薬剤モニタリング ～バンコマイシンを中心に～ 2020/10/15　モーニングレクチャー 薬剤部 森本　幸弘

薬剤モニタリング

～バンコマイシンを中心に～

2020/10/15 モーニングレクチャー

薬剤部 森本 幸弘

本日の内容

• 薬剤モニタリング（TDM）について • ＴＤＭが必要な抗MRSA薬について • ＴＤＭ実施時で必要なポイント

薬剤モニタリング（TDM）とは

薬物の有効治療濃度域を参考に、測定した薬 物血中濃度を用いて薬効や副作用の評価を行 い、用法用量を調節する方法 TDMが有効な薬剤 ・有効血中濃度域が狭い薬剤 ・薬物の体内動態に個人差が認められる薬物 ・治療効果と副作用発現が血中濃度と相関している薬剤

TDMの意義

安全性の確保 ＋ 最大限の薬効発揮

PK-PD

• PK (薬物動態：Pharmacokinetics) 薬の用法・用量と体内での濃度推移の関係 投与→どのように吸収？ →どこに分布？→どこで代謝？→どのように排泄？ 指標 Cmax: 最高血中濃度 AUC24h: 血中濃度時間曲線下面積 など

PK-PD

・PD (薬力学：Pharmacodynamics) 薬の体内での濃度と作用の関係 薬が体内に入るとどのような 作用（効果・副作用）を示すか？ 指標 MIC: 最小発育阻止濃度 MPC：変異株出現抑制濃度 など

PK-PD

PK PD PK-PD 薬の用法・用量と作用の関係 用法用量がどのような作用を示すか？ 指標 AUC24h/MIC

抗菌薬とPK-PDパラメータ

時　間 血 中 濃 度 MIC Cmax AUC Cmax/MIC アミノグリコシド系 キノロン系 AUC24h/MIC キノロン系 テトラサイクリン系 グリコペプチド系 アジスロマイシン リネゾリド

Time above MIC (%TAM) βラクタム系 マクロライド系 リンコマイシン系 血中濃度曲線下面積 最小発育阻止濃度 最高血中濃度

抗菌薬のPK-PDターゲット値

抗菌薬の種類 _{PK-PDパラメータ} ターゲット値 β-ラクタム系 %TAM 30 – 40% キノロン系 AUC/MIC Cmax/MIC ≧ 30–40 (肺炎球菌) ≧ 100–125 (GNR) 8 - 10 (GNR) アミノグリコシド系 Cmax/MIC AUC/MIC 8 – 10 ≧ 80–100 グリコペプチド系 AUC/MIC ≧ 400

ＴＤＭ（薬剤モニタリング）

濃度（ｍｇ/Ｌ） 副作用 曲線 効果 曲線 効 果 と 副 作 用 の 反 応 率 20 10 治 療 域 治 療 域

当院採用抗ＭＲＳＡ薬

ＶＣＭ ＴＥＩＣ ＡＢＫ

ＬＺＤ ＤＡＰ

（左）ファイザー㈱ ザイボックス®錠600mg （右）ファイザー㈱ ザイボックス®注射液600mg

（左）meiji seika ファルマ㈱ バンコマイシン塩酸塩 点滴静注用0.5g「MEEK」

（右）東和薬品㈱ テイコプラニン点滴静注用200mg「トーワ」 武田テバファーマ㈱ アルベカシン硫酸塩注射液100mg「テバ」

ＴＤＭが必要な薬剤は

３種類のみ

ＶＣＭ ＴＥＩＣ ＡＢＫ

（左）meiji seika ファルマ㈱ バンコマイシン塩酸塩 点滴静注用0.5g「MEEK」

バンコマイシン（ＶＣＭ）の特徴①

◆細胞壁合成を阻害し、殺菌的に作用する グラム陰性菌には無効 ◆各臓器への移行性あり（髄液へも移行する） ◆投与量：腎機能が正常な成人には、 通常15～20㎎/ｋｇ（実測体重）12時間毎 ◆投与：1時間以上かける 急速投与した場合には、 レッドマン症候群おこすことがある

初回投与設計

初回投与設計 1回投与量 ＶＣＭの標準投与量 △975㎎ 1回15～20㎎/ｋｇ×2/日 ○1000㎎ 体重65ｋｇ ○1250㎎ 1回975～1300㎎×2/日 △1300㎎ （1950～2600㎎/日） 1バイアル＝500ｍｇ （2バイアル） （2.5バイアル）

バンコマイシン（ＶＣＭ）の特徴②

◆臨床効果（S. aureusに対して） ・ＡＵＣ/ＭＩＣ≧400が効果の目安 実臨床ではAUCは測定困難、トラフ値を代替指標 ・初回目標トラフ値は10～15μg/mlに設定 ・TDM評価後、効果不良例や複雑性感染症に 対しては、 トラフ濃度15～20μg/mLを目標

ＶＣＭの感受性

バンコマイシンに対する

MIC ＝2μg/mLのMRSAを見ることがある。

時間 血清ﾊ ﾝ ｺﾏ ｲ ｼ ﾝ 濃度

MICとVCMの治療効果

ＭＩＣ＝1μ ｇ/ｍｌの場合 ＡＵＣ₂₄/ＭＩＣ＝420＞400 ＭＩＣ＝2μ ｇ/ｍｌの場合 ＡＵＣ₂₄/ＭＩＣ＝210＜400 ↓ MIC=2μｇ/ｍｌで AUC₂₄/MIC=420＞400するためには、 トラフ値=22が必要 ﾋﾟｰｸ値25 トラフ値11

ＶＣＭの感受性と効果

MIC ≧2μg/mLのMRSAでは、 ＡＵＣ/ＭＩＣ≧400以上が確保しにくいため、 バンコマイシンでの効果が期待しにくい。 ↓ 代替薬を考慮する。

バンコマイシン（ＶＣＭ）の特徴②

◆有害事象に関連して

・有害事象等を考慮すると、

VCMの血中トラフ濃度と腎障害の関係

5% 21% _20% 33% 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% <10μg/ml 10～15μg/ml 15～20μg/ml 20μg/ml≦ 腎障害発生率 2017 MRSA感染症の治療ガイドラインより

テイコプラニン（ＴＥＩＣ）の特徴

◆細胞壁合成を阻害し、殺菌的に作用する ◆ＶＣＭより脂溶性が高く、分布容積が大きい ため、良好な組織移行性が期待できる （髄液への移行は不良） ◆副作用：腎障害, 第8脳神経障害、肝障害 ◆目標トラフ値15～30μｇ/ml ◆注意事項： 有効濃度への到達が遅いので、 ローディング（負荷投与）が必要

アルベカシン（ＡＢＫ）の特徴

◆細菌の蛋白合成を阻害し、殺菌的に作用 グラム陰性菌にも感受性あり ◆胸水・腹水・心嚢液・滑膜液への移行は良好 （髄液への移行は不良） ◆目標トラフ値1～2μｇ/ml、 目標ピーク値15～20μｇ/ml ◆1日1回投与 ◆効果は濃度依存性：Cmax/MIC ◆副作用：腎障害, 第8脳神経障害

副作用モニタリング

～特に押さえておきたい副作用 腎障害 肝障害 レッドマン 症候群 難聴 VCM ○ ○ ○ TEIC _{VCMに比べて頻度}△ が少ない ○ ○ ABK ○ ○

ＴＤＭ業務の実際

◆情報収集 年齢 性別 解析ソフトの 体重 血中濃度シミュレーション 血清クリアチニン値 併用薬 副作用発現防止 臓器障害の有無

ＴＤＭ業務の実際

◆適切な点滴時間 ＶＣＭ 1時間以上かけて点滴・・・・・ 時間依存性 （1回1ｇを超える場合は、0.5ｇあたり30分を目安に延長） ⇨レッドマン症候群を回避するため ＴＥＩＣ 30分以上かけて点滴・・・・・ 時間依存性 ＡＢＫ 30分点滴　　　　　　　・・・・・ 濃度依存性 ⇨ピーク値↑で効果↑

ＴＤＭ業務の実際

◆採血ポイント ： 定常状態時で行う 血 中 濃 度 時間 定常状態 投与量と排泄量が等しくなり、 血中濃度の蓄積がなくなった状態

ＴＤＭ業務の実際

◆投与間隔を遵守する

ＴＤＭ業務の実際

◆投与間隔を遵守する

ＴＤＭ業務の実際

◆血中濃度採血

ＴＤＭ業務の実際

◆血中濃度採血 トラフ値・ピーク値どちらを採血する？ ＶＣＭ トラフ値 1ポイントのみ ・・・・推奨トラフ値：10～20μｇ/ｍｌ ＴＥＩＣ トラフ値 1ポイントのみ ・・・・推奨トラフ値：15～30μｇ/ｍｌ ＡＢＫ トラフ値 と ピーク値 ・・・・推奨トラフ値：１～2μｇ/ｍｌ未満 ・・・・推奨ピーク値：15～20μｇ/ｍｌ

ＴＤＭ（薬物モニタリング）

濃度（ｍｇ/Ｌ） 副作用 曲線 効果 曲線 効 果 と 副 作 用 の 反 応 率 20 10 治 療 域 治 療 域

TDM解析ソフトの活用

自施設が採用している、 ﾊﾞﾝｺﾏｲｼﾝ「MEEK」TDM解析ソフトの特徴の理解 クレアチニンクリアランスが85ml/分以上の 患者に対してVCMクリアランスを一定としている ↓ 高齢者など筋肉量の低下により血清クリアチニン 値が低値を示す場合に有効

投与情報を入力

場合によってローディング 投与情報を入力

結果予想

症例

症例：84歳 男性 体重43.7kg MRSA感染症 血清クリアチニン 0.87ｍｇ/dL 7/8からバンコマイシン注 1日2回 1回500ｍｇ開始 投与日 投与予定時刻 投与時間 投与量 投与時間 7月8日 16時50 500ｍｇ 60分 7月9日 10時00分 10時13分 500㎎ 60分 7月9日 22時00分 23時25分 500㎎ 60分 7月10日 10時00時 10時02分 500㎎ 60分 7月10日 22時00分 22時11分 500㎎ 60分 7月11日 10時00時 10時04分 500㎎ 60分 7/11投与直前に採血あり⇒13.1μｇ/ｄL

症例：　84歳　男性　体重43.7ｋｇ ＭＲＳＡ感染症

投与歴を記載

8日目でトラフ値が20.1となる トラフ値が14.5となる 1日1回　1回750㎎に変更した場合 1日2回　1回500㎎で開始・継続した場合 13.1μｇ/ｄL 定常状態時の トラフ値が21.4 AUCが625.3になる 定常状態時の トラフ値が14.5 AUCが469になる

ＴＤＭの効果

• 耐性菌の出現抑制 • 副作用発現リスクの軽減 • 薬剤投与日数の短縮 • 医療費の削減 初回投与時のシミュレーションも行います 困った時は薬剤部へご相談ください

参考資料 Meiji SeiKa フェルマ株式会社 TDM解析ソフト ﾊﾞﾝｺﾏｲｼﾝ「MEEK」TDM解析ソフト ﾊﾍﾞｶｼﾝTDM解析ｿﾌﾄ アステラス製薬株式会社 ﾃｲｺﾌﾟﾗﾆﾝTDM解析支援ｿﾌﾄｳｪｱ 2017 MRSA感染症の治療ガイドラインより