■ The Japanese Journal of Pediatric Hematology/Oncology vol. 52(3): 311–316, 2015
【第 56 回日本小児血液・がん学会学術集会】教育セッション 9：血小板系疾患
ITP と鑑別が必要な小型・正常大の血小板を有する遺伝性血小板減少症
笹原 洋二 *
東北大学大学院医学系研究科小児病態学分野 要 旨 小児期の血小板減少症には，血小板に対する自己抗体産生を原因とする免疫性血小板減少性紫斑病（以下 ITP） が多いが， 鑑別すべき疾患として遺伝子変異を原因とする遺伝性血小板減少症がある．ITP の診断は基本的には除外診断であり，慢性 かつ治療不応性 ITP 症例の中に遺伝性血小板減少症症例が含まれている可能性がある．日本小児血液・がん学会血小板委員 会では，遺伝性血小板減少症の診断アルゴリズムをまとめ，学会ホームページに公開している． 遺伝性血小板減少症は血小板サイズにより分類し，小型・正常大血小板と大型・巨大血小板を有する疾患群に分けると理 解しやすい．本稿では特に ITP との鑑別に重要な小型・正常大血小板を有する遺伝性血小板減少症に焦点を当て，本症を疑 う時の要点と診断のフローチャートをまとめた．また， WASP， WIP， MPL， HOXA11， RBM8A， RUNX1， ANKRD26， CYCS 遺伝 子を責任遺伝子とする各疾患について，遺伝子変異と分子病態に関する最近の知見をまとめた．大型・巨大血小板を伴う遺 伝性血小板減少症については，國島による優れた総説を是非参照されたい．遺伝性血小板減少症の鑑別診断は，不要な ITP の治療を避けられること，また血液悪性疾患合併の可能性のある本疾患群 を注意深く経過観察できることから，その確定診断法の確立は適切な治療方針決定のために重要である．
キーワード：遺伝性血小板減少症， 免疫性血小板減少性紫斑病， 血小板サイズ， Wiskott-Aldrich 症候群， X 連鎖血小板減少症 Key words: inherited thrombocytopenia, immune thrombocytopenic purpura, platelet size, Wiskott-Aldrich syndrome,
X-linked thrombocytopenia
I．はじめに
遺伝性血小板異常症は血小板減少症と血小板機能異常症 からなり，近年新規の原因遺伝子の同定の多い疾患群で ある．小児科診療の中では，血小板に対する自己抗体産生 を病因とする免疫性血小板減少性紫斑病 （Immune Throm-bocyto penic Purpura， 以下 ITP） が頻度としては多いが， 抗 GPIIb・IIIa 抗体の測定が保険適応外であることもあって， ITP の診断は基本的には除外診断になっている．このよう な状況において，慢性かつ治療不応性 ITP 症例の中に遺伝 性血小板減少症症例が混在している可能性がある．本稿で は，遺伝性血小板減少症の診断の進め方と，各疾患の原因 遺伝子と分子病態についてまとめた．II．遺伝性血小板減少症を疑う時の要点
図 1 に遺伝性血小板減少症を疑う時の要点と，血小板サ イズの定義および実際の光学顕微鏡像をまとめた．遺伝性 血小板減少症を疑う場合，詳細な病歴や家族歴，服薬状況 の有無，出血傾向やその他の臨床症状を十分に問診するこ とが重要である．発症以前の血液検査において，血小板数 が正常であれば後天性要因を考慮する．遺伝性血小板減少 症は，遺伝形式と原因遺伝子によって分類可能であるが， 臨床上は，血小板の大きさで分類し鑑別診断を進める方が 容易である．そのため本稿では，目視と平均血小板容積 （mean platelet volume: MPV） による血小板サイズにより疾患を分類した．その際，末梢血塗抹標本で血小板形態観察 と血小板サイズの目視による評価は特に重要であり， MPV のみで評価してはならない．巨大血小板の明確な定 義は無いが，末梢血塗抹標本上，概ね正常血小板の大きさ の 2 倍程度（直径 4 μm） は大型血小板，赤血球大（直径 8 μm）以上は巨大血小板と判別される．ITP では大型血小 板もしばしば観察されるが，大多数の血小板は正常大であ り，小型・正常大の血小板を有する遺伝性血小板減少症と の鑑別が主となる．
III．血小板サイズにより分類した疾患名一覧と診断
フローチャート
表 1 に血小板サイズにより，小型血小板，正常大血小板， 大型あるいは巨大血小板を伴う遺伝性血小板減少症に分類 し，その疾患名一覧を示した． 本稿では，小型あるいは正常大血小板を伴う遺伝性血小 doi: 10.11412/jspho.52.311 2015 年 5 月 12 日受付，2015 年 5 月 12 日受理 * 別刷請求先：〒980-8574 仙台市青葉区星陵町 1-1 東北大学大学院医学系研究科小児病態学分野 笹原洋二 E-mail: [email protected]板減少症1)を中心にまとめた．その診断フローチャートを 図 2 に示す． 大型あるいは巨大血小板を伴う遺伝性血小板減少症・異 常症については，國島による優れた総説2)があり，是非参 照されたい．概要として，その診断フローチャートを図 3 に示す．大型あるいは巨大血小板を伴う遺伝性血小板減少 症は，小型あるいは正常大血小板を伴う遺伝性血小板減少 症よりも発症頻度が高い．そのため鑑別診断を進める第一 歩として，MPV 測定と末梢血塗抹標本での血小板形態観 察とサイズの評価は特に重要である．
IV．小型あるいは正常大の血小板を有する各遺伝性
血小板減少症の診断と病態
1．小型血小板を有する遺伝性血小板減少症 1）Wiskott-Aldrich 症候群（WAS）および X 連鎖血小板減 少症（X-linked thrombocytopenia: XLT）3–9) X 連鎖原発性免疫不全症である Wiskott-Aldrich 症候群 （WAS） は，小型血小板を特徴とする血小板減少症，易感 染性，難治性湿疹を 3 主徴とし，その原因遺伝子は WASP である．WASP 異常症の中で，その軽症型であり血小板減 少症のみを呈する X 連鎖血小板減少症 （X-linked throm bo-cyto penia: XLT） があり，特に ITP との鑑別に重要な疾患で ある．WAS および XLT は，男児で出生時から血小板減少 があり，血小板形態は小型 （平均 MPV: 6.0–6.2 fL） で，骨 髄では巨核球の増加がない．家族歴が認められ，湿疹や易 感染性を伴う特徴的臨床像があり，治療の反応性がないか 一過性の場合には WAS または XLT を疑う．ITP と比較し， 血小板凝集能の低下から頭蓋内出血の頻度が高い．自己免 疫性溶血性貧血 （AIHA） などの自己免疫疾患や，IgA 腎症， 食物アレルギー，B 細胞悪性リンパ腫，他の悪性腫瘍を合 併する例がある．これまでに本邦では約 60 例の症例登録 がなされている． 本症が疑われる場合，末梢血の T， B， NK 細胞分画にお ける WASP 蛋白質発現量をフローサイトメトリー法によっ てスクリーニングする外注検査 （WASP 解析） が可能であ る．WASP 遺 伝 子 変 異 の 同 定 は，PIDJ（primary immuno-defici ency database in Japan: http://pidj.rcai.riken.jp/） を通じて 可能である．また東北大学小児科や他大学に直接依頼する ことによっても可能である． 一方， WAS の臨床症状があり， WASP 蛋白質発現が有意 に低下しているにもかかわらず，WASP 遺伝子変異が同定 されない症例では， WASP 蛋白質の安定化に重要な WASP 結合蛋白質 WIP の遺伝子解析を行い，常染色体劣性 WAS （WIP 欠損症） を鑑別する．これまで WIP 欠損症は世界で 1 例のみの報告である．WIP 遺伝子解析は東北大学小児科 において解析可能である． 2．正常大の血小板を有する遺伝性血小板減少症 1）先天性無巨核球性血小板減少症（Congenitalamega-karyo cytic thrombocytopenia: CAMT）10)
常染色体劣性遺伝形式をとり，新生児期から乳児期より 図 1 遺伝性血小板減少症を疑う時の要点と，血小板サイズの定義
笹原洋二：小型・正常大の遺伝性血小板減少症 313 血小板減少があり，巨核球が著減している．その後，血小 板，白血球，赤血球の 3 系統の骨髄造血不全が徐々に進 行し再生不良性貧血様の病態となる．本疾患は throm bo-poietin （TPO） 受容体である MPL 遺伝子異常が原因であり， 確定診断には cMPL 遺伝子異常を同定する．血中 TPO は 高値となる．これまで世界で約 100 例の報告がある． 2）橈骨尺骨融合を伴う血小板減少症 （Congenital throm
bo-cyto penia with radio-ulnar synostosis）11)
常染色体優性遺伝形式をとり，新生児期から血小板減少 があり，X 線検査で橈骨尺骨融合を伴うことが特徴であ る．骨髄巨核球は減少し，経過とともに汎血球減少に進行 する．ホメオボックス遺伝子群の 1 つである HOXA11 遺伝 子異常が原因である．これまで世界で約 10 例の報告があ る．他に，同じく橈骨尺骨癒合を伴う血小板減少症 / 骨髄 不全症候群で HOXA11 遺伝子異常のない症例報告もある． 3）橈骨欠損を伴う血小板減少症（Thrombocytopenia with absent radii：TAR 症候群）12) 常染色体劣性遺伝形式をとり，乳児期から血小板減少が 表 1 血小板サイズによる遺伝性血小板減少症の分類 疾患 遺伝形式 遺伝子 特徴 小型血小板性（Small platelets）
Wiskott-Aldrich 症候群（Wiskott-Aldrich syndrome: WAS） X, AR WASP, WIP 免疫不全，湿疹，血小板減少
X 連鎖性血小板減少症（X-linked thrombocytopenia: XLT） X WASP 血小板減少（時に軽度の湿疹，易感染あり） 正常大血小板性（Normal-sized platelets）
先天性無巨核球性血小板減少症（Congenital amegakaryocytic
thrombocytopenia） AR MPL 巨核球著減，骨髄不全ヘ移行 橈骨尺骨癒合を伴う血小板減少症（Congenital thrombocytopenia
with radio-ulnar synostosis） AD HOXA11 橈骨尺骨癒合，骨髄不全へ移行 橈骨欠損を伴う血小板減少症（Thrombocytopenia with absent radii） AR RBM8A 橈骨欠損，年齢と共に血小板数正常化 骨髄悪性腫瘍傾向を伴った家族性血小板減少症（Familial platelet
disorder with propensity to myeloid malignancy） AD （AML1） AML/MDS へ移行RUNX1 常染色体優性遺伝性血小板減少症（Autosomal dominant
thrombocytopenia, thrombocytopenia 2: THC2） AD
ANKRD26 （ACBD5,
MASTL） GPIa と α 顆粒減少，急性白血病へ移行 チトクローム c 異常症（Cytochrome c mutation） AD CYCS 巨核球アポトーシス
大型あるいは巨大血小板性（Large platelets） MYH9 異常症（MYH9 disorders） May-Hegglin 異常 Sebastian 症候群 Fechtner 症候群 Epstein 症候群 AD MYH9 明瞭な白血球封入体 不明瞭な白血球封入体 Alport 症状を合併 Alport 症状を合併，白血球封入体不明瞭 Bernard-Soulier 症候群（Bernald-Soulier syndrome） AR GP1BAGP1BB
GP9
リストセチン凝集欠如 血小板 GPIb/IX 発現欠損 DiGeorge/ 口蓋心顔面症候群（DiGeorge/Velocardiofacial syndrome） AD （GP1BB） 隣接遺伝子症候群22q11.2 del α-actinin-1 異常症（ACTN1 mutations） AD ACTN1
GPIIb/IIIa 異常症（GPIIb/IIIa mutations） AD ITGA2BITGB3 GPIIb/IIIa 受容体の恒常的活性化 2B 型 von Willebrand 病（Type 2B von Willebrand disease） AD VWF リストセチン凝集亢進
Gray platelet 症候群（Gray platelet syndrome） AR NBEAL2 低染色性（灰色）血小板 Paris-Trousseau/Jacobsen 症候群（Paris-trousseau/Jacobsen
syndrome） AD （FLI1）11q23 del 隣接遺伝子症候群，巨大 α 顆粒， 精神遅滞・神経症状，心奇形 X 連鎖性大型血小板減少症（X-linked macrothrombocytopenia） X GATA1 赤血球造血異常を合併
β1tubulin 異常症（TUBB1 mutations） AD TUBB1 微小管形成異常
脳室周囲異所性灰白質（Periventricular heterotopia） X FLNA 脳形成異常，精神遅滞・神経症状 注）X：X 連鎖，AD：常染色体性優性，AR：常染色体性劣性
図 2 小型あるいは正常大血小板を伴う遺伝性血小板減少症の診断フローチャート
笹原洋二：小型・正常大の遺伝性血小板減少症 315
あり，骨髄巨核球は減少し，X 線検査で橈骨欠損像を伴う ことが特徴である．成長とともに血小板減少や出血症状は 軽快する．RNAプロセシングに重要なエクソン接合部複合 体を構成する 4 サブユニットの内の 1 つである Y14 をコー ドする RBM8A （RNA binding motif protein 8A） 遺伝子の null 変異と， 調節領域の 2 つの single nucleotide poly morphism （SNP） のうちの 1 つの複合遺伝によって引き起こされる． 報告されている 53 症例のうちの 51 症例に，片アリルに RBM8A を含む 1q21.1 の微小欠失が見られ，他の 2 症例に は RBM8A の短縮型あるいはフレームシフト型の null 変異 が見られた．異常が見られないもう一方のアリルの調節領 域の SNP が RBM8A の転写を低下させ， その結果 Y14 の発 現が低下していることが原因であると報告されている． 4）骨髄悪性腫瘍傾向を伴った家族性血小板減少症
（Familial platelet disorder with propensity to myeloid malig nancy）13) 常染色体優性遺伝形式をとり，中等あるいは軽度の血小 板減少，血小板機能異常も呈する疾患である．血清 TPO 値は上昇している．骨髄像では，巨核球の形態異常（小型 巨核球， 核形態異常） が認められる．全体の約 35% が骨髄 異形成症候群あるいは急性骨髄性白血病（MDS/AML） に 移行するため，ITP との鑑別診断は重要である．RUNX1 （AML1） 遺伝子変異が同定されている．これまで世界で約 20 家系の報告がある． 5）常染色体優性遺伝性血小板減少症（Autosomal domi-nant thrombocytopenia, thrombocytopenia 2: THC2）14) 常染色体優性遺伝形式をとり，血小板減少と出血傾向は 通常軽症である．血小板凝集能は正常である．血小板は GPIa の発現と α 顆粒を欠如する．発症年齢は 10 歳から報 告されており， 血小板数は 3–8 万 （平均 4.7 万） である．血 清 TPO 値は上昇している．骨髄像では， 巨核球の形態異常 （小型巨核球，核形態異常） が認められる．その後の急性 白血病への移行頻度が高いのが特徴的である．ANKRD26 （Ankyrin repeat domain-containing protein 26） 遺伝子の 5′-非 翻訳領域の変異が同定されており，この変異部位への RUNX1 結合が阻害されているため，TPO シグナル異常が 起こることが報告されている．これまで世界で 113 例 （30 家系） の報告がある． 6）チトクローム c 異常症（Cytochrome c mutation）15) 常染色体優性遺伝形式をとり，血小板減少のみを呈す る．血小板凝集能は正常である．巨核球数は正常である が，血小板産生系と特に血小板放出系が障害される．血小 板寿命は正常である．7p15.2 にコードされるミトコンドリ ア内の Cytochrome c 遺伝子のミスセンス変異 （G41S） が同 定されており，巨核球におけるアポトーシス経路の亢進が 原因とされている．これまで世界で大きな 1 家系のみの報 告がある．
V．診断コンサルト連絡先
日本小児血液・がん学会血小板委員会では診断アルゴリ ズムを学会ホームページに掲載している．本学会血小板委 員会より推奨する診断コンサルト先を下記に示す．疑い例 がある場合は，血小板サイズを MPV と目視で評価した上 で診断アルゴリズムを参照し，遺伝子診断や確定診断のた めのコンサルトが可能である． 1．小型・正常大血小板を有する遺伝性血小板減少症 東北大学大学院医学系研究科小児病態学分野 笹原洋二 〒980-8574 宮城県仙台市青葉区星陵町 1-1 TEL: 022-717-7287 FAX: 022-717-7290 E-mail: [email protected] 2．大型・巨大血小板を有する遺伝性血小板減少症 国立病院機構名古屋医療センター 臨床研究センター 高度診断研究部 國島伸治先生 〒460-0001 愛知県名古屋市中区三の丸 4-1-1 TEL: 052-951-1111 FAX: 052-951-0664 E-mail: [email protected]VI．おわりに
遺伝性血小板減少症は近年原因遺伝子の同定が急速に 進んだ疾患群であるが，既知遺伝子を解析しても有意な変 異が認められない症例や家系が存在するため，今後もその 原因遺伝子と病態解析の進展が望まれる．最近，ETV6 （TEL） 遺伝子変異による遺伝性血小板減少症と悪性腫瘍合 併例の報告がなされ16)，今後も更に新規遺伝子の発見と病 態解析が進むものと思われる． 既知遺伝子の遺伝子診断系は本稿のように確立されてい る．これまで上記コンサルトシステムを通じて，全国各施 設より小型あるいは正常大の血小板を有し，家族歴がる症 例や治療不応性の血小板減少症症例として当科にて遺伝子 解析を施行した 32 症例（29 家系）の中で，12 症例（37.5%） に有意な遺伝子変異を認め，各遺伝性血小板減少症として 確定診断に至り，適切な診療方針決定に寄与している．本 稿や診断アルゴリズム，診断コンサルトシステムを是非活 用して診療の一助にして頂ければ幸いである． 本総説の内容は，第 56 回日本小児血液・がん学会学術 集会教育セミナーにて発表した．文 献 1) 笹原洋二，大内芽里，今泉益栄：小型・正常大血小板を 有する先天性血小板減少症の診断と分子病態における最 近の知見．日本小児血液・がん学会会誌 50: 186–191, 2013. 2) 國島伸治：先天性巨大血小板症の鑑別診断．日本小児血 液・がん学会会誌 49: 382–386, 2012. 3) 笹原洋二：Wiskott-Aldrich 症候群の分子病態―最近の知 見から―．日本臨床免疫学会会誌 28: 140–147, 2005. 4) 笹原洋二：Wiskott-Aldrich 症候群の分子病態における WIP の役割．日本小児血液学会雑誌 21: 141–150, 2007. 5) Imai K, Morio T, Zhu Y, et al: Clinical course of patients with
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