博士（医学） 羽田政平 学位論文題名
Helicobacter pylo ガ除菌後の血清ベプシノゲン値を用いた 胃 癌 高 リ ス ク 群 の 集 約 化 に 関 す る 検 討
学位論文内容の要旨
【 背 景 と 目 的 】
本 邦 で は 三 木 ら に よ っ て 体 系 化 さ れ た 血 清 ペ プ シ ノ ゲ ン （ 以 下PG)法 は 胃 粘 膜 萎 縮 、 と く に 胃 体 部 萎 縮 の 検 出 に 有 用 で あ り 、PG法 は 任 意 型 お よ ぴ 対 策 型 検 診 と し て 胃 癌 ス ク リ ― ニ ン グ や 胃 癌 リ ス ク の 評 価 に 応 用 さ れ て き た 。 近 年 、 胃 癌 リ ス ク 検 診 と し てPG法 と へ り コ バ ク タ ー ピ ロ リ （ 以 下
″ ・ め あ め 抗 体 を 組 み 合 わ せ たABC検 診 が 注 目 さ れ て き て い る 。2009年 日 本 ヘ リ コ バ ク タ ー 学 会 が 提 唱 し た ガ イ ド ラ イ ン で は 、 基 本 的 にH. pylori感 染 者 は す べ て 除 菌 療 法 を 行 う こ と が 推 奨 さ れ て い る 。 胃 ・ 十 二 指 腸 潰 瘍 や 胃MAI」Tリ ン パ 腫 な ど 一 部 の 疾 患 以 外 は 保 険 診 療 に は な っ て い な ぃ が 、 胃 癌 予 防 を 目 的 と し た 自 由 診 療 に よ る 除 菌 治 療 が 普 及 し 、 今 後 は 除 菌 治 療 が さ れ た 症 例 の 増 加 が 予 想 さ れ る 。 血 清PG値 は 胃 粘 膜 の 萎 縮 と 炎 症 に よ っ て 影 響 を う け る の で 、 除 菌 成 功 後 に は 血 清PG値 は 大 き く 変 動 す る 。 そ の た めPG法 お よ びABC検 診 で は 除 菌 治 療 前 の 症 例 が 適 応 と な っ て い る 。 こ れ ま で に 、 除 菌 後 の 血清PG値 に 関し て は ， 除 菌判 定 に 関 し ての 報 告 は 認 め るが1）2）3） 、 胃 癌 リ ス ク 分 類 に 用 い ら れ た 報 告 は な い 。 そ こ で 、 今 後 は 除 菌 後 症 例 の 検 診 受 診 者 が 増 え る こ と が 予 測 さ れ て い る 状 況 で 、 除 菌 後 の 血 清PG値 を 用 い た 胃 癌 リ ス ク 分 類 に つ い て 検 討 す る こ と は 極 め て 重 要 な こ と と 考 え ら れ る 。 本 研 究 の 目 的 は 除 菌 後 の 血 清PG値 を 用 い て 胃 癌 高 リ ス ク 群 の 集 約 に つ い て 検 討 す る こ と で あ る 。
【 対 象 と 方 法 】
対 象 は 除 菌 前 後 の 血 清PG値 が 測 定 さ れ た 早 期 胃 癌 患 者 （ 胃 癌 群 ）47例 （ 男 性34例 、 女 性13例 、 年 齢 中 央 値71歳 、 範 囲(64‑76))、 非 胃 癌 患 者 （ 対 照 群 ）213例 （ 男 性142例 、 女 性119例 、 年 齢 中 央 値54歳 、 範 囲(44‑62))で あ る 。 血 清PG値 は 内 視 鏡 検 査 前 の 空 腹 時 の 血 清 を 用 い てCLIA法 く chemiluImnescent immunoassay： 化 学 発 光 免 疫 測 定 法 ） に よ り 測 定 し た 。
【 結 果 】
当 院 に てH. pylori除 菌 施 行 し 成 功 し た 症 例 で 、 除 菌 後 経 時 的 に 血 清PG値 を 測 定 し え た ，31例 の 除 菌 後1か 月 ，3か 月 ，6か 月 ，12か 月 ，24か 月 ，36か 月 に お け る 検 討 で は 、PGI．PGI／H比 で は 除 菌 直 後 の1か 月 後 を 除 き 、 統 計 学 的 な 有 意 差 は 認 め な か っ た 。 こ の 結 果 は 、 除 菌 直 後 を 除 い て 基 本 的 に 除 菌 後 数 年 間 は 除 菌 後 のPG値 は 変 化 せ ず 、 除 菌 後 数 年 間 以 内 で あ れ ぱ ど の 時 期 に お い て
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も 一 定 の 評 価 が で き る 可 能 性 を 示 唆 し て い る 。H. py´ 。d除 菌 後 の 長 期 経 過 例 の 血 清PG値 の 変 化 に つ い て は 今 後 の 課 題 で あ る 。
″ ・ 彫 （ ぬ ′ 除 菌 前 後 で の 血 清PG値 の 検 討 で は 、 過 去 の 報 告 の 通 り 除 菌 前 と 比 較 し て 除 菌 直 後 で 有 意 にPGI・PGuは 低 下 し 、PGI／u比 は 上 昇 し た 。 ま た 、 分 化 型 早 期 胃 癌 ・ 鳥 肌 胃 炎 ・ そ の 他 疾 患 の3群 で の 検 討 で は 、 分 化 型 早 期 胃 癌 の 群 で 他 疾 患 群 に 比 べ て 除 菌 前 ・ 後 と も にPGI． PGI／n比 が 有 意 に 低 か っ た 。 こ の 結 果 は 分 化 型 胃 癌 症 例 で は 胃 粘 膜 萎 縮 が 強 い こ と を 示 し て い る 。 ま た 鳥 肌 胃 炎 で は そ の 他 疾 患 に 比 べ て 除 菌 前 ・ 後 と も にPGIが 有 意 に 高 く 、 ま た 除 菌 前PG nも 有 意 に 高 か っ た 。 こ の 結 果 は 鳥 肌 胃 炎 で は 胃 粘 膜 萎 縮 が 軽 度 で あ り 、 か つ 胃 粘 膜 の 炎 症 が 強 い こ と を 示 し て い る と 考 え ら れ た 。
除 菌 治 療 後 のPGI・PGn．PGI／ u比 を 用 い て 、 胃 癌 症 例 と 非 癌 症 例 に お い てrecelver operatingcharacteristic（ 以 下ROC） 解 析 を 行 い 、 ″ ， ル あ ガ 除 菌 後 の 血 清PG値 に よ る カ ッ ト オ フ 値 を 検 討 す る と 、PGI・PGnで は 良 好 な 値 は 得 ら れ ず ，PGI′n比 で の 検 討 に て カ ッ ト オ フ 値 4．5が 最 適 と 考 え ら れ た 。
従 来 の 除 菌 治 療 前 のPG法 と 除 菌 後 の 新 た な カ ッ ト オ フ 値 で あ るPGI′n比 ≦ ―4．5を 用 い て 、 早 期 胃 癌 症 例47例 を 検 討 し た と こ ろ 、 従 来 法 の 胃 癌 の 感 度 は48．9％ で あ っ た の に 対 し 、 除 菌 後 で は 感 度 が65．9％ と 除 菌 後PG値 に お け る 胃 癌 の 感 度 は 上 昇 し て い た 。 ま た 非 癌 症 例 に つ い て 検 討 す る と 、 従 来 法 のPG法 で は29．1％ が 含 ま れ る の に 対 し 、 除 菌 後PG値 で は20．6％ と な り 非 癌 症 例 が 含 ま れ る 割 合 も 低 下 し た （ 特 異 度 は70．9％ か ら79．3％ に 上 昇 し て い た ）。 胃 癌 の 低 リス ク 群 で あ る 除 菌 前PGI冫70か つPGI′H冫3の 群 は 除 菌 後 の 新 た な カ ッ ト オ フ 値 で は わ ず か6．1％ し か 含 ま れ な か っ た 。 ま た 従 来 のPG法 で は 不 可 能 で あ っ た 未 分 化 癌 の 高 リ ス ク 群 で あ る ッ 群 （ 除 菌 前PG I冫70ng′mlか つPGI／Hく3）4） や 除 菌 前PGH冫30ng／m15） 症 例 の 半 数 以 上 を 取 り 込 む こ と が で き る 可 能 性 も 示 唆 さ れ た 。 さ ら に は 当 院 で 診 断 し た 除 菌 後 に 発 生 し た 胃 癌 （ 以 下 、 除 菌 後 胃 癌 ） 症 例16例 に お け る 検 討 で は 、12例 （75％ ） がPGmIが4．5以 下 に 含 ま れ る こ と が わ か っ た 。
【 考 察 】
″ ・ め あ ガ 除 菌 後 症 例 を 十 分 な 問 診 に て 区 別 す る こ と に よ り 、 除 菌 後 群 くEradication群 ：E群 ） へ の 胃 癌 予 防 対 策 と し て 、PGI′n比 ≦4.5の 症 例 は2年 毎 の 内 視 鏡 検 査 、PGI／u比 が4.5よ り 高 い 症 例 に 関 し て は3年 毎 の 内 視 鏡 検 査 へ と 胃 癌 リ ス ク 応 じ た 検 査 間 隔 の 設 定 が 可 能 で あ る 。
【 結 論 】
H. pylori除 菌 後 、 血 清PG値 は 除 菌 直 後1か 月 を 除 い て は3年 ま で は 変 化 し な か っ た 。 除 菌 後 の 血 清PG値 に よ り 胃 癌 高 リ ス ク 群 の 分 類 を 行 う と 最 適 な カ ッ ト オ フ 値 はPGI′u比 が4.5と 考 え ら れ た 。PGI／u比 ≦4.5を 胃 癌 の 高 リ ス ク と す る と 、 従 来 法 よ り も 胃 癌 症 例 の 感 度 ・ 特 異 度 は 向 上 し 、 今 ま で 囲 い 込 み が 困 難 で あ っ た 未 分 化 型 胃 癌 の 半 数 以 上 が 包 括 で き る 可 能 性 が 示 唆 さ れ た 。 ま た 、 当 院 で 診 断 し た 除 菌 後 胃 癌 症 例 の75％ が 含 ま れ た 。 今 後 ， カ ッ ト オ フ 値 が 適 正 か ど う か を 確 認 す る た め に 多 施 設 で の 前 向 き な 検 討 が 必 要 で あ る ． 本 研 究 に よ り ″ ， め あ ガ 除 菌 後 胃 癌 の 高 危 険 群 を 集 約 す る こ と に よ っ て 胃 癌 サ ー ベ イ ラ ン ス の 効 率 化 に 寄 与 す る も の と 考 え る 。
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学 位論文審査の要旨
学位論文題名
口む〇bacter pylo ガ除菌後の血清ベプシノゲン値を用いた 胃 癌 高 リ ス ク 群 の 集 約 化 に 関 す る 検 討
ベ プ シ ノ ゲ ン （ 以 下PG)法 は 胃 粘 膜 萎 縮 、 と く に 胃 体 部 萎 縮 の 検 出 に 有 用 で あ り 、PG法 は 任 意 型 お よ び 対 策 型 検 診 と し て 胃 癌 ス ク リ 一 二 ン グ や 胃 癌 リ ス ク の 評 価 に 応 用 さ れ て き た 。 血 清PG値 は 胃 粘 膜 の 萎 縮 と 炎 症 に よ っ て 影 響 を う け る の で 、 除 菌 成 功 後 に は 血 清PG 値 は 大 き く 変 動 す る こ と が わ か っ て お り 、 本 研 究 で は 除 菌 後 の 血 清PG値 を 用 い た 胃 癌 高 危 険 群 の 分 類 に つ い て 検 討 し た 。 本 研 究 に よ り 、 ″ ・ ガ め ガ 除 菌 後 に は 血 清PG値 は 除 菌 直 後1か 月 を 除 い て は3年 ま で は 変 化 せ ず 、 除 菌 後 の 血 清PG値 に よ り 胃 癌 高 ル ス ク 群 の 分 類 を 行 う と 最 適 な カ ッ ト オ フ 値 はPGI′n比 が4．5と 考 え ら れ た 。PGI／u比 ≦4.5を 胃 癌 の 高 リ ス ク と す る と 、 従 来 法 よ り も 胃 癌 症 例 の 感 度 ・ 特 異 度 は 向 上 し 、 今 ま で 囲 い 込 み が 困 難 で あ っ た 未 分 化 型 胃 癌 の 半 数 以 上 が 包 括 で き る 可 能 性 が 示 唆 さ れ た 。 本 研 究 の 結 果 よ り 〃 ． pylori除 菌 後 胃 癌 の 高 危 険 群 を 分 類 す る こ と に よ っ て 胃 癌 サ ー ベ イ ラ ン ス の 効 率 化 に 寄 与 す る も の と 考 え ら れ た 。
審 査 会 で は 、 学 位 論 文 内 容 の 発 表 後 、 副 査 武 蔵 学 教 授 か ら 実 際 の 臨 床 の 場 で 除 菌 療 法 を 施 行 さ れ て い る 人 数 に つ い て 質 問 が あ っ た 。 申 請 者 はH pylori感 染 者 数 が 約5000万 人 と 推 計 す る と 、 そ の 約0.2％ で あ る100万 人 と 推 計 さ れ る と 回 答 し た 。PGIとPGHで 除 菌 後 の 変 化 の 仕 方 が 異 な る 理 由 と し て 、 分 泌 の 領 域 だ け で な く そ の 他 の 因 子 の 関 与 に つ い て 質 問 が あ っ た が 、 申 請 者 は ガ ス ト リ ン がPGの 分 泌 に 関 与 し て い る が 、 そ の 他 の 因 子 に 関 し て は 今 後 の 検 討 が 必 要 で あ る と 回 答 し た 。 次 い で 副 査 志 田 壽 利 教 授 か ら 分 化 型 胃 癌 の 発 生 は 萎 縮 性 胃 炎 、 未 分 化 型 胃 癌 の 発 生 は 胃 粘 膜 の 炎 症 と の 関 与 が 申 請 者 よ り 示 さ れ た こ と に 対 し て 、 分 子 生 物 学 的 に 胃 癌 発 生 の 機 序 に つ い て 質 問 が あ っ た が 、 申 請 者 はCagA蛋 白 と の 関 与 に つ い て 回 答 し た が こ の 点 に 関 し て は 更 な る 検 討 が 必 要 と 考 え ら れ た 。 ま た 、 除 菌 後 でPGI／H比 が 上 昇 す る 理 由 に つ い て 質 問 が あ っ た が 、 申 請 者 の 不 明 で あ る と の 回 答 に 対 し 消 化 管 のPGの 分 泌 領 域 の 違 い で 、PG矼 の 分 泌 領 域 が 広 い た めPGHの 影 響 を 主 に 受 け る 可 能 性 が 提 示 さ れ た 。 さ ら に 胃 癌 発 生 にH. pylori以 外 に 関 与 す る 感 染 症 が あ る か ど う かEBウ イ ル ス な ど を 例 に と っ て 質 問 さ れ た が 、 申 請 者 は お そ ら く 関 与 は し な い と 返 答 し た 。 ゛ 次 い で 副 査 秋 田 弘 俊 教 授 か ら 、PGI／11:4.5で 除 菌 後 の 内 視 鏡 検 査 間 隔 を 胃 癌 高 危 険 群 は2年 、 そ れ 以 外 の 群 は3年 と し た 設 定 根 拠 に つ い て 質 問 さ れ た が 、 申 請 者 は1年 毎 と2年 毎 の 内 視 鏡 検 査 間 隔 で 胃 癌 死 亡 率 は 有 意 に 変 化 し な か っ た と す る1989年 の 本 邦 で
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聡 学
利 俊
壽 弘
野 藏
田 田
平 武
志 秋
授 授
授 授
教 教
教 教
査 査
査 査
主 副
副 副
の 報 告 を 引 用 し 回 答 し た 。 ま た 、 除 菌 治 療 を 施 行 し た 時 に 内 視 鏡 で 確 認 で き な い よ う な 微 小 癌 の 対 応 に つ い て 質 問 さ れ た が 、 申 請 者 は 除 菌 後 も 定 期 的 な 内 視 鏡 検 査 が 必 要 で あ る こ と を 説 明 し 、 今 回 は り ス ク に 応 じ て2年 と3年 に 設 定 し た が 、 除 菌 後 の 内 視 鏡 検 査 は 年1 回 必 要 と す る 意 見 も あ り 慎 重 な 検 討 が 必 要 と 回 答 レ た 。 最 後 に 主 査 平 野 聡 教 授 か ら 総 括 の 言 葉 が あ り 、 胃 癌 の ル ス ク が 最 も 高 いD群 に つ い て 質 問 さ れ た が 、 申 請 者 は 〃 ・pylori 抗 体 陰 性 か つPG法 陽 性 の 群 で あ り 、 〃 ．pyloriが 自 然 消 褪 し た 粘 膜 の 萎 縮 と 腸 上 皮 化 生 の 強 い 群 で あ る と 回 答 し た 。 ま た 、 除 菌 後 胃 癌 発 症 率 に つ い て 質 問 さ れ た が 、 申 請者 は 約0.2％ と 回 答 し た 。 さ ら に 学 位 論 文 の 表 題 に つ い て 「 胃 癌 高 ル ス ク 群 の 集 約 化 」 が 適 切 な 表 現 で は な い 可 能 性 を 指 摘 さ れ た た め 、 「 胃 癌 高 リ ス ク 群 の 分 類 」 に 変 更 し た 。 次 い で プ 口 ト ン ポ ン プ 阻 害 薬 でPG値 が 増 加 す る 機 序 に つ い て も 質 問 さ れ た が 、 申 請 者 は プ 口 ト ン ポ ン プ 阻 害 薬 が 直 接 増 加 さ せ る 機 序 と ガ ス ト リ ン を 介 し て 増 加 さ せ る 機 序 に つ い て 説 明 し た 。 ま た 、 除 菌 療 法 失 敗 症 例 の 頻 度 と そ の 場 合 の 内 視 鏡 検 査 間 隔 に つ い て 質 問 さ れ た が 、 申 請 者 は 再 除 菌 も 含 め て 約5％ 程 度 の 頻 度 で あ る こ と と 、 年1回 の 内 視 鏡 検 査 が 必 要 で あ る と 回 答 し た 。
本 研 究 は 〃 ．pylori除 菌 後 の 血 清 ベ プ シ ノ ゲ ン 値 を 用 い た 胃 癌 高 危 険 群 の 分 類 に 関 す る 初 め て の 論 文 で あ り 、 ″ ．pylori除 菌 後 の 胃 癌 サ ー ベ イ ラ ン ス に 貢 献 す る こ と が 期 待 さ れ る 。 審 査 員 一 同 は 、 こ れ ら の 成 果 を 高 く 評 価 し 、 大 学 院 課 程 に お け る 研 鑽 や 取 得 単 位 な ど も 併 せ 申 請 者 が 博 士 （ 医 学 ） の 学 位 を 受 け る の に 十 分 な 資 格 を 有 す る も の と 判 定 し た 。
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