日本小児循環器学会雑誌 5巻3号 484∼490頁（1990年）
血管拡張剤エナラプリルによる小児心不全の治療
（平成元年9月26日受付） （平成元年12月27日受理） 東京女子医科大学附属日本心臓血圧研究所小児科瀬口 正史 中沢
key words：エナラプリル，心不全，小児 要誠 高尾 篤良
旨 血管拡張剤のrenin・angiotensin converting enzyme inhibitorの一つであるエナラプリルを，40例（僧 帽弁閉鎖不全，大動脈弁閉鎖不全，拡張型心筋症，あるいは大きな心室中隔欠損症）の心不全症状を有 する小児に経口投与し，その治療効果を調べた．投与量は0．23±O．09mg／kgで，内服3時間後のdiacid 体（エナラプリルの血中活性体）は12．2±12．6ng／mlであった．血清レニン，アンギオテンシンIIは投 与前17．9±21．4ng／ml／hr，96．7±64．2pg／mlから33．8±23．7ng／ml／hr，54．3±27．Opg／mlと有意に変化 していた．肝腫，心胸郭比は有意に減少し，心拍数減少と収縮期血圧低下も認められた．心エコー検査 では，左室拡張末期径の減少と左室円周短縮率の増加がみられた．副作用としては，高カリウム血症が 5例にみられたが，著しい低血圧などによる投与中止例はなかった．以上から，エナラプリルは心不全 症状を呈する小児の一部の心疾患には有効であると考えられた． はじめに 近年，血管拡張剤による心不全の治療が注目されて おり，従来のジギタリス剤，カテコーラミンとともに 次第に治療の中心となりつつあるが1）∼‘），小児科領域 での報告は限られている5）∼8）．血管拡張剤のうち， renin・angiotensin converting enzyme inhibitor（ACE inhibitor）は，成人での慢性心不全の治療に使用され， その有効性が確認されている9）一一12）．しかし，小児の心 不全に対しての報告は少ない13ト16）．今回，我々は40例 の心不全症状を有する乳児，及び小児にACE in− hibitorの一つである，エナラプリルを使用し，その血 行動態の変化を調べ，その治療効果を検討したので報 告する． 対象と方法 対象は40例の小児で，年齢は，1ヵ月から17歳（4．9± 5．7歳）であった．この40例を3つのグループに分類し た．すなわち，心不全症状を有する大動脈弁閉鎖不全 症か僧帽弁閉鎖不全症（グループ1，18例），心不全を 有する拡張型心筋症（グループII，10例），大きな心室 別刷請求先：（〒160）東京都新宿区河田町8−1 東京女子医科大学付属日本心臓血圧研究 所小児科 瀬口 正史 中隔欠損のために肺血流の増加が著しく心内修復が必 要とされた乳児（グループIII，12例）の3つである． これらの患児は，エナラプリル内服中も内服以前から の抗心不全療法は継続されていた（表1−3）．エナラ プリルは，経口で1日2回に分けて投与した．投与量 は，体重当り0．23±0．09mg（0．12∼0．57mg）であった． 投与期間は，5日から33日間（12±10日）であった． エナラプリルの効果を次の方法で調べた． 1）薬理学的効果 エナラプリル投与前と投与3時間後にレニンーアン ギオテンシン系酵素のうち，血清レニン値，アンギナ テソシンII値を測定し，投与3時間後には，エナラプ リルの血中代謝活性体であるdiacid体を測定した．ま た，一部の症例には，血中diacid体の生物学的半減期 （plasma half−life， T、∫2）の測定も試みた． 2）臨床所見に与える効果 エナラプリル投与前と投与後，以下の項目を比較検 討した．収縮期血圧，心拍数，肝腫，心胸郭比，及び NYHAの機能分類である． 3）超音波心エコー法による左心機能の評価 超音波心エコー法により，左室拡張末期径（LVDd）， 左室円周短縮率（LVSF），左室駆出時相（LVSTI）を表1 臨床所見（グループ1） Hepatomegaly
CTR
Case （year）Age （cm） （％） Diagnosis Treatment
B E B E 1 0．1 6 4 72 66 PTA， ASD， TrVR furosemide， ethacrynic acid 2 0．5 3 2 PDA， MR， PH digoxin， furosemide 3 1 5 2 73 63 ECD， MR furosemide， spironolactone 4 1 1 1 63 62 DORV， MR， AR furosemide， spironolactone 5 1 2 1 71 63 VSD， AR digoxin， furosemide， ISDN 6 2 3 1 60 60 ECD， MR furosemide， ethacrynic acid 7 2 2 1 62 58 ECD， MR digoxin， furosemide 8 3 4 2 66 60 DORV， MR digoxin， furosemide， ISDN 9 4 4 2 70 68 DORV， AR digoxin， furosemide， ISDN 10 5 4 2 66 61 TA， MR dopamine， furosemide， spironolactone 11 5 3 2 64 58 DIRV， AR digoxin， furosemide 12 5 1 0 66 58 ASD， MR none 13 6 2 0 54 50 VSD， AR furosemide， ethacrynic acid 14 13 1 0 63 60 VSD， AR furosemide 15 14 4 2 86 72 TA， PDA， MR digitoxin， furosemide， spironolactone 16 15 1 1 60 56 VSD， AR furosemide 17 15 1 0 61 56 CoA， AR propranolol， nifedipine 18 17 3 1 65 56 DIRV， MR furosemide， Spironolactone
M
6．1 2．8 1．3 66 60 SD 5．8 1．5 1．0 7 5 B；エナラプリル投与前，E；エナラプリル投与後， PTA；総動脈幹遺残， ASD；心房中隔欠損症， TrVR； 総動脈幹半月弁閉鎖不全症，PDA；動脈管開存症， MR；僧帽弁閉鎖不全症， PH；肺高血圧症， ECD；や内 膜床欠損症，DORV；両大血管右室起始症， AR；大動脈弁閉鎖不全症， VSD；心室中隔欠損症， TA；三尖 弁閉鎖症，DIRV；右心性単心室， CoA；大動脈縮窄症， M；平均値， SD；標準偏差 表2 臨床所見（グループII） HepatomegalyCTR
NYHA
Case （year）Age （cm） （％） （degree） Treatment
B E B E B E 1 1 5 3 73 70 IV II digoxin， furosemide， ethacrynic acid 2 1 2 2 71 69 III II furosemide， spironolactone 3 3 2 1 71 69 IV II digoxin， furosemide， spironolactone， ISDN 4 5 2 0 63 60 HI II digoxin 5 5 1 0 69 65 HI II digoxin， furosemide， sPironolactone， aprindine 6 13 4 3 73 70 IV
m
dopamine， nifedipine， ISDN， furosemide， ethacrynic acid 7 13 8 5 68 60 HI HI furosemide， ethacrynic acid 8 14 4 2 70 68 II II none 9 16 6 1 64 55 HI II digoxin， ISDN， furosemide， aprindine 10 17 2 0 59 52 HI II furosemide， mexiletine， ethacrynic acidM
8．8 3．6 1．7 68 64 3．8 2．2 SD 6．4 2．2 1．6 5 7 1．9 0．4486−（120） 日本小児循環器学会雑誌 第5巻 第3号 表3 臨床所見（グループIII）
Case Age（month） Hepatomegaly （cm）
CTR
（％） RR（／min．） Treatment1 2 2 61 46 furosemide 2 4 3 58 38 none 3 4 2 56 50 digoxin， furosemide 4 4 2 59 48 digoxin， furosemide 5 5 2 55 42 furosemide， spironolactone 6 6 1 58 40 digoxin， furosemide 7 7 1 59 42 digoxin， furosemide 8 8 3 55 44 digoxin， furosemide 9 8 2 64 42 digoxin 10 9 1 57 40 digoxin， furosemide 11 9 1 55 36 digoxin 12 10 2 63 38 digoxin， furosemide
M
6．3 1．8 58 42 SD 2．5 0．7 3 4 エナラプリル投与前後で測定し，比較検討した． 文中での測定値は，平均値±標準偏差で表示し，統 計的有意差の検定はpaired t−testで行った．そして， p＜0．05を統計学的有意とした． 結 果 1）薬理学的効果 エナラプリル内服3時間後のdiacid体の血中濃度 は，12．2±12．6ng／mlであった．6例で測定できた diacid体の血中濃度半減期は，5．3時間から11．6時間 （8．9±2．4時間）であった．また，血清レニン値はエナ ラプリル投与前17．9±21．4ng／ml／hrから33．8±23．7 ng／ml／hrへと有意に上昇し（p＜0．05），アンギ：オテン シンIIは96．7±64，2pg／mlから54．3±27．Opg／mlへ 有意に低下していた（p＜0．01）． 2）臨床所見の変化 収縮期血圧の変化は，図1に示すように3群ともエ ナラプリル内服後有意に低下した（1；110±18mmHgから104±14mmHg， II；111±6mmHgから105±8
mmHg， III；94±9mmHgから87±11mmHg， p〈
0．05）．心拍数も3群とも減少する傾向があったが有意 ではなかった（1；113±23から106±21，II；116±28 から109±26，III；124±7から123±9）．肝腫の大き さをエナラプリル投与前後で比較してみると1群とII 群では，表1，2で示したように，2．8±1．5cmから L3±1．Ocm，3．6±2．2cmから1．7±1．6cmへと有意 に縮小した（p〈0．01）．心胸郭比の変化を同様に1群 とII群で比較してみると，66±7％から60±5％，68± 5％から64±7％へと有意に減少した（p〈0．05）．まHR
！min． 120 100 x．＿一＿一一．＿ ．1 oて＿⊥＿＿＿＿＿L＿ BP 170 mmHg 150 130 110 90 ． 一一、J
x−一一一・一．4 7・ L・＜。．05」 o工＿⊥＿＿＿＿一＿ B E 図1 心拍数と収縮期血圧の変化．心拍数は減少する 傾向にあったが，有意ではなかった．収縮期血圧は 3群とも有意に低下した． ；クループ1，；グループII，；グループIII， B； base（エナラプリル投与前）， E；enalapril（エナラ プリル投与後） た，II群の拡張型心筋症についてNYHAの機能分類 をエナプリル投与前後で比較してみると，3．8±L9か ら2．2±0．4へと有意に低下しており慢性心不全の改善 によって，症例6では難渋したdopamine静注からの 離脱が可能であった．全例で自宅での生活が可能とな汀
L∨Dd 0 6 0 3 o B E 90 60 30 0 0．6 O，4 O．2 0 FS 0．6 q4 O，2「 了
0 s．．．．．一．一．一．一．一一ny B ’ E 0．6 o．4 0．2 0LVSTl
B E O．6 0．4 q2 o 図2 超音波断層心エコーからみた左心機能の変化．左室拡張末期径（LVDd）は減少， 左室円周短縮率（FS）と左室駆出時相（LVSTI）は改善する傾向にあった．＊はエ ナラプリル投与前後で有意差があることを示す（p〈0．05）． り，外来でも継続してエナラプリルを使用している． 3）左心機能の評価 超音波断層心エコー法によりエナラプリル投与前後 の左心機能の変化を調べた（図2）．LVDdは1群とII 群で有意に縮小し（1；39±12mmから37±12mm， II；58±12mmから53±10mm， p＜0．05）， III群では変 化がなかった．LVSFは3群とも増加し（1；0．26± 0．09から0．32±O．09，II；0．11±0．08から0．13±0．08， III；0．32±0．04から0．34±0．03），特に1群とII群では 有意であった（p＜0．05）．LVSTIは3群とも有意に低 下していた（1；0．40±0．15から0．32±0．15，p＜ O．05，II；0．47±0．09から0．39±O．10， p〈O．Ol， III； 0．33±0．08から0．29±O．06，p＜0．05）． 考 察 心不全では，心臓は全身に必要な心拍出量を十分に 駆出し得ないため，末梢血管を収縮させて血圧維持を 図っている．この末梢血管収縮には，血中のカテコラ ミン，レニンが関与していると考えられている17）18）．し かし，一方ではこの末梢血管抵抗の増加は，心臓にとっ ては後負荷の増加となって心不全を増悪させる因子と もなる19）．このため，過度の末梢血管収縮を取り除くこ とは，後負荷の軽減となり，むしろ心不全の改善につ ながると考えられる．このような考えに基づいて血管 拡張剤が抗心不全療法の一つとして注目されてきてい る1）一一4）． しかし，小児の心不全の成甲は虚血性の冠動脈疾患 （冠動脈起始走行異常，川崎病）や特発性心筋症による 心筋自体の収縮能の低下を原因とするものぽかりでは なく，それら以外の先天性の心奇形に起因する心不全 も多く，成人のそれと同一ではない．また，発達の段 階にある小児，特に新生児，乳児では心血管系の収縮 弛緩のメカニズムやpharmacokineticsは成人とは異 なると考えられており2°），抗心不全薬の使用について も小児の特異性が考慮されるべきである． 今回我々は血管拡張剤ACE inhibitorを小児の心不 全患者に使用しその血行動態と臨床所見の変化から ACE inhibitorが抗心不全薬として有効かどうかを検 討した．ACE inhibitorとしてはエナラプリルを用い た．これはエナラプリルが従来用いられてきたカプト プリルに比べて血中濃度半減期が長いとされ，長期の 投与や家庭での使用に便利と考えられたためであ る8）．今回6例で血中濃度半減期を測定でき，その平均 は8．9時間であった．これはLloydらの報告とほぼ一 致していた（7．6時間）15）．個々の症例では乳児の1例で 5．6時間とかなり短いものもあり，小児での血中濃度半 減期は成人より短い傾向にあるのかもしれない2D．ま た，エナラプリルが肝で代謝され，腎より排泄される ためそれぞれの機能障害があれぽ，diacid体の血中濃 度とその半減期は変化すると考えられる．今後症例を 増やして検討する必要がある． エナラプリルの血中濃度とアンギオテンシン変換酵 素活性の抑制効果との関係では，血中diacid体が7488−（122） ∼8ng／ml以上ないと抑制効果が十分ではないとの報 告がある21｝．小児での検討はなされていないが，今回の 経験では7ng／ml以下の症例も含めて血中レニソは上 昇し，アンギオテンシンIIも低下が認められ，エナラ プリルはレニンーアンギオテソシン系に作用していた と考えられる． Lloydら15）は，一日体重当り0．02∼0．08 mgのエナラプリルを用いたが血中レニン，アルドス テロン値に有意な変化はみられず，小児の心不全の治 療には0．08mg以上のエナラプリルを投与すべきでは ないかと述べている．我々は平均O ． 23mgのエナラプ リルを投与し，血中レニン，アンギオテンシンIIの有 意な変化をみた．この結果からも，今回用いた投与量 は小児の心不全の治療に適切であったと考えている． 臨床所見の変化をみると，収縮期血圧は3群ともエ ナラプリル投与で低下した．これはレニンーアンギオ テンシン系の抑制により末梢血管の弛緩が起こったた めと考えられる．今回の症例の中には血圧低下が著明 となり投与を中止した例はなかったが，経口水分量が 少なく，利尿剤の投与によって循環血液量の減少して いる症例では著しい血圧低下を来すこともありうるの で慎重な投与が望まれる．1群とII群では心胸郭比， 肝腫ともに減少が認められ，II群の拡張型心筋症では NYHAの機能分類も改善した．以上よりエナラプリ ルはこれらの疾患では心不全の治療に有効と考えられ る． 左一右短絡によるうつ血性心不全を呈する大きな心 室中隔欠損症に対しては，エナラプリル使用日数が他 の2群より短かったのと，その心不全を左右する肺体 血流量比の変化が比較できなかったため，エナラプリ ルが心不全の改善に有効であったかどうかは判定でき なかった．ただLVSTIの短縮や収縮期血圧の低下が みられているので，エナラプリルによって体血管抵抗 が低下したことは確かなようである．カプトプリルを 用いた研究では16肺体血流量比は減少した症例もみら れ，心室中隔欠損症による心不全の治療にカプトプリ ルは有効との報告もみられている．Nakazawaら6）の hydralazineによる経験では，体血管抵抗の違いに よっては血管拡張剤は大きな心室中隔欠損による心不 全に有効であるという．今回の研究ではエナラプリル の心室中隔欠損症に対する有効性については明確な結 論がだせなかった．引続き今後の検討が必要と考えら れる． エナラプリルの副作用については，成人では低血圧， 高カリウム血症，皮疹，腎機能障害，せきなどが報告 日本小児循環器学会雑誌 第5巻 第3号 されている22）．我々の症例ではスピロノラクトンを使 用していた例の中に5mEq／1以上の高カリウム血症を 呈したものがみられた．これは，エナラプリルによる 血中アルドステロンの低下とスピロノラクトン投与に よって，尿中へのカリウム排泄が減少したためと考え られ，これらの症例ではスピロノラクトソ投与を中止 したところ高カリウム血症は速やかに正常化した． 今回の研究では，エナラブリル使用時にカテコーラ ミン，ジギタリス剤，利尿剤，抗不整脈剤を併用した． II群の拡張型心筋症の症例で困難であったドパミンの 静注からの離脱にエナラプリルは有効で，自宅療養が 可能となった．ジギタリス剤とACE inhibitorの併用 は，成人ではそれぞれの単独使用の場合よりも抗心不 全効果は高いと報告されている23）．我々はこの点につ いては比較検討していないが，血管拡張による後負荷 の軽減と心筋内カルシウムイオン増加による心筋縮力 の増強は心不全の治療にとって有益に働くものと考え られる．また，抗不整脈剤との併用については，エナ ラブリルが不整脈を誘発する傾向はみられず，むしろ 心不全の軽減によって抗不整脈剤の効果を高めてその 投与量の増加を抑制するとの報告がある24）．今回の研 究では不整脈に対するエナラプリルの効果については 十分な検討ができなかったが大切な問題であり今後検 討する必要がある． 以上より， 1）小児の僧帽弁閉鎖不全，大動脈閉鎖不全，及び拡 張型心筋症による心不全の治療にエナラブリルは有効 であった． 2）左一右短絡を有する心室中隔欠損症に対しての 効果は明かではなかった． 3）エナラプリルの投与量は従来の報告より多量が 必要であった． 4）副作用として高カリウム血症が認められた． 文 献 1）Cohn， J．N． and Franciosa， J．A．：Vasodilator therapy of cardiac failure． N． Engl， J． Med．， 297：27−31，1977． 2）Mason， D．T．：Afterload reduction and cardiac performance． Am． J． Med．，65：106−120，1978． 3）Packer， M． and Meller， J．：Oral vasodilator therapy for chronic heart failure：Apeal for caution． Am． J． CardioL，42：686−689，1978． 4）Packer， M．：Vasodilator and inotropic drugs for the treatment of chronic heart failure： Distinguishing hype from hope， J． Am， Coll，
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490−（124） 日本小児循環器学会雑誌 第5巻 第3号 Effect of Enalapril in Infants and Children with Heart Failure Masashi Seguchi， Makoto Nakazawa and Atsuyoshi Takao Department of Pediatric Cardiology， The Heart lnstitute of Japan， Tokyo Women’s Medical College Effects of enalapril， an angiotensin converting enzyme inhibitor， were studied in 40 infants and children with cardiac failure associated with mitral or aortic regurgitation（group I）， dilated cardiomyo− pathy（group II）and large ventricular septal defects（group III）． Enalapril， at the average dose of O．23± 0．09mg／kg， significantly increased plasma renin and decreased angiotensin II． Plasma half life of diacid body， which was an active form of enalapril， was 8．9±2．4 hours in 6 patients． In group I and II， hepatomegaly and cardiothoracic ratio were reduced by administration of enalapril． Although heart rate and blood pressure were decreasd in all 3 groups， no patient showed severe hypotension on enalapril． Left ventricular dimension evaluated by 2’dimensional echocardiography decreased， and imporvement of fractional shortening and systolic time interval was shown in the majority of the subjects． Hyperkalemia（＞5 mEq／1）， as an adverse effect， was observed in 5 patients，40f whom on spironolactone． These findings suggested that enalapril was effective in treatment of infants and children with heart failure．
