遺伝子組換え型活性型第Ⅶ因子製剤投与により慢性硬膜下血腫に対する穿頭血腫潅流除去術中の出血制御に成功した後天性血友病Ａの１例

遺伝子組換え型活性型第 因子製剤投与により慢性 膜下血

腫に対する穿頭血腫潅流除去術中の出血制御に成功した後天性

血友病Ａの１例

野口 紘幸 ，小川 孔幸 ，柳澤 邦雄 ，石埼 卓馬 ，三原 正大 ，三井

揮 ，清水 啓明

野島 美久 ，半田

寛

後天性血友病 A (AHA) は凝固第 VIII 因子 (FVIII) に対する自己抗体により発症する比較的まれな凝固異常症である.

今回我々は慢性 膜下血腫の穿頭血腫潅流除去術を遺伝子組換え型活性型第 VII 因子製剤 (ノボセブン HI:rFVIIa)投与

下に施行し, 良好な止血管理が出来た AHA 症例を経験したので報告する. 症例は, 54歳男性. 心原性脳塞栓にて前医入院.

尿道カテーテルによる尿道損傷後, 血尿が持続, APTT 長が認められたため, 精査加療目的に当院転院となった. 転院時,

FVIII 活性 8.0％と低下, FVIII inhibitor力価 2.0 BU/mlと高値のため AHA と診断され, プレドニゾロン (PSL) (0.5 mg/ kg) による免疫抑制療法が開始された. 治療開始後第 9 病日頭部 CT で著明な正中偏位と脳の圧排を伴う左慢性 膜下血腫 を発症,rFVIIa投与下に緊急で穿頭血腫潅流除去術が施行され,重篤な出血なく止血管理に成功した.第 12病日に検出感度 以下への inhibitor低下,第 19 病日に FVIII 活性正常化したため寛解と判定された.転院後 PSL 漸減中に AHA が再発した が, PSL の再増量にて再度寛解となった.

緒言

後天性血友病 A (AHA) は,凝固第 VIII 因子 (FVIII) に 対する自己抗体が産生されることにより FVIII 活性が低 下し, 突発的な皮下出血や筋肉内出血などの出血症状を呈 する難治性の出血性疾患である. 本症は, 膠原病や悪性腫 瘍, などを背景に発症する自己免疫疾患である. 通常, 本症の出血性合併症に対しては, 遺伝子組換え型活性型第 VII 因子製剤 (ノボセブン HI:rFVIIa) や活性型プロトロ ンビン複合体製剤 (ファイバ :APCC) 等のバイパス製剤 が 用される. しかしながら, AHA 症例に対しての手術・ 観血的処置における安全な止血方法についてのエビデンス は少ない. これまでに rFVIIaや APCC 用による周術期 止血管理を行った症例の報告がある. 今回, 我々は心原性脳塞栓症発症後早期に尿道損傷によ る出血を契機に AHA と診断された症例を経験した. 経過 中に著明な正中偏位と脳圧排を伴う左慢性 膜下血腫を併 発した. この重篤な出血事象に対して穿頭血腫潅流除去術 を施行したが, 周術期の止血管理として rFVIIaを 用し, 侵襲度の高い処置に成功したため, その治療過程を若干の 文献的 察と共に報告する. 文献情報 キーワード： 後天性血友病 A, 凝固第 VIII 因子インヒビター, 遺伝子組換え型活性型第 VII 因子製剤 (rFVIIa), 慢性 膜下血腫, 心原性脳塞栓症 投稿履歴： 受付 平成28年３月28日 修正 平成28年５月18日 採択 平成28年６月２日 論文別刷請求先： 小川孔幸 〒371-8511 群馬県前橋市昭和町3-39-22 群馬大学大学院医学系研究科生体統御内科学 電話：027-220-8166 E-mail:yo-ogawa＠gunma-u.ac.jp

症例報告

症例報告 症 例：54歳, 男性. 主 訴：尿道出血. 家族歴： が心筋梗塞, 母が膠原病. 既往歴：7∼ 8年前に痛風. 20代, 水痘に罹患し入院加療 を要した. 発作性心房細動 (発症時期不明). 現病歴：X 年 8月中旬に右中大脳動脈領域の心原性脳塞 栓症と転倒による外傷性くも膜下出血を発症し, A 病院入 院となった. その 1週間後に再度左中大脳動脈領域の心原 性脳塞栓症を発症した. 2回目の脳塞栓症発症後, 意思疎通 困難となり, 右側半身麻痺となった. 9 月下旬に尿道カテー テル挿入時の尿道損傷による出血を来し, 血尿が持続した ため, 膀胱潅流開始となった. その際の APTT 68.7秒と 長しており, 凝固異常の精査目的に 10月上旬に当院転院 となった. 入院時現症：体温 37.7℃, 血圧 132/193 mmHg, 脈拍数 72 回/ ・整.眼球結膜黄染なし,眼瞼結膜蒼白なし.胸部は心 音・呼吸音に異常なし. 腹部は平坦軟で腸蠕動音に異常な し. 四肢浮腫なし. 体表に明らかな出血所見なし. 神経学的 所見は, 脳塞栓後遺症による右不全片麻痺あり. JCS I−3 で自発開眼しているが意思疎通は困難であった. 終日臥床 で全介助状態 (PS 4) であった.心電図モニターで間欠的に 発作性心房細動を認めた. 入院時血液検査所見（Table1）：Hb 9.1 g/dlと中等度の 血あり. AST 27 U/L, ALT 48 U/L, ALP 418 U/L, γGT 122 U/L と肝胆道系酵素の軽度上昇を認めた. PT は正常 だが, APTT は 59.2秒と 長していた. FVIII 活性 8.0％と 著減し,FVIII inhibitorを検出 (2.0 BU/ml)した.ループス アンチコアグラント陰性, 抗リン脂質抗体関連の特異抗体 も陰性であった.

頭部ＣＴ所見 (Fig.1Ａ）：第9病日に撮影したCT上, 著明 な正中偏位と脳の圧排を伴う左慢性 膜下血腫を認めた. 臨床経過 (Fig.2）：転院時検査で FVIII 活性が 8.0％に著 減し,FVIII inhibitorが検出 (2.0 BU/ml)されたため,AHA と診断した. プレドニゾロン (PSL) 25 mg/日 (0.5 mg/kg) による免疫抑制療法を開始した. 入院時より脳塞栓後遺症 と えられる高度意識障害と右片麻痺を認めていたため, 慢性 膜下血腫合併後天性血友病 A Fig.1 頭部 CT A) 第 9 病日 (術前): 著明な正中偏位と脳の圧排を伴う左慢性 膜下血腫を認める. 右側頭葉に陳旧性脳梗塞巣あり. B) 第 10病日 (術後 1日目): 術前と比較し, 脳室変形・中脳圧迫は軽減した. C) 第 40病日 (術後 31日目): 新たな出血なく, 正中偏位の改善を認めた. Table 1 入院時血液検査所見 CBC Biochemistry Coagulation Hb 9.1 g/dl TP 6.1 g/dl PT％ 100％

RBC 294×10 /μl Alb 2.6 g/dl APTT 59.2 sec

Hct 27.2％ T-bil 1.3 mg/dl Fib 666 mg/dl

MCV 92.5 fl AST 27 U/L FDP 10.4μg/ml

MCH 31.0 pg ALT 48 U/L D-dimer 5.2μg/ml

WBC 13700/μl LDH 193 U/L FVIII-act 8.0％

Neu 80.3％ ALP 418 U/L (60-170％)

Eos 1.5％ γ-GTP 122 U/L FVIII Inhibitor 2.0 BU/ml

Baso 0.2％ BUN 22 mg/dl (＜0.5 BU/ml)

Mono 3.6％ Cr 0.59 mg/dl LA (DRVVT) 1.08(−)

Lymp 14.4％ Na 142 mEq/l

Plt 44.4×10 /μl K 3.7 mEq/l Immunology

Ret 6.5×10 /μl Cl 107 mEq/l ANA (−)

Fe 106μg/dl Anti-CL/B2GP1 ＜0.7 U/ml UIBC 123μg/dl

Feritin 351.5 ng/ml

頭蓋内病変の評価目的に第 9 病日に頭部 CT を撮影したと ころ, 著明な正中偏位と脳圧排を伴う左慢性 膜下血腫を 認めた (Fig.1 A).脳神経外科専門医と協議し,緊急で穿頭 血腫潅流除去術を施行する方針となったため, 周術期の止 血管理に rFVIIaを 用した. 術前より rFVIIa 10 mg/回投 与を開始し, 最初は 2時間ごとに投与した. 術後 1日目 (第 10病日)の頭部 CT では,術前と比較して脳室変形・中脳圧 迫は軽減していた (Fig.1 B).術後 2日目にドレーンの廃液 はほぼ消失したため, ドレーンを抜去した. 術後 6日目に は新鮮出血や血腫再貯留なく正中偏位も改善していたた め, rFVIIa投与を終了とした. 周術期の止血管理の詳細を Fig.3に示した. rFVIIaを臨床症状と CT 所見を参 に後 天性血友病 A 診療ガイドラインの止血管理に従い漸減・中 止した. rFVIIaの 投与量は 420 mg, 投与回数は 42回 であった.術後 31日目 (第 40病日) の頭部 CT で新たな血 腫出現を認めず, 正中偏位・脳形態の改善を認めた (Fig.1 C). 一方, 原疾患に対する免疫抑制療法も奏功し, 第 12病 日に FVIII inhibitor検出感度以下となり, 第 19 病日に FVIII 活性正常化 (79.8％)し,寛解となった.免疫抑制療法 と rFVIIaによる止血管理により血尿も改善し, 第 14病日 に膀胱潅流を終了, 第 19 病日に尿道カテーテルを抜去し, 以後尿路出血の再燃を認めなかった. 第 43病日にリハビ リ目的に B病院へ転院となった. 転院後も PSL による免 疫抑制療法を継続し,5 mg まで漸減したが,AHA の再発を 認めたため, PSL を 15 mg に増量したところ, 速やかに再 寛解した. 以後, 寛解を維持したまま PSL を漸減中である. なお本論文発表に際し, 患者には当院臨床試験審査委員 会で承認された研究課題「後天性凝固異常症の実態と予後 最上段 : 免疫抑制療法の経過と FVIIaの 用 上 段 : ヘモグロビン (■), APTT (●) の推移

下 段 : FVIII 活性 (◆), FVIII inhibitor力価 (●) の推移

Fig.3 周術期の rFVIIa投与タイムスケジュール

rFVIIa (↓) の 10 mg/回,静脈投与のタイムスケジュールを示す.画像で止血確認をしなが ら徐々に投与間隔を 長し, 7日間で計 42回の投与を行った.

に関する観察研究 (#1302)」の同意を取得し,代諾者から書 面同意を得た. 察 AHA の出血症状は一般的に先天性血友病と比較して重 篤であるとされ, 特に広範な皮下出血や筋肉内出血を呈す る症例が多い. 本邦の報告による出血部位の頻度は, 皮下 出血 34％, 筋肉内出血 22％, 消化管出血 8％, 傷出血 8％, 関節内出血 3％, その他重篤な出血 11％ (腹腔内, 後 腹膜, 卵巣, 胸腔内, 頭蓋内などの出血) である. 頭蓋内出 血の頻度は, 英国の調査でも 3％と稀である. 本症例は CT で著明な正中偏位と脳の圧排を伴う左慢性 膜下血腫 を認め, 重篤な出血事象を合併していた. AHA に対する治療は, 出血時の止血療法とインヒビ ター除去のための免疫抑制療法に大別されるが, 両者はし ばしば併 行 し て 必 要 と な る. 北 欧 の ガ イ ド ラ イ ン は rFVIIaや APCC を第 1選択として推奨しており, インヒ ビター力価,出血の重症度や場所によっては第 VIII 因子製 剤が有効な場合もあるとしている. これらの無効な場合に は血漿 換療法や免疫吸着療法を 慮すると述べている. 英国のガイドライン は rFVIIaや APCC を第 1選択とし て推奨している. 第 VIII 因子製剤に関しては, 薬物動態的 な観点から有効性が予測できないため, 用する場合には モニタリングが必要であると記している. 本邦のガイドラ イン も概ね同様であり, rFVIIaや APCC を第 1選択とし て推奨している. インヒビター力価が低く, 第 VIII 因子活 性が検出される場合にはデスモプレシンまたは第 VIII 因 子製剤により, 第 VIII 因子活性 が上昇する可能性がある. この場合には第 VIII 因子活性のモニタリングを実施すべ きであると述べている. AHA 患者に対する手術における安全な止血方法につい ては, エビデンスは少ない. 本邦のガイドラインでは, 安全 な止血が担保されないので, 効果とリスクを十 に勘案し て手術の適応を決定すべきとしている. 非常に少ないなが らも, これまでにインヒビター残存状態の AHA 症例に対 して APCC や rFVIIaを 用して周術期止血管理行った 報告がいくつかある. Lak らは AHA 患者に対して, 周 術期に rFVIIaを用いて手術 (コンパートメント症候群, 気 管切開,胆囊摘出術,帝王切開,白内障)を行い,良好な止血 管理を行うことが出来た 5症例について報告している. プ ロトコルとして 90μg/kg を 2時間毎に 12回, 4時間毎に 8回投与し, その後は出血の程度や 傷治癒の程度に応じ て 4− 6時間毎の投与を行うという方法を採用している. 米国の血栓・止血関連疾患の大規模レジストリー (HTRS) における AHA 患者に対する手術・観血的処置における rFVIIa 用成績ついてのデータをまとめた報告では, 17 症例 24処置について rFVIIaを 用し 91％で奏効を得ら れたとしている. 北欧のガイドライン では, AHA 患者に 対しての手術は避けるべきだが, 避けられない場合には第 VIII 因子製剤, rFVIIa, aPCC 用による周術期止血管理 が有効である可能性を指摘している. 本症例では頭蓋内出血に対する侵襲度の高い手術に際し て, 周術期に十 量の rFVIIaを 用することにより良好 な止血管理を行うことができたので報告した. 結語 心原性脳梗塞発症後, 尿道損傷による出血を契機に AHA と診断され, rFVIIa投与下で慢性 膜下血腫に対し て穿頭血腫潅流除去術を施行し, 良好な止血管理を行うこ とが出来た症例を経験した. 重篤な頭蓋内出血を来してお り, 緊急性の高さから侵襲性の高い手術を選択せざるを得 なかったが, 周術期に十 かつ適切な rFVIIa投与により, 止血管理に成功したという点で貴重な症例と えられた. 本論文発表内容に関して特に申告すべき著者の COI (conflicts of interest) なし. 文献 1. 田中一郎, 天野景裕, 下 正 他.後天性血友病 A 診療ガ イドライン. 血栓止血学会誌. 2011, 22:295-322.

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Successful M anagement Preventing Severe Bleeding during

the Perioperative Period for Subdural Hematoma by Using

Recombinant Activated Coagulation Factor VII in a Case

of Acquired Hemophilia A

Hiroyuki Noguchi , Yoshiyuki Ogawa , Kunio Yanagisawa , Takuma Ishizaki ,

Masahiro Mihara , Takeki Mitsui , Hiroaki Shimizu , Yoshihisa Nojima and Hiroshi Handa

371-8511, Japan

2 Oncology Center, Gunma University Hospital, 3-39-15 Showa-machi, Maebashi, Gunma, 371-8511, Japan

Abstract

Acquired hemophilia A (AHA) is a rare coagulation disorder caused by autoantibodies against coagulation factor VIII (FVIII). We report herein a case of AHA whose severe bleeding were successfully managed during the perioperative period of the surgery for chronic subdural hematoma by using recombinant activated factor VII (rFVIIa). A 54-year-old man was hospitalized due to cardioembolic MCA (middle cerebral artery)occlusion. He experienced severe and persistent urethral bleeding after urinary injury by urethral catheterization during the hospitalization, and the laboratory test showed significant prolonged APTT. He was referred to our hospital to examine the cause of APTT prolongation. FVIII activity was markedly decreased to 8.0％ and FVIII inhibitor was high as 2.0 BU/ml, therefore he was diagnosed as having AHA. The immuno-suppression treatment with pred-nisolone 0.5 mg/kg was immediately started. He developed left subdural hematoma with significant midline shift in CT scan on the 9th hospital day. The urgent surgery was performed under the management to prevent severe bleeding by rFVIIa and no severe bleeding occurred. He achieved complete remission on the 19th hospital day after then. Although AHA relapsed during tapering of prednisolone, he achieved remission again by increasing prednisolone.

Key words:

Acquired hemophilia A (AHA), FVIII inhibitor,

recombinant activated factor VII, chronic subdural hemorrhage, cardioembolic stroke