骨 髄 異 形 成 症 候 群 に お け るSideroblastogramの
臨 床 的 意 義 に 関 す る検 討
岡 山大 学医 学部 第二 内科 学教 室(指 導:木 村 郁郎教 授)
小
島
研
介
(平成6年3月29日
受稿)
Key words: myelodysplastic syndrome (MDS), sideroblastogram,
iron metabolism
緒 言 骨 髄 異 形 成 症 候 群(myelodysplastic syn drome, MDS)は1982年French-American-British(FAB)-Group1)に よ り提 唱 さ れ た 概 念 で,質 的 に 変 異 した 多能 性 造 血 幹 細 胞 に 由 来 す る 細 胞 集 団 の ク ロー ン性 増 殖 を特 徴 とす る.異 常 ク ロ ー ン 細 胞 の 存 在 は,病 態 生 理 学 的 に 種 々 の 面.程 度 の 異 常 を複 数 の 血 球 系 で 発 現 す るが, こ れ は 血 球 形 態 異 常(異 形 成)や 機 能 異 常 と し て 認 め ら れ る. こ の う ち血 球 形 態 異 常 に つ いてはFAB-Group に よ り記 述 さ れ て い る1)が,そ の 程 度 は様 々 で あ り.な か に は 客 観 性 に 乏 しい も の もあ る.さ ら に,形 態 学 的 に-見 正 常 に 見 え る成 熟 血 球 に も 各 種 の 機 能 的 欠 陥 が 存 在 す る こ とが わ か って お り, MDSの 診 断 を よ り確 か な もの とす る上 で, 形 態 異 常 に 加 え て 血 球 機 能 異 常 を客 観 的 に と ら え る 意 義 は 大 きい と考 え ら れ る. MDSに 出 現 す る血 球 機 能 異 常 は赤 芽 球 系,顆 粒 球 系,巨 核 球 系 の み な ら ず リ ンパ 球 系 に も及 び,極 め て 広 汎 多 岐 に わ た る.赤 芽 球 系 の 機 能 異 常 に 関 して は,酵 素 活 性 の 異 常2),酸 性 フ ェ リ チ ン の 増 加3), globin鎖 合 成 異 常4,5), fetal hemoglobin(Hb F)増 加6, 7), i抗 原 の 発 現 な ど 抗 原 性 の 変 化8)等 が 示 さ れ て お り,顆 粒 球 系 で は 好 中 球 遊 走,貧 食,殺 菌 能 の 低 下9∼11)とこ れ ら に 関 す る 酵 素 活 性 の 低 下12, 13), NAP scoreの 低 下14)な ど,更 に 巨 核 球 系 で は 血 小 板 凝 集 能,粘 着 能 の 低 下15)等が 認 め られ る.リ ンパ 球 で はB細 胞 系 で 単 ク ロー ン性 免 疫 グ ロ ブ リ ン の 出 現16,17), Epstein-Barr(EB)ウ イ ル ス レ セ プ タ ー の 欠 陥18,19)等が 証 明 され, T細 胞 でCD4陽 性 細 胞 の 減 少20, 21), mitogenに 対 す る反 応 性 の 低 下22), Interleukin 2(IL-2)産 生 能 と反 応 性 の 低 下23) な どが,更 に はnatural killer(NK)細 胞 数, NK活 性 低 下19,24)等も認 め られ て い る.血 球 減 少 に 加 え て これ ら血 球 機 能 異 常 が 存 在 す る こ とは, MDSの 易 感 染 性,出 血 傾 向 を 増 強 し,容 易 に 骨 髄 不 全 死 を惹 起 す る の み な らず,白 血 化 に 関 与 す る と考 え ら れ るが,こ れ ら の 血 球 機 能 異 常 の 詳 細 に つ い て は 不 明 の 点 が 多 く残 され て い る. 一 方 ,骨 髄 の赤 芽球 に鉄 顆 粒が 存在 す るこ と は1947年Dacie25)に よ り初 め て 指 摘 され た. 1954 年Kaplan26)は こ の 原 形 質 あ る い は ミ トコ ン ド リア 内 に 可 染 性 鉄 顆 粒 を 有 す る赤 芽 球 をsider oblastと 呼 ん だ が,古 くか ら教 室 の 木 村 は こ の 赤 芽 球 内 可 染 性 鉄 顆 粒 に 着 目 し,可 染 性 鉄 顆 粒 数 に よ り赤 芽 球 を分 類 す るsideroblastogramを 考 案 し,そ の 生 理 的,病 的 意 義 を報 告 す る一 方 で,血 液 疾 患 に お け る 体 系 的 検 討 を行 っ て き た27∼29).こ と に, Blockら30)の い う前 白血 病 状 態 に 注 目 し,再 生 不 良 性 貧 血 様 前 白血 病 状 態 で 赤 芽 球 内 可 染 性 鉄 顆 粒 が 著 増 す る,い わ ゆ る sideroblastogram III型優 位 を 示 す こ と を指 摘 し,前 白血 病 状 態 に お け る 赤 芽 球 機 能 異 常 を指 摘 し た31,32). そ こ で 今 回著 者 は,当 科 に お い てMDSと 診 断 さ れ た症 例 のsideroblastogramを 検 討 し, そ の 臨 床 的 意 義 に つ き若 干 の 知 見 を得 た の で 報 893告 す る.
対 象 と 方 法
1979年9月 よ り1993年12月 まで に 当科 に お いて MDSと 診 断 さ れ た66症 例[refractory anemia
(RA): 9例, refractory anemia with excess blasts(RAEB): 27例, refractory anemia with excess blasts in transformation(RAEBt): 24
例, chronic myelomonocytic leukemia (CMMoL): 6例]を 対 象 と し た.男 性40例, 女 性26例.年 齢 は15∼85歳 に分 布 し平 均 年 齢 は 62±13歳 で あ っ た.な お,原 因 の 明 らか な 続 発 例,重 篤 な 肝 ・腎 障 害 等 骨 髄 造 血 能 力 に 影 響 を 及 ぼ す 合 併 症 を 有 す る症 例 は 除 外 し た. sideroblastの 検 出 は,胸 骨 よ り得 た 骨 髄 塗 抹 標 本 にKaplanの 変 法27)に準 拠 し鉄 染 色 を行 い, 木 村 の考 案 し たsideroblastogramを 作 成27)し て 赤 芽 球 内 可 染 性 鉄 顆 粒 の 検 討 を行 っ た.す な わ ち,多 染 性 お よ び 正 染 性 赤 芽 球 を対 象 に 光 学 顕 微 鏡 を用 い て 油 浸1000倍 下 で 胞 体 内 の 可 染 性 鉄 顆 粒 を観 察 し, sideroblastの 百 分 率 を 求 め る と 同 時 に,赤 芽 球 内 可 染 性 鉄 顆 粒 数 に よ り, 0 個 をO型, 1∼2個 を1型, 3∼5個 をII型, 6 個 以 上 をIII型と して,赤 芽 球100個 につ き分 類 し, 各 型 の 百 分 率 を 求 め た.そ して 横 軸 に 各 型 を, 縦 軸 に これ ら各 型 に 対 応 す る百 分 率 を と りsider oblastogramを 作 成 し た.更 に こ れ と は 別 に 環 状 鉄 芽 球 をincompleteをIV型, completeをV 型 に 細 分 化 し,赤 芽 球100個 に 対 す る そ れ ぞ れ の 出 現 率 を算 出 した.正 常 値 は,木 村 の 検 討27)に従 っ て 設 定 した. 検 討 は 以 下 の 手 順 で お こ な っ た.ま ず, MDS 全 症 例 お よ び 各 病 型 のsideroblastogramを 健 康 人 を 対 象 と し て 比 較 検 討 し た. sideroblasto gramの 検 討 は, sideroblast出 現 率, I∼III型 sideroblast出 現 率(Student'sま た はWelch's t-test),優 位 型(Fisher's exact probability method)に つ い て 行 っ た. 次 に 血 球 形 態 異 常 の 有 無,末 梢 血 検 査 所 見, 骨 髄 所 見,生 化 学 所 見[血 清 鉄(Fe),フ ェ リ チ ン,総 鉄 結 合 能(TIBC), Vit. B12,葉 酸,尿 酸, リ ゾ チ ー ム]とsideroblastogramの 関 係 を 検 討 し た. さ ら に, MDSの 生 存 期 間,白 血 化 にsiderob lastogramが 影 響 を及 ぼ す か,ま た 臨 床 経 過 に お け るsideroblastogramの 推 移 に つ い て 検 討 し た. 結 果 1. sideroblast出 現 率 MDS全 体 で は84.4±20.0%,病 型 別 で はRA 83.3±23.6%, RAEB 89.7±9.1%, RAEBt 83.7±20.1%, CMMoL 78.0±19.8%と す べ て 健 康 対 照 群(36.7±15.6%)に 比 較 し て 有 意 に (p<0.01)高 率 にsideroblastが 出 現 し た が, 各 病 型 間 に お い てsideroblast出 現 率 に 有 意 な 差 を 認 め な か っ た(図1-a).さ ら に 詳 細 に 検 討 す る た め 各 型 の 出 現 率 を 別 に 比 較 し た. 1) I型sideroblast出 現 率 MDS全 体15.2±8.6%, RA 14.2±10.0%, RAEB 14.9±8.5%, RAEBt 14.7±8.1%, CMMoL20.5±9.3%で あ っ た. CMMoLを 除 き,健 康 対 照 群(29.1±8.5%)に 比 較 し て 有 意 に(p<0.01)低 率 で あ っ た. CMMoLで は 健 康 対 照 群 に 比 較 し てI型sideroblast出 現 率 が 低 い 傾 向(p<0.1)が あ る が,有 意 差 は 認 め な か っ た.各 病 型 間 に お い てI型sideroblast出 現 率 に 有 意 な 差 を 認 め な か っ た(図1-b). 2) II型sideroblast出 現 率 MDS全 体27.5±9.9%, RA 25.2±9.8%, RAEB 28.9±9.4%, RAEBt 26.8±10.5%, CMMoL27.2±11.6%と す べ て 健 康 対 照 群 (7.2±7.5%)に 比 較 し て 有 意 に(p<0.01)高 率 で あ っ た.各 病 型 間 に お い てII型sideroblast 出 現 率 に 有 意 な 差 を 認 め な か っ た(図1-c). 3) III型sideroblast出 現 率 MDS全 体42.7±22.0%, RA 43.9±24.2%, RAEB 45.4±20.7%, RAEBt 42.5±22.3%, CMMoL 30.2±25.6%と す べ て 健 康 対 照 群 (0.4±0.6%)に 比 較 し て 有 意 に(p<0.01,た だ しCMMoLで はp<0.05)高 率 で あ っ た. 各 病 型 間 に お い てIII型sideroblast出 現 率 に 有 意 な 差 を 認 め な か っ た(図1-d). 以 上 の デ ー タ よ り平 均 的 なMDSと 木 村 の 検 討27)に お け る 正 常 人 のsideroblastogramを 図 2に 示 す.
図1 MDSに お け る 各 型sideroblast出 現 率 MDSで は 病 型 の 如 何 に 関 わ ら ず, sideroblast出 現 率 の 増 加 を 示 し た が,こ と に 赤 芽 球 内 に 多 数 の 可 染 性 鉄 顆 粒 を 有 す るIII型sideroblastが 高 率 に 出 現 し た. 図2 MDSのsideroblastogram MDSで はIII型sideroblast出 現 率 の 著 増 す る, sideroblastogram III型優 位 が 極 め て 特 徴 的 で あ っ た. 2. sideroblastogramで の 優 位 型
健 康 人 で は 常 にI, II, III型の順 に低 率 を示 し, O・I型 優 位 を と る こ とが 知 ら れ て い る27).今 回 MDSで は73%(48/66)の 症 例 がIII型優 位 を示 し た.病 型 別 で もRA 78%(7/9), RAEB 78% (21/27), RAEBt 71%(17/24), CMMoL 50% (3/6)とIII型sideroblastが 他 の 型 よ り も 高 率 に 出 現 し,こ の 様 なIII型優 位 を 示 す 症 例 の 割 合 は 健 康 対 照 群 に 比 較 して 有 意 に(p<0.01,た だ しCMMoLで はp<0.05)高 か っ た.各 病 型 間 でIII型優 位 を示 す 症 例 の 頻 度 に有 意 な 差 を 認 め な か っ た.な お18%(12/66)の 症 例 はII型 優 位 を 示 し,正 常 型 を と っ た もの は わ ず か に9% (6/66)で あ っ た(表1). 3.血 球 形 態 異 常 との 関 連 MDS全 症 例 を赤 芽 球 に 明 らか な形 態 異 常 を認 め る群(30例),赤 芽 球 に は 明 らか な 形 態 異 常 は 認 め な い が 成 熟 赤 血 球 に 形 態 異 常 を認 め る群(24 例),赤 芽 球 ・成 熟 赤 血 球 い ず れ に も形 態 異 常 を 認 め な い 群(12例)に 分 類 し,そ れ ぞ れ の 群 に つ い て優 位 型 お よ びIII型sideroblast出 現 率 を 検 討 し た(表2).そ の 結 果,赤 血 球 は 勿 論 赤 芽 球 形 態 異 常 を 認 め た群 は90%(27/30)と 高 率 に
III型優 位 で あ り,赤 血 球 形 態 異 常 の み 認 め た 群 で63%(15/24),赤 芽 球 ・赤 血 球 い ず れ に も形 態 異 常 を認 め な い群 で も50%(6/12)がIII型 優 位 で あ っ た.明 ら か な赤 芽 球 形 態 異 常 を 認 め る 群 は,形 態 異 常 を 認 め な い群 に 対 して 有 意 に(p< 0.01, Fisher's exact probability method)III 型 優 位 を示 す 割 合 が 高 か った.ま たIII型siderob last出 現 率 で み る と,赤 芽 球 形 態 異 常 を認 め た 群 で は48.1±18.2%,何 等 の 形 態 異 常 も認 め な 表1 MDSとsideroblastogram優 位 型 健康 対 照 群 ではsideroblastogram O・I型 優 位 を と るが, MDSで は病 型 に 関 わ ら ずsideroblastogram III型 優 位 を示 す症 例 の 割合 が健 康 対 照 群 に 比 較 して有 意(p<0.01, た だ しCMMoLで はp<0.05)に 高 か っ た. い 群 で は33.3±20.5%と 前 者 で 有 意 にIII型 sideroblast出 現 率 が 高 か っ た.一 方,骨 髄 球 系. 巨 核 球 系 形 態 異 常 との 関 連 は み ら れ な か っ た. 4.末 梢 血 検 査 所 見 とsideroblastogram 末 梢 血 検 査 所 見 と し て,赤 血 球(RBC),ヘ モ グ ロゼ ン(Hb),ヘ マ トク リ ッ ト(Ht),平 均 赤 血 球 容 積(MCV),平 均 赤 血 球 血 色 素 量 (MCH),平 均 赤 血 球 血 色 素 濃 度(MCHC),白 血 球(WBC),血 小 板(Plt)を 選 び,ま ず こ れ ら とsideroblast出 現 率, III型sideroblast出 現 率 と の 相 関 を検 討 し た が,明 ら か な相 関 を認 め な か っ た.そ こ でsideroblastogramに て 優 位 を 示 す 型 に よ り症 例 を3群 に 分 け(O型 優 位6 例, II型 優 位12例, III型優 位48例),上 記 末 梢 血 検 査 所 見 に つ き群 間 比 較 した と こ ろ, III型優 位 を示 す 症 例 は 他 群 に 比 し有 意 に(p<0.05)MCV が 高 値 を示 し た.ま たIII型優 位 を 示 す 症 例 はII 型 優 位 群 に 比 較 しRBCが 有 意 に(p<0.05)低 値 で あ っ た.し か し,各 優 位 群 の 間 でWBC, Pltに 有 意 差 を 認 め な か っ た(表3).他 に 網 状 表2 赤 芽 球 系 形 態 異 常 とsideroblastogram優 位 型 ・III型sideroblast比 率 赤 芽球 形態 異 常 を認 め る群 では そ の90%がsideroblastogram III型優位 で あ っ た.赤 血球 形 態 異 常 の み認 め る群 で は63%,赤 芽球 ・赤血 球 いず れ に も形 態 異 常 を認め な い群 で も50%がIII型 優 位 を示 した. 表3 末 梢 血 検 査 所 見 とsiderob1astogram優 位 型
III型 優 位 群 はII型 優 位 群 に 比 較 してRBCが 有 意(p<0.05)に 低 値 で あ っ た.ま たIII型 優 位 群 は 他 群 に 比 しMCV が 有 意(p<0.05)に 高 値 を 示 し た.
赤 血 球,白 血 球 分 画(杆 状 核,分 葉 核,リ ン パ 球,単 球,好 酸 球,好 塩 基 球), T/Bリ ンパ 球, CD4陽 性/CD8陽 性 リン パ 球,血 清 鉄,総 鉄 結
合 能(TIBC), ferritin, Vit. B12,葉 酸,尿 酸, 血 清 リゾ チ ー ム に つ き同 様 の 検 討 を行 っ た が, sideroblastogramと の 関 連 が 明 らか な もの は な か っ た. 5.骨 髄 所 見 とsideroblastogram 骨 髄 中 全 赤 芽 球 比 率,各 成 熟 段 階(前 赤 芽 球 ・ 好 塩 基 性 ・多 染 性 ・正 染 性)の 赤 芽 球 比 率 に つ き,そ れ ぞ れsideroblast出 現 率, III型siderob last出 現 率 と の 関 連 を検 討 し た が,明 らか な 関 連 は な か っ た.さ ら に 詳 細 に 大 赤 芽 球 お よ び 正 赤 芽 球 比 率,そ れ ぞ れ の 各 成 熟 段 階 の 赤 芽 球 比 率,大 赤 芽 球 比 率/正 赤 芽 球 比 率 に つ い て も, そ れ ぞ れsideroblast出 現 率, III型sideroblast 出 現 率 との 関 連 を検 討 し た が,明 らか な 関 連 は な か っ た.そ こ で 前 項 と 同 様sideroblastogram 優 位 型 に よ る群 間 比 較 を した 結 果, II型 あ る い はIII型優 位 を示 す 症 例 はO型 優 位 群 に 比 し有 意 に 正 染 性 正 赤 芽 球 比 率 が 高 値(O型 優 位 群1.97± 1.35%, II型 優 位 群4.63±3.63%, III型優 位 群 5.29±5.63%)で あ っ た が,他 に 赤 芽 球 系 に 関 し 明 らか な 差 異 を 認 め な か っ た.ま た 骨 髄 有 核 細 胞 数,骨 髄 芽 球 比 率,骨 髄 球 系 細 胞 比 率 に お い て も有 意 な 関 連 を 認 め な か っ た が, III型優 位 群 の 骨 髄 中 リ ンパ 球 比 率 は20.6±16.1%と, O 型 優 位 群(11.3±7.1%), II型 優 位 群(11.6± 7.0%)に 比 較 して 有 意 に(p<0.05)高 値 で あ っ た. 6.予 後 とsideroblastogramの 関 係 臨 床 経 過 を 把 握 しえ たRA 9症 例, RAEB 25 症 例, RAEBt 22症 例, CMMoL 6症 例 の う ち, 比 較 的 症 例 数 の 多 いRAEB, RAEBt症 例 に つ き検 討 し た. III型sideroblast出 現 率 で50%を 境 に2群 に 分 け て[RAEB(III型<50%14例, III型≧50%11例), RAEBt(III型<50%14例, III型≧50%8例)],生 存 期 間 に 差 が あ る か 検 討 し た が な か っ た(図3). sideroblastogram優 位 型 別 に よ る生 存 期 間 も差 異 が な か っ た. また 既 に 何 等 か の 原 因 で 死 亡 し たRAEB 17 症 例, RAEBt 18症 例 に お い て, III型優 位 が 白 血 化 に 影 響 を及 ぼ す か 検 討 し た が 関 連 は な く,白 血 化 の 有 無 に よ るIII型sideroblast出 現 率 の 比 較 で も差 異 は な か っ た. melphalan少 量 療 法 に て 完 全 寛 解 が 得 られ た 症 例 の 未 治 療 時 のsideroblastogramを 表4に 示 す が,非 寛 解 例 と比 較 し て 差 は な か っ た. 7.臨 床 経 過 とsideroblastogram 完 全 寛 解 が 得 ら れ た 症 例 に つ い て 治 療 前 後 に お け るsideroblastogramの 変 化 を検 討 し た. 図4は 寛 解 再 燃 を繰 り返 し たRAEBtの 症 例 で あ る が,治 療 が 奏 効 し芽 球 が 減 少 す る の と相 前 後 してIII型sideroblast出 現 率 の 減 少,更 に sideroblastogramの 正 常 化 を 認 め,末 梢 血 検 査 所 見 は 改 善 へ と向 か っ た.そ の 後,芽 球 の 増 加 と と も にIII型sideroblast出 現 率 は 増 加 し,再 度III型優 位 と な っ た.図5は 完 全 寛 解 に 至 っ た RAEBtの 症 例 で あ るが,や は り寛 解 時 にsiderob lastogramは 正 常 化 し た.両 症 例 と もIII型sider oblast出 現 率 と芽 球 比 率 は 有 意 な 相 関[症 例 1: r=0.78, p<0.01(図6a),症 例2: r= 0.77, p<0.01(図6b)]を も っ て 推 移 し た. 一 方,治 療 無 効 例 で はsideroblastogramの 正 常 化 は 認 め られ な か っ た. 考 察
MDSはgeneticに はclonal hemopathyと され て お り, phenotipicに は 血 球 形 態 異 常 や 無 効 造 血 の 存 在,さ ら に 各 種 酵 素 活 性 の 異 常 な ど と い っ た 各 種 生 物 学 的 機 能 的 異 常1)∼24)が認 め ら れ る. FAB Groupに よ り提 唱 さ れ たMDSの 概 念 お よ び 病 型 分 類 は 概 ね 定 着 し た と思 わ れ る が,そ の 臨 床 病 態,予 後 な どに 報 告 間 の 差 が 大 き い.本 疾 患 は2系 統 以 上 の 血 球 異 常 を特 徴 と し,お もに 血 球 形 態 異 常 が 重 視 さ れ て き た が, 形 態 的 に は 正 常 と判 断 さ れ る 成 熟 血 球 に も各 種 の 機 能 的 欠 陥 が 存 在 す る こ とが 判 明1)∼24)して お り, MDSの 診 断 を よ り確 か な もの とす る上 で, 形 態 異 常 に 加 え て 血 球 機 能 異 常 を客 観 的 に と ら え る意 義 は 大 き い と考 え ら れ る.緒 言 で 述 べ た 様 に,赤 芽 球 系 に は 多 くの 機 能 異 常 が 存 在 す る と い わ れ て い る が,著 者 は 木 村 に よ り提 唱 さ れ たsideroblastogram27)に 注 目 し,鉄 代 謝 異 常 の 観 点 よ りそ の 意 義 を 臨 床 的 に 検 討 し た. 現 在,赤 芽 球 内鉄 代 謝 は 概 ね 以 下 の ご と く考
図3 III型sideroblast出 現 率 とRAEB, RAEBt生 存 期 間
III型sideroblast出 現 率 の 多 寡 は, RAEB, RAEBt生 存 期 間 に 影 響 を 及 ぼ さ な か っ た.
表4 melphalan少 量 療 法 の 治 療 効 果 とsideroblastogram 完 全 寛解 が 得 られ た症 例 と他群 との 間 にSideroblastogram上 何 等 の差 異 も見 い だせ なか っ た. え られ る よ う に な っ て い る.す な わ ち, diferric transferrin(diferric Tf)は 赤 芽 球 表 面 に 発 現 す るtransferrin receptor(TfR)と 結 合 し, diferri cTf-TfR complexの 形 で 赤 芽 球 内 に 取 り込 ま れ,そ の 酸 性 環 境 に て 鉄 を遊 離 す る.赤 芽 球 細 胞 内 に 取 り込 ま れ た鉄 イ オ ン は,ミ ト コ ン ド リア に お け るヘ モ グ ロ ビ ン に 代 表 さ れ るへ ム 蛋 白合 成 に 利 用 さ れ るが,一 部 は 細 胞 質 内 フ ェ リチ ン と し て,ま た 一 部 は鉄 染 色 の 際 に み ら れ る 可 染 性 鉄 顆 粒 と し て 存 在 す る よ う に な る. TfR発 現 を コ ン トロ ー ル す る機 序 に つ い て,主 に 継 代 培 養 細 胞 を 利 用 し た 実 験 系 に よ り, TfR-mRNAの3'untranslated regionに はiron responsive element(IRE)と 呼 ば れ るstem
図4 経 過 表-症
例1-RAEBt症 例.治 療 経 過 に お い てsideroblastogramは 寛 解 期 に 正 常 化 し,再 燃 増 悪 と と も にIII型 優 位 化 し た.
loop構 造 が あ り33, 34),こ れ にIRE-binding pro tein(IRE-BP)が 結 合 す る とmRNAの 安 定 性 が 増 加 す る が,こ のIRE-BPの 結 合 親 和 性 は 細 胞 内 鉄 濃 度 レベ ル に よ り規 定 さ れ て お り,鉄 濃 度 レベ ルが 上 昇 す る と親 和 性 が低 下 しmRNAは 不 安 定 と な りTfRの 合 成 は低 下 す る35-37)こ と が 想 定 さ れ て い る.木 村(文)38)は ヒ ト骨 髄 赤 芽 球 を 検 討 し た 結 果,体 内鉄 貯 蔵 状 態 の 異 な る症 例 間 に は平 均TfR数 と平 均 可 染 性 鉄 顆 粒 数 との 間 に 強 い 負 の 相 関 が 存 在 す る こ と を報 告 して お り,ま た 赤 芽 球 の 平 均55Fe摂 取 能 と平 均 可 染 性 鉄 顆 粒 数 との 間 に は 逆 相 関 関 係 が 認 め られ る39)こ と よ り,体 内 鉄 貯 蔵 状 態 に よ り赤 芽 球 内鉄 代 謝 が 規 定 され る病 態 で は,平 均 可 染 性 鉄 顆 粒 数 に て 代 表 さ れ る鉄 需 給 の バ ラ ン ス状 態 に よ り赤 芽 球 の 平 均TfR数 の 発 現 が 規 定 され る可 能 性 が 示 され た. MDSに お け る可 染 性 鉄 顆 粒 が 著 増 したIII型 sideroblastの 出 現 は赤 芽 球 内鉄 代 謝 異 常 を示 す もの31, 32)と考 え られ て い る が, MDSに お け る赤 芽 球TfR発 現 を 検 討 した 露 野40)らは, MDSで は 本 来 平 均TfR数 と平 均 可 染 性 鉄 顆 粒 数 の 間 に 存 在 す べ き 明 瞭 な 負 の 相 関 が 失 わ れ て,平 均 可 染 性 鉄 顆 粒 数 の 増 加 に も関 わ らず平 均TfR数 の 減 少 を 認 め な い こ と を 示 した.こ れ は,赤 芽 球 に お け る鉄 代 謝 異 常 の 存 在 を支 持 す る もの と し て 興 味 深 い. 今 回 の 検 討 に お い てMDSで は 病 型 の 如 何 に 関 わ らず, sideroblast出 現 率 の 増 加 を示 した が, こ とに 胞 体 内 に 多 数 の 可 染 性 鉄 顆 粒 を有 す るIII 型sideroblastが 高率 に 出 現 し, sideroblasto gram上 のIII型優 位 が 極 め て 特 徴 的 で あ っ た.さ ら に 重 要 な の は,形 態 異 常 が 明 ら か な群 の み な ら ず,光 顕 的 に 赤 芽 球 と成 熟 赤 血 球 の い ず れ に も 形 態 異 常 を認 め な い 群 に お い て も50%の 症 例 がIII型優 位 を示 した こ とで あ り,このsideroblast
図5 経 過 表-症
例2-RAEBt症 例.治 療 前sideroblastogram III型優 位 で あ っ た. melphalan少 量 療 法 に よ り完 全 寛 解 に 至 る と と も にsideroblastogramは 正 常 化 し た. ogramに よ り指 摘 さ れ る赤 芽 球 機 能 異 常 は,光 顕 的 に 観 察 さ れ る赤 芽 球 系 形 態 異 常 に 比 較 して, MDSに 出 現 す る赤 芽 球 系 異 常 を よ り客 観 的 か つ 鋭 敏 に 反 映 し, MDS診 断 に 非 常 に 有 用 な 情 報 を 与 え る と考 え られ た. sideroblastogram III型優 位 を示 す 症 例 で は 成 熟 赤 血 球 は 大 球 化 高 色 素 化(MCV 103.6±11.3 fl, MCH 35.0±4.12pg)し,か つ 貧 血 が 高 度 (RBC 238±59.2×104/mm3)で あ っ た.一 方, sideroblastogram正 常 型 を とっ た症 例 は正 球 性 正 色 素 性(MCV 91.4±18.0 fl, MCH 30.6± 7.29 pg)で,貧 血 が 目 立 た ず(RBC 327±95,1× 104/mm3),赤 芽 球 の 鉄 代 謝 異 常 と造 血 抑 制 との 関 連 が 示 唆 され る デ ー タ と して 興 味 深 い.藤 井41) は,一 次 的 な 赤 芽 球 成 熟 障 害 が な く体 内 鉄 貯 蔵 状 態 に よ っ て 病 態 が 決 定 さ れ る症 例 の 症 例 間 の 比 較 か ら,平 均TfR数 とMCV, MCHと の 間 に 各 々r=-0.83, -0.85の 有 意 な 負 の 相 関 が 存 在 す る こ と を指 摘 した が, MDSで は こ の 平 均TfR 数 とMCVと の 負 の 相 関 は 失 わ れ る こ とが 指 摘 され て い る40).大球 性 高 色 素 性 の 成 熟 赤 血 球 の増 加 は,細 胞 内 鉄 濃 度 に 不 相 応 なTfR発 現 増 加 の 結 果 と も考 え られ,細 胞 内 鉄 レベ ル とは 無 関 係 にTfR発 現 をup-regulateす る何 等 か の 機 序 がMDSに 存 在 す る の か も しれ な い.形 態 的 に は 巨 赤 芽 球 様 変 化 と し て 認 識 さ れ る 赤 芽 球 異 常 は,こ の 赤 芽 球 内 鉄 代 謝 異 常 の 原 因 と関 連 した 変 化 と し て と ら え る こ と も 重 要 で あ ろ う. 骨 髄 像 とsideroblastogramと の 関 連 で は, II・III型優 位 を示 す 症 例 はO型 優 位 群 に比 し有 意 に 正 染 性 正 赤 芽 球 比 率 が 高 値 で あ っ た. siderob lastogramに て 評 価 の 対 象 と な る 赤 芽 球 は,多 染 性 あ る い は 正 染 性 赤 芽 球 で あ るが,多 染 性 と 正 染 性 赤 芽 球 との 間 に 可 染 性 鉄 顆 粒 数 に 差 異 は な く38),正 染 性 正 赤 芽 球 比 率 高 値 が 直 接III型 優 位 に 影 響 を 及 ぼ す と は 考 え に くい. II・III型 優
図6 同 一 症 例 に お け る経 過 中 の 骨 髄 芽 球 比 率 とIII型sideroblast出 現 率 の 関 係 症 例1, 2そ れ ぞ れ の 臨 床 経 過 に お い て,骨 髄 芽 球 比 率 とIII型sideroblast出 現 率 の 間 に は 有 意 な 正 の 相 関 を 認 め た. 位 群 に 認 め ら れ る 高 度 な 貧 血 は,赤 芽 球 の 強 い 分 化 成 熟 障 害 に 起 因 す る こ とが 示 唆 さ れ,正 染 性 正 赤 芽 球 比 率 の 増 加 は 核 成 熟 障 害 の た め に 脱 核 遅 延 が お こ る た め な の か も しれ な い. sideroblastogram優 位 型, III型sideroblast 出 現 率 の 多 寡 とMDSの 予 後(生 存 期 間,白 血 化)と の 間 に 明 ら か な 関 係 を見 い だ す こ と は 出 来 なか ったが 従 来 の 報 告 で も赤 芽 球 異 常 はMDS の 予 後 に 影 響 な い と さ れ て い る こ とに 矛 盾 し な か っ た.す な わ ち, Foucarら42)は, 77例 の 無 治 療 のMDS症 例 に つ い て,赤 芽 球 異 形 成, sidero blast出 現 率, ringed sideroblast出 現 率 を含 む
各 種 血 球 異 常 と 白 血 化 と の 関 係 を 検 討 し,大 型 単 核 あ る い は過 分 葉 巨核 球 の 存 在 す る 例 が 予 後 不 良 で あ っ た が,赤 芽 球 異 常 と 白 血 化 と は 無 関 係 で あ っ た と述 べ て い る.ま た, Valeraら43)は 60例 のMDS症 例 に つ い て 血 球 形 態 異 常 と 白 血 化 と の 関 連 を検 討 し,顆 粒 球 系,巨 核 球 系 形 態 異 常 が 有 意 に 白 血 化 の 危 険 因 子 で あ っ た と報 告 して い る.本 邦 で は,吉 田 ら44)が264症 例 のMDS (RA 111, RARS 49, RAEB 104症 例)に よ る 多 施 設 共 同 研 究 の結 果,生 存 率 お よ び 白 血 化 に 顆 粒 球 系,巨 核 球 系 形 態 異 常 が 強 く影 響 す る が, 赤 芽 球 形 態 異 常 は 有 意 な 影 響 を 及 ぼ さ な か っ た と述 べ て い る.ま た 赤 芽 球 内 鉄 代 謝 異 常 に 関 し て,小 川 ら45)はMDSに お い て 電 顕 的 に 赤 芽 球 超 微 形 態 を 観 察 し,赤 芽 球 ミ トコ ン ド リア の 鉄 沈 着, siderosomeの 出 現 頻 度 は い ず れ も 予 後 と は 無 関 係 で あ っ た と報 告 し て い る.今 回 の 検 討 で も, sideroblastogram III型優 位 例 で は 貧 血 が よ り高 度 で あ っ た が,貧 血 は 輸 血 に よ り比 較 的 容 易 に 補 正 さ れ,生 命 に 対 す る 危 険 も他 の 血 球 系 に 比 較 して 低 い こ と が 考 え ち れ,こ の 赤 芽 球 系 異 常 はMDSの 予 後 を 規 定 す る もの で は な い と考 え られ た. 当 教 室 で はhigh risk群MDSのRAEB, RAEBtに 対 しmelphalan少 量 療 法 を 試 み, 17 症 例 中6例 にcomplete remission(CR), 1例 にpartial responce(PR), 3例 にminor respon ce(MR)を 得 て い る.そ の 機 序 と して 経 過 中 骨 髄 抑 制 を き た さ な い こ とか ら,異 常 ク ロー ン に 対 す る分 化 誘 導 作 用 あ る い は 比 較 的 選 択 的 な 殺 腫 瘍 細 胞 効 果 が 考 え ら れ た46). CR症 例 で は 芽 球 の 減 少 ・消 失 と と もに,赤 血 球 ・顆 粒 球 ・血 小
板 の 増 加,更 に 形 態 異 常 ・染 色 体 異 常 の 消 失 が 認 め られ,こ の 過 程 でsideroblastogramはIII 型 優 位 か らO・I型 優 位 へ と正 常 化 し た.し か も 再 燃 時sideroblastogramは 再 びIII型優 位 を 示 した.一 方,非 寛 解 例 で はIII型優 位 は 不 変 で あ っ た.教 室 で はerythropoietinとgranulocyte colony stimulating factorと の 併 用 に てgood responce(GR)が え ら れ たRA症 例 に お い て, 著 明 な 骨 髄 貯 蔵 鉄 の 減 少 に も 関 わ らずIII型優 位 は 不 変 で あ っ た 症 例 を経 験 し て お り,サ イ トカ イ ン 療 法 に よ っ て 増 加 した 血 球 は病 的 ク ロ ー ン よ り分 化 成 熟 した もの で あ る とす る報 告47,48)に一 致 して い る.す な わ ちMDSに お け るIII型優 位 の 存 在 は 鉄 代 謝 異 常 を有 す る 赤 芽 球 系 異 常 ク ロ ー ン の 存 在 を,ま た 完 全 寛 解 例 に認 め られ る sideroblastogram正 常 化 は こ の 異 常 ク ロー ン の 減 少 ・消 失,正 常 ク ロー ンの 出 現 を意 味 す る と 考 え ら れ た. 以 上, sideroblastogramはMDSに お け る 赤 芽 球 系 異 常 ク ロ ー ン の 存 在 を よ り鋭 敏 か つ 客 観 的 に 指 摘 し, MDSの 診 断 に お い て極 め て 鋭 敏 な 指 標 と な る の み な ら ず,治 療 効 果 判 定,経 過 の 観 察 に お い て も病 的 ク ロ ー ン の 存 在 の 指 標 と し て 重 要 な 情 報 を 与 え る と考 え ら れ た. 結 論 MDSに 出 現 す る 赤 芽 球 機 能 異 常 を鉄 代 謝 異 常 の 観 点 か ら検 討 す る 目 的 で, MDS 66症 例 を対 象 にsideroblastogramを 施 行 した 結 果, 1) MDSで は病 型 の 如 何 に 関 わ らずsideroblas togramで 高 頻 度 にIII型優 位 を 示 し た. siderob lastogramに よ り指 摘 さ れ る赤 芽 機 能 異 常 は, 光 顕 的 に 観 察 さ れ る 赤 芽 球 形 態 異 常 に 比 較 し て 赤 芽 球 異 常 を よ り鋭 敏 か つ 客 観 的 に 捉 ら え た. 2) sideroblastogram III型優 位 を示 す 症 例 で は 成 熟 赤 血 球 数 の 減 少 が 高 度 で あ っ た が,同 時 に 成 熟 赤 血 球 の 大 球 化 が 認 め ら れ,こ れ ら成 熟 赤 血 球 の 量 的.質 的 異 常 と赤 芽 球 内鉄 代 謝 異 常 と の 関 連 が 示 唆 さ れ た. 3) sideroblastogramが 指 摘 す る赤 芽 球 内 鉄 代 謝 異 常 の 有 無 に よ っ て, MDSの 生 存 期 間,白 血 化 に 差 を認 め な か っ た. 4) sideroblastogramは 完 全 寛 解 を得 たMDS 症 例 で 正 常 化 し,か つ 増 悪 期 に 再 度III型優 位 と な っ た,一 方,非 寛 解 例 で は 正 常 化 は 認 め ら れ な か っ た. sideroblastogramは,赤 芽 球 異 常 ク ロ ー ン の 存 在 有 無 を鋭 敏 か つ 客 観 的 に 指 摘 し, 診 断 の み な ら ず 治 療 効 果 判 定,経 過 観 察 に 非 常 に 有 用 な情 報 を与 え る こ とが 判 明 し た. 稿 を終 え るに あ た り御 指 導御 校 閲 を賜 り ま した恩 師 木 村 郁 郎教 授 に深 甚 な る謝 意 を表 す る と共 に終 始 懇 切 な る御 指導 御 助 言 をい た だ きま した大 本 英 次郎 助 手,木 村 文 昭 助 手 に 深 謝 します.(本 文 の要 旨は 第 56回 日本 血 液学 会 総 会 にて 発 表 した.) 文 献
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Sideroblastogram
in patients
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myelodysplastic
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Kensuke
KoJIMA
Second Department
of Internal
Medicine,
Okayama
University
Medical School,
Okayama
700, Japan
(Director:
Prof. I. Kimura)
Clinical utility of sideroblastogram was evaluated by analyzing the sideroblastogram and other clinical data in 66 patients with myelodysplastic syndrome (MDS) [nine with refractory anemia (RA), 27 with RA with excess blasts (RAEB), 24 with RAEB in transformation (RAEBt), and six with chronic myelomonocytic leukemia (CMMoL)]. The sideroblastogram was constituted based on the classification of erythroblasts according to the numbers of stainable iron granules in their cytoplasm: briefly, type 0 as no granules, type I as 1•`2 granules, type II as 3•`5 granules, type III as more than 6 granules.
The type III dominant sideroblastogram (type III predominace) was observed in 73% of the patients with MDS in contrast with type 0•`I predominance in 100% of the healthy volun teers. Although type III predominance appeared distinctly in patients who presented erythroid morphological abnormalities, 50% of the patients without abnormalities also had type III predominance. Patients with type III predominance had more severe macrocytic anemia compared with other dominant types, but type III predominance did not influence the disease prognosis. In two cases the sideroblastogram was normalized at complete remission, and returned to type III dominance at recurrence of the disease.
The type III dominant sideroblastogram reflects the disorders of iron metabolism in eryth roblasts, and the normalization of the sideroblastogram indicates the appearance of normal erythropoiesis from the normal clone in marrow. We conclude that the sideroblastogram is useful not only in diagnosing MDS but also in clinical evaluation of the therapeutic effect.
