and Takayoshi Tashiro
Second Department of Internal Medicine, Medical College of Oita
Kiyoshi Shima and Shinobu Takenaka
Department of Internal Medicine, Kumamoto Municipal Hospital
Atsushi Saito, Hiroshi Fukuhara, Yuei Irabu, Jun Inadome, Nobuchika Kusano,
Yoshiko Furugen, Isamu Nakasone and Shinko Taira
First Department of Internal Medicine, University of the Ryukyus Faculty of Medicine and Central Clinical Laboratory
Clinical evaluation of grepafloxacin in the treatment of various infectious diseases in the field of
internal medicine.
The clinical usefulness of grepafloxacin (GPFX) , a new quinolone synthesized as an oral antibacterial
agent, in various infections in the field of internal medicine was investigated by collaborative research at
62 institutions nationwide. GPFX was administered primarily to patients with respiratory tract
infec-tions (RTI) , mostly at daily doses of 100-300
mg once or in 2 divided doses. Clinical efficacy was
evaluated in 509 of a total of 525 patients for analysis and efficacy was observed in 443 (87.0%) of the
509, including 432 (87.1%) of 496 patients with RTI and 11 (84.6%) of 13 patients with urinary tract
infections (UTI) . In RTI by disease, clinical efficacy was observed in 19 (86.4%) of 22 patients with
pharyngolaryngitis or pharyngitis, 17 (94.4%) of 18 with tonsillitis, 53 (91.4%) of 58 with acute
bronchitis, 104 (87.4%) of 119 with pneumonia, 17 (89.5%) of 19 with mycoplasmal pneumonia, 5
(100%) of 5 with atypical pneumonia, 117 (87.3%) of 133 with chronic bronchitis, 48 of 63 with
bronchiectasis, 17 (89.5%) of 19 with diffuse panbronchiolitis, and 35 (87.5%) of 40 with secondary
infection with chronic respiratory disease. Bacteriological efficacy in RTI was evaluated in 233 patients.
Bacteriological eradication was observed in 154 (78.2%) of 197 patients with monomicrobial infection
VOL.43 S-1 内科 領 域 感 染 症 に対 す るGPFXの 有用 性 351
and 22 (61.1%) of 36 with polymicrobial infection. For monomicrobial infection, bacteriological efficacy was higher in patients infected with gram-positive bacteria (48 of 53, 90.6%) than in patients infected
with gram-negative bacteria (105 of 142, 73.9%). The MICH of GPFX was 0.39 pg/ml in 115 strains of causative organisms in which the MICH was determined in RTI, and the MICs80 of norfloxacin (NFLX), ofloxacin (0FLX), enoxacin (ENX) and ciprofloxacin (CPFX) were 6.25, 1.56, 6.25 and 0.78 ƒÊg/ml,
respectively, in 97 strains. Adverse drug reactions were observed in 26 (5.0%, 38 cases) of 519
patients, including mostly gastrointestinal symptoms, CNS symptoms and hypersensitive symptoms. Abnormal clinical laboratory test values were observed in 49 (10.0%) of 490 patients. Major changes included increased eosinophil and transaminase. None of the reported symptoms or abnormal changes were serious. Based on clinical efficacy, adverse drug reactions and abnormal clinical laboratory test values, GPFX was judged to be useful in 432 (84.7%) of a total of 510 patients, 422 (84.9%) of 497
with RTI and 10 (76.9%) of 13 with UTI. From these results, GPFX was considered to be useful in the treatment of various infectious diseases, particularly RTI, in the field of internal medicine.
