1. The 3rd Annual Congress of Japanese
Society of Anti-Aging Medicine……… 3
2. Osteoporosis: aging&antiaging……… 6 Toshitsugu Sugimoto Division of Endocrinology/Metabolism,
Neurology and Hematology/Oncology Department of Clinical Molecular Medicine Kobe University Graduate School of Medicine
3. Retinoid therapy for aging skin……… 9 Kotaro Yoshimura, M.D. Assistant Professor, Department of Plastic Surgery, School of Medicine
University of Tokyo
4. Recent Treatments of age-related macular degeneration……… 12 Mitsuko YUZAWA Professor, Department of Ophthalmology
Nihon University School of Medicine
5. Annoancement ……… 21
Editorial Board Members:
EEditor-in-chief : Setsuya Fujita (President, Louis Pasteur Center for Medical research) Editors :
Shaw Watanabe (Prof，CNutritional Science & Epidemiology), Yorihiro Yamamoto (Prof., Bionics Department, Tokyo University of Technology), Yoshikazu Yonei (Nippon Kokan Hospital, Human Dry Dock) Kazuo Tsubota (Professor and Chairman of the Department of Ophthalmology, Tokyo Dental College), Ryuzaburo Tanino (Prof., Department of Plastic Surgery, Tokai University), Hiroaki Ohta (Professor and Chairman, Dept. of Obstetrics and Gynecology) Masamitsu Ichihashi (Emeritus Professor of Kobe Univerisy) Naoaki Ishii (Associate Prof., Tokai University School of Medicine),
Journal of
Anti-Aging Medicine
Volume 2 Number 1
July 2003
Copyright(c), Japanese Society of Anti-Aging Medicine, Allrights reserved. １．第3回日本抗加齢医学会を終えて……… ４ ２．骨の抗老化 神戸大学大学院医学系研究科 内分泌代謝･神経･血液腫瘍内科 杉本 利嗣 ……… ７ 骨という臓器の老化には主に閉経と加齢による生理的老化と複数の遺伝的要因や生活習慣など環境因子に 起因する病的老化があり、これらにより骨量の低下や骨微細構造の喪失などから骨が脆弱化し、骨折の危 険度が増す疾患が骨粗鬆症であるが、現在明らかとなっているこの発症のしくみ、期待される治療法につ いて述べる。 ３．レチノイン酸による皮膚の抗老化 東京大学形成外科･美容外科 吉村浩太郎 ……… 10 抗老化治療を全体的に見た場合、老化に伴う身体の臓器や器官の機能低下の治療と、老化に伴う外貌の治 療に分けられ、両者は患者から見れば同程度に関心が持たれており、こうした観点から見れば、後者の治 療である美容治療の存在意義は非常に大きいと言える。 ここでは、老化皮膚の美容治療に大きな進歩をもたらすことになったレチノイン酸について述べる。 4．加齢黄斑変性の新しい治療法 日本大学医学部眼科 湯沢美都子 ……… 13 加齢黄斑変性では老化に伴って脈絡膜新生血管（CNV）が黄斑部の網膜色素上皮下、さらに網膜色素上皮 上に発育し、出血や滲出を生ずる。ここでは、加齢黄斑変性の中心窩CNVに対する最近の治療法とCNVの 予防のためのサプリメントを紹介する。 ５．お知らせ ……… 21
Editorial Board Members:
編集委員長 藤田 晢也 分子遺伝子学・基礎老化学 石井 直明 老化皮膚 市橋 正光 更年期医学 太田 博明 形成・美容医学 谷野隆三郎 感覚器系 坪田 一男 健診、ドック医療 米井 嘉一 酸化ストレス 山本 順寛 栄養・サプリメント 渡辺 昌
「抗加齢医学」
日本抗加齢医学研究会機関誌
Volume 2 Number 1
July 2003
The third annual congress of Japanese Society of Anti-Aging Medicine was held on June 7 to June 8 at TFT Hall in Tokyo Bay Ariake. It was the first annual congress after we reorganized our body in April, 2003 and elected Dr. Yutaka Mizushima as president, Dr. Toshikazu Yoshikawa as vice president, We would like to thank almost 800 attendees aho participated the enthusiastic discassion for 2 days.
It is our great pleasure that we will intoroduce the articles from the speakers of symposium 1 entitled, “Anti-Aging Medicine <internal organs> On this journal.
The Third Annual Congress of Japanese Society of
Anti-Aging Medicine Concluded Successfully
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「第３回日本抗加齢医学会」が、2003年６月７日・８日の２日間、東京臨海副都心・TFT ホールで開催された。「日本抗加齢医学研究会」として2001年３月からおよそ２年間活動して きた本会が、今年４月より「日本抗加齢医学会」と改組し、理事長を水島裕先生に、副理事長 を吉川敏一先生に迎えての初の学術集会となった。２日間で、参加者は延べ800名におよび、 会場では活発な議論が交わされた。今回のウェブジャーナルでは、シンポジウム１「臓器の抗 老化」の各演者よりの投稿を掲載させていただく。 1−2．シンポジウム１「臓器の抗老化」について シンポジウム１「臓器の抗老化」（座長＝神戸大学医学部名誉教授・市橋正光、東京歯科大 学眼科教授・坪田一男）では、まず、座長の坪田先生が「エイジングそのものは１つ１つの臓 器から始まると言われており、臓器１つ１つを大切にしていく考え方が非常に重要である。本 シンポジウムでは、骨、皮膚、目についての抗老化を考えていきたい」と述べた。また、市橋 先生は「健康寿命を決定づける最大な要因である活性酸素が臓器にどのような影響を及ぼして いるか、それに対する治療などについて見ていきたい」と語り、引き続いて４人の演者がそれ ぞれの抗老化治療を紹介した。 杉本利嗣先生（神戸大学大学院医学系研究科助教授）は、骨の老化機序、骨の抗老化として 有望な薬剤について概説した。骨の老化と骨粗鬆症との関係、骨量減少と骨代謝の変化を引き 起こす要因、細胞・分子レベルでの加齢・老化に伴う骨粗鬆症の病態解析の状況などを説明し た。また、抗老化の薬剤については、EBMの観点から骨折防止効果が証明されている薬剤と してビスホスホネートなどや、骨形成促進に作用するPTHなどをあげ、現在、薬剤の研究・ 開発が進んでいることを紹介した。 吉村浩太郎先生（東京大学医学部形成外科講師）は、レチノイン酸を使った皮膚の抗老化に ついて講演された。レチノイン酸による治療効果のうち、色素沈着に対する治療効果に注目し、 レチノイン酸が表皮メラニンの排出を促進する作用があることを説明した。吉村先生の施設で は、1995年からレチノイン酸治療を始め、色素沈着や老化皮膚、にきびなど多岐にわたる１万 例以上の症例を経験し、治療効果が得られた。そして、美容医学は内科的治療や再生医療へア プローチを広げ、抗老化はそのメインターゲットとなっており、皮膚はもちろん、軟部組織や 骨などの抗老化治療としても今後の展開が期待されると結んだ。
第３回日本抗加齢医学会を終えて
また、指定発言として、山口葉子先生と五十嵐理慧先生（聖マリアンナ医科大学 難病治療 研究センター）が、レチノイン酸の問題点を克服し、レチノイン酸の持つ能力を最大限に発揮 できるATRAナノパーティクル製剤（ATRA-np）の開発・進捗状況について紹介した。レチノ イン酸は非常に有効なビタミンである一方、催奇形性、高い刺激性、安定性の低さ、皮膚浸透 の不十分さなどの問題があるため、ATRA-npを作製したと開発経緯を説明。それをラットに 皮下投与したところ、刺激性と血中濃度の推移について有効な結果を得られたことを発表した。 その他の問題点についても解決に向けて検討しており、今後ATRA-npが皮膚の抗加齢療法へ の応用に期待されると述べた。 最後に、湯沢美都子先生（日本大学医学部眼科学教室教授）は、近年急増している加齢横斑 変性症の新しい治療法を紹介した。光線力学療法は、症例を選べば自然経過と比べて視力予後 の点で優れていることが無作為前向き二重盲検試験によって明らかにされてきた治療法である と説明。非観血的治療と観血的治療の治療方法について、また欧米では抗新生血管薬での治療 も試みられていることなどを解説された。さらに、抗酸化剤と亜鉛のサプリメントの投与によ り加齢横斑変性を予防する可能性があるという報告に基づき、ケーススタディを行ったところ、 有効性を認めたことも発表した。 演者の発表を受けて行われた質疑応答では、骨の代謝とビタミンＡ摂取量の関係、加齢横斑 変性の予防治療として投与される抗酸化剤と亜鉛の効果など、予防的な意味におけるサプリメ ント補充に関する質問が寄せられた。皮膚の抗老化に関しては、治療時に炎症性色素沈着が起 こることがないか、ATRA-npが皮膚に浸透するメカニズムに関する質疑応答がなされた。 今回のジャーナルでは、このシンポジウムの各演者より投稿を掲載させていただく。
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Decline in bone mass is characteristic features of normal human aging. These changes are associated with progressive attenuation in bone strength, resulting in an increased risk of bone fractures. Aging-induced declines in bone mass and bone strength are Aging-induced by menopause/andropause (loss of estrogen/androgen), somatopause [suppression of growth hormone (GH)-IGF-I axis] and adrenopause (loss of dehydroepiandrosterone sulfate). Aging also induces secondary hyperparathyroidism due to declines in the production of active vitamin D in kidney as well as intestinal absorption of calcium. Moreover, Studies from aging model animals such as senescence accerelated mice (SAM) and klotho mice revealed that aging caused osteoblast/stromal cell dysfunction, resulting in low turnover osteoporosis. In order to prevent osteoporotic fractures, various drugs with anti-resorptive effects have been developed. These include new generation of bisphosphonate, selective estorogen receptor modulators (SERM) and nasal salmon calcitonin. There are also drugs under development with stimulatory effect on bone formation, including parathyroid hormone (PTH), new active vitamin D analogues, calcium-sensing receptor modulators (calcimimetics and calcilytics), GH secretagogues and statins. Examinations of clinical efficacy of these agents either alone or in combination for preventing fractures shoud help establishing better treatment for osteoporosis.
Osteoporosis:aging&antiaging
Toshitsugu Sugimoto
Division of Endocrinology/Metabolism, Neurology and Hematology/Oncology, Department of Clinical Molecular Medicine,
骨という臓器の老化には主に閉経と加齢による生理的老化と複数の遺伝的要因や生活習慣な ど環境因子に起因する病的老化があり、これらにより骨量の低下や骨微細構造の喪失などから 骨が脆弱化し、骨折の危険度が増す疾患が骨粗鬆症である。骨格系は軟骨内骨化による骨新生 により成長し、成長を終えた後にも生涯破骨細胞による骨吸収と骨芽細胞による骨形成をダイ ナミックに繰り返し、この骨の再構築（骨リモデリング）により構造と機能を維持している。 この代謝過程は種々のカルシウム代謝調節ホルモンや骨組織中のサイトカイン・成長因子等を 介して厳密に制御されている。そしてこの再構築により維持される骨格系の質及び量は、骨吸 収と骨形成の平衡状態の破綻により障害されるが、この典型例が骨粗鬆症である。閉経に伴う 骨量減少にはIL-1, TNFα, IL-6などの骨吸収性サイトカインによる破骨細胞分化・活性化の亢 進が重要な役割を担っており、これに破骨細胞分化誘導因子 [receptor activator of NF-kB ligand (RANKL)]と破骨細胞分化抑制因子[osteoprotegerin (OPG)]のそれぞれ増加と減少が関与 することが明らかとなってきている。またエストロゲン欠乏状態では、多分化能を有する骨髄 間質細胞から骨芽細胞への分化が阻害されるとともに骨芽細胞のアポトーシスが促進される。 さらに最近高齢女性や男性の骨代謝の維持においてもエストロゲン作用の重要性も示され、エ ストロゲン作用の低下が男女を問わず退行期骨粗鬆症発症に中心的役割を果たしている可能性 が提唱されている。一方、加齢に伴う骨代謝の変化には、骨芽細胞機能の低下、腎臓・腸管・ 副甲状腺などカルシウム（Ca）代謝臓器の変化、そして内分泌系の変化としてCaバランスの 負平衡に起因する続発性副甲状腺機能亢進症、下垂体成長ホルモン（GH)-IGF-I系の抑制 （somatopause）や副腎dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) の低下（adrenopause）など が挙げられる。そしてこれらが加齢に伴う骨量減少に一部関わっていることが示されてきてい る。特に私共は加齢に伴う骨脆弱性の亢進機序にGH-IGF-I系の抑制の関与を示す結果を得た。 この成績を踏まえて血中IGF-I値の低下した骨粗鬆症高齢女性にGH補充療法を行った結果、骨 量と骨質に良好な影響を及ぼす成績を得ている。このようにGH-IGF-I系の抑制が加齢に伴う 骨量・骨質の低下に一部関わっているものと考えられる。一方、骨組織中では、加齢に伴い骨 芽細胞機能低下とIGF-I, TGFβ, bone morphogenetic protein (BMP) などの骨形成の局所因子 や脂肪細胞への分化を強力に阻害し、一方骨芽細胞への分化を促進するIL-11の骨組織中の含 量が低下していることが知られている。しかし骨代謝に関わる細胞自身の老化の機序やその骨 粗鬆症の病態における関与についてはほとんど不明であり、骨の老化を細胞・分子レベルの老
骨の抗老化
神戸大学大学院医学系研究科内分泌代謝・神経・血液腫瘍内科 杉本 利嗣 1979年慶應義塾大学医学部卒業後、財団法人住友病院、兵庫県立淡路病院内科、アメリカ合衆国ワシ ントン大学（セントルイス、Prof. Eduardo Slatopolsky）にResearch Associateとして留学を経て平成 12年神戸大学医学部第３内科学教室助教授。平成13年４月より現職。8
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accerelated mice (SAM)] およびklothoマウスとよばれる老化モデル動物の解析より、それぞれ 骨髄間質細胞の骨芽細胞分化能や破骨細胞分化支持能の低下あるいは骨芽細胞と破骨細胞の両 系統が独立に分化障害を呈することにより低代謝回転型骨粗鬆症がもたらされることが明らか となってきており、細胞・分子レベルでの加齢・老化に伴う骨粗鬆症の病態解析も進みつつあ る。一方、骨代謝調節機構ならびにこの破綻でおこる骨粗鬆症の発症機序の解明の進展に伴い、 骨の老化に抗する薬剤の開発も進んできている。この治療の最終目標は脆弱性骨折の防止であ る。現在Evidence-based Medicine (EBM) の観点から骨折防止効果が証明されている薬剤とし て、ビスホスホネート、ホルモン補充療法[hormone replacement therapy (HRT)]、点鼻カルシ トニン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター[selective estrogen receptor modulator (SERM)]などの骨吸収抑制剤と強力な骨形成促進作用を有する副甲状腺ホルモン[parathyroid hormone (PTH)]が挙げられ、前２者は本邦で市販されている。これらの薬剤は骨量増加作用 ならびに骨代謝動態や骨微細構造を若年者の状態に戻すことにより効果を発揮し、その作用機 序の解明も進んできている。実際、窒素非含有ビスホスホネート製剤ではATPのアデノシンに 結合しているpyrophosphateのかわりに構造が似ているために取り込まれてしまう。これによ ってATPからADPへの変換が阻害され、エネルギー代謝が障害を受けることになる。一方、 薬物デザインの進歩により合成された窒素含有ビスホスホネート製剤ではコレステロール合成 経路であるメバロン酸経路に作用することにより破骨細胞のアポトーシスが促進される機序が 注目されている。また、SERMでは核内受容体スーパーファミリー作用機構の分子生物学的研 究に立脚した成果により、骨、血管系にはエストロゲンと同様に作用し、一方乳房、子宮には エストロゲンに拮抗的に作用する薬剤が合成されている。また我々は骨形成を促進する局所因 子であるTGFβの細胞内情報伝達因子smad3が骨形成に重要な因子であること、またPTHが骨 芽細胞においてsmad3発現を誘導すること、そしてこのPTH-smad3 axisが骨芽細胞のアポト ーシスを阻害すること、さらにPTHはTGFβによって誘導されるsmad3の転写活性促進を増幅 することによりTGFβの骨に対する同化作用を増強することを示す成績を得ている。従って PTHの骨形成促進にこのような機序が一部関わっているものと考えられる。今後の有望な骨 粗鬆症治療薬では、骨形成促進剤として骨に選択的に作用する新規ビタミンＤ製剤、内因性 GH分泌を促進するGH secretagogues, 内因性PTH分泌を変化させるCa感知受容体作働薬 (calcimimetics, calcilytics)そしてin vitroで強力な骨形成促進作用が証明されたスタチン製剤な どが挙げられる。一方、骨吸収抑制剤としては、破骨細胞分化抑制因子（OPG）、破骨細胞の 骨基質への接着を阻害するビトロネクチン受容体阻害剤（インテグリンαvβ3 antagonist）、 そして抗TNFα receptor antagonistなどの抗サイトカイン療法などが挙げられる。
Human skin undergoes not only chronological aging, but also UV-induced aging called photoaging. It has been shown by a number of basic and clinical studies that retinoids can reverse various phenomena associated with photoaging in skin. In western countries, retinoids have been focused on a treatment for wrinkles and other degenerative changes in dermis. One of the reasons is that dermis is damaged much ore severely in white people than Asians with colored skin.
We have investigated therapeutic effects of retinoids on pigmentation of the skin rather than aging change in dermis. Tretinoin (all-trans retinoic acid) showed any suppressive effects neither on enzymatic activities in monolayer culture of human melanocytes nor on melanogenesis in pigmented skin equivalents. It was recently revealed that keratinocytes proliferation seen after topical retinoids was induced through HB-EGF released by suprabasal keratinocytes. Our histological study on acquired dermal melanocytosis revealed that tretinoin discharges epidermal melanins but not dermal melanins. Epidermal melanin was supposed to be discharged by promotion of keratinocyte proliferation and epidermal turnover, which induced by tretinoin. HB-EGF mRNA was differentially upregulated by a variety of natural or synthetic retinoids, and it was recently suggested that the upregulation of HB-EGF mRNA is mediated by one of retinoic acid receptors, RARγ.
We have performed our bleaching treatment on more than 12,000 cases with successful results since 1995. Our protocol can treat several pigmented skin lesions including melasma and postinflammatory hyperpigmentation which were not formerly treated with laser therapies, and allow us to perform more aggressive skin resurfacing procedures (e.g. carbon dioxide laser resurfacing) that frequently induce postinflammatory hyperpigmentation in Asian patiens.
Retinoid therapy for aging skin
Kotaro Yoshimura, M.D.
Assistant Professor, Department of Plastic Surgery, University of Tokyo Graduate School of Medicine
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レチノイン酸による皮膚の抗老化
東京大学形成外科・美容外科 吉村浩太郎 1985年東京大学医学部医学科卒業、東京大学医学部形成外科学教室入局。研修期間終了後、自治医科 大学形成外科、山梨医科大学形成外科、埼玉医科大学形成外科勤務を経て、1990年東京大学形成外科 助手、日本形成外科学会認定医。1994-95年米国ミシガン大学形成外科留学後、1998年より現職。 抗老化治療を全体的に見た場合、老化に伴う身体の臓器や器官の機能低下の治療と、老化に 伴う外貌の治療に分けられ、両者は患者から見れば同程度に関心が持たれており、こうした観 点から見れば、後者の治療である美容治療の存在意義は非常に大きいと言える。美容治療には、 手術などの外科的な手法、レーザーやピーリングなどの皮膚科的な手法、ホルモン治療などの 内科的な手法が存在し、治療の目的に応じて、複合的な治療が必要になる場合も少なくない。 90年代に入り、注入剤filler、レーザー治療、ケミカルピーリングなど皮膚科的な美容治療法 の発展に伴い、皮膚の老化に対する治療も大きな関心を持たれるようになった。 皮膚は身体の表面を被っているため、他の臓器、組織とは異なり、通常見られる加齢性の変 化（chronological aging）に加えて、紫外線に伴う老化（光老化：photoaging）があることが 知られている。光老化の特徴は、紫外線により起こる弾性線維の変性、炎症性変化、メラニン 色素の産生亢進、毛細血管の拡張、細胞外基質分解酵素活性の亢進、細胞の癌化などで、こう した特徴に対応した予防、治療も必要になる。皮膚の老化治療薬として予防、治療効果がある ものとして、①サンスクリーン（日焼け止め）、②レチノイド、③抗酸化剤、④AHA、⑤エス トロゲン、が挙げられる。しかし、はっきり外用剤としての臨床効果のエビデンスが確立され ているものは、サンスクリーンとレチノイドのみである。 レチノイドはビタミンA類縁体の総称で、レチノイン酸は身体内におけるレチノイドの生理 活性本体である。All-transレチノイン酸（＝トレチノインtretinoin）は、海外ではにきびの治 療薬として古くから使用されているが、光老化の諸症状を改善する効果があることが90年以降 明らかにされてきた。レチノイン酸は、様々な基礎研究を通して、紫外線による弾性線維の変 性、細胞外基質分解酵素活性の上昇、真皮細胞外基質産生の減少などのしわ形成のメカニズム に対して、直接的に、また抗AP-1作用などを通して、抑制的に働くことが示され、抗老化目 的でも海外では広く使用されるようになった（90年代半ばにFDAに抗老化目的でも認可され た）。白人ではメラニンが少ないためにシワ（真皮の変性）や皮膚の癌化の方が関心が高い特 徴があり、一方、有色人種であるアジア人ではメラニンが多いために真皮は白人よりも紫外線 から守られるために、皮膚癌の発生率も低く、むしろシミなどの色素沈着に対する関心が高い という特徴がある。 我々は、皮膚の老化治療の中でも特に色素沈着（しみ）に対するレチノイドの治療効果に注 目し、レチノイン酸が表皮メラニンの排出を促進するという作用があることを示してきた。レ チノイン酸は、小じわ、質感などにも治療効果があるが、使い方を工夫すれば色素沈着に対しては劇的な臨床効果を示す。その作用機序については長い間不明であった。 レチノイン酸はin vitroにおいては決して一定の表皮角化細胞の増殖促進作用を示すわけで はないが、in vivoにおいては普遍的に表皮の肥厚をもたらし、この作用は動物種、ヒトを問わ ず、さらに我々が行ったヒト３次元培養皮膚モデルにおいても認められた。細胞成分としては 表皮角化細胞と線維芽細胞のみが含まれる３次元培養系においても表皮肥厚が認められたこと は、これら細胞間の相互作用によるメカニズムがあることを示唆した。1999年にトランスジェ ニックマウスの研究（ミシガン大学）からsuprabasalの表皮角化細胞からのHB-EGF分泌によ るパラクライン作用の関与が示唆され、その後レチノイン酸による表皮肥厚の誘導メカニズム が今日までにほぼ明らかになった。我々も、ヒト細胞においてもHB-EGFが誘導され、様々な レチノイドによってその誘導能に違いがあること、RARγが関与していることが予想される ことを示した。レチノイン酸には本来、表皮の分化誘導作用（表皮ターンオーバー促進作用） があるため、HB-EGF分泌との相乗作用により、表皮メラニンの排出が行われていることが示 唆された。臨床的には、表皮と真皮にメラニン色素をもつADM（後天性真皮メラノサイトー シス）の組織の分析により、レチノイン酸が表皮メラニンのみを排出する作用があることを明 らかにした。 以上のような作用は、レチノイドに特有の作用であり、臨床的にはレチノイドの持つ意味は 大きく、老化に伴う皮膚の機能的衰えを改善するのみならず、老化皮膚に対する美容治療に大 きな進歩をもたらすことになった。レーザー治療との組み合わせにより、これまで治療が不可 能であった多くの色素沈着を治療することが可能になり、さらに、これまで黄色人種特有の炎 症後色素沈着が起こるがゆえにわが国では敬遠されてきた、効果は高いが炎症を伴う様々な美 容皮膚治療（レーザー、ピーリングほか）が日本人にとっても現実的なものとなった。 我々の施設においては1995年からレチノイン酸治療を始め、12,000例を超す症例を経験し、 その治療対象もにきび、老化皮膚、数々の色素沈着、ケロイドなど多岐にわたっている。わが 国においても、トレチノイン治療も形成外科、美容外科、皮膚科において徐々に普及してきて おり、その特有の治療効果もようやく広く認知されるようになってきた。しかし、残念ながら 現在、日本ではまだレチノイド外用剤は未認可で自家調合によるしかなく、また唯一の副作用 といえる治療中の皮膚炎も今後の解決が待たれる課題である。 近年、美容医学も外科治療、皮膚科治療から内科的治療、再生医療とアプローチを広げ、抗 老化はそのメインターゲットとなっており、我々の研究室でも新たな治療の実用化に向けての 取り組みを行っている。直接的に目に触れる皮膚のみならず、軟部組織、骨、軟骨などの抗老 化再生治療としても、今後の益々の発展が期待されている。 《追記》さらに詳細な内容については、http://www.cosmetic-medicine.jpを参考にしていただ きたい。
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The neovascular form of age-related macular degeneration (AMD) is among the main causes of severe visual loss in many countries including Japan.
Recent treatment advances, which are or will become available in the near future, for subfoveal choroidal neovascularization with AMD are discussed herein. These advancements include radiation, feeder vessel photocoagulation, photodynamic therapy transpupillary thermotherapy, removal of choroidal neovascularization and macular translocation.
The results of an eye disease study on the usefulness of high-dose supplementation with anti-oxidant vitamins and zinc for AMD and visual loss are also shown.
Recent Treatments of age-related macular degeneration
Mitsuko YUZAWA Professor
Department of Ophthalmology, Nihon University School of Medicine
加齢黄斑変性の新しい治療法
日本大学医学部 教授 湯沢美都子 1975年日本大学医学部卒業後、日本大学医学部眼科学教室入局。 1980年日本大学海外派遣研究員としてNijmegen大学（オランダ）留学後、1982年日本大学医学部講 師その後、助教授を経て2002年駿河台日本大学病院副病院長。2003年４月より現職。 Ⅰ．はじめに 加齢黄斑変性では老化に伴って脈絡膜新生血管（CNV）が黄斑部の網膜色素上皮下、さら に網膜色素上皮上に発育し、出血や滲出を生ずる（図１）。フルオレセインを蛍光色素として 用いる蛍光造影ではCNVはクラシック（図２）とオカルト（図３）にわけられる。その所見 はCNVの治療方針を決める上で有力な指標になる。CNVの治療はCNVが中心窩にあるか否か によって全く異なる。CNVが中心窩以外にある場合、レーザー光凝固によってCNVを閉塞す る治療の有用性は既に認められている。CNVが中心窩にある場合には視力の維持･改善が得ら れる治療法は確立されていない。そこで各種治療が試みられている。一方でCNVの前段階で ある軟性ドルーゼンに対する予防的光凝固や発病を遅らせるサプリメントの有用性が検討され ている。14
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ここでは我が国で現在行われている、あるいは近未来に始まる予定の中心窩CNVに対する 治療法と、発病予防のサプリメントについて紹介してみたい。 Ⅱ．中心窩の治療 中心窩CNVに対して試みられている治療法には低線量放射線療法、選択的栄養血管光凝固、 光線力学療法、経瞳孔温熱療法、手術療法がある。 １．低線量放射線療法 放射線は血管内皮細胞、とくに未熟で増殖の早い血管内皮細胞を破壊する、あるいは血管内 皮細胞から放出される血管新生因子を抑制し、CNVを退縮させると報告されてきた。 1993年、chakrabarthy他は19眼のCNVに対し10-15Gyの５回分割照射を行い、１年後CNV縮 小が77%、視力の改善、維持が63%得られたと報告した1)。そこでいくつかの無作為前向き二重 盲検試験が行われたが、有効性の判定は様々であった。それは放射線の総線量が7.5Gy∼24Gy と差があり、照射も1回から分割照射と様々であり、CNVの大きさや成分すなわちクラシック、 オカルトおよび混合型など対象となるCNVの状態にも差があるためと考えられた2)∼4)。 厚生省特定疾患網膜脈絡膜視神経萎縮調査研究斑で行われた検討では、１乳頭径以下の傍中 心窩、中心窩のCNVに対し総量20Gyが10回分割照射された結果、１年後CNVの大きさには治 療群と未治療群で差はなかったが、視力は治療群で有意に保たれていた（表１）5)。放射線は CNVの部位や視力を考慮せずに行える治療法であるので、照射２年後の結果を待つ必要があ るものの、1乳頭径以下の小型の中心窩CNVがあり、視力が良好で、他に良い治療の選択肢が ない場合には視力低下を遅らせる目的で試みてよい治療の選択肢の一つになる可能性がある。 ２．選択的栄養血管光凝固 中心窩CNVの中心窩以外の栄養血管を選択的に光凝固し閉塞する事ができればCNVからの 出血･滲出が停止し、すでに存在している出血･滲出は吸収し、視力の維持･改善をはかること
ができる。 1994年、川村他はIAで中心窩CNVの栄養血管が中心窩外に検出された8眼に栄養血管の選択 的光凝固を行い、７眼で視力の維持、６眼で滲出の消失が得られたと報告した6)。以来幾つか の報告が見られるが、それらをまとめると視力維持は62∼93%、滲出の消失は50∼80％に得ら れており、本法は黄斑所見の改善と視力維持に有効であると考えられる（図４）7) 8)。 問題は栄養血管の検出率が22％と低いこと7)、検出できても中心窩およびその近傍にあれば 凝固できず、現実には適応になるものが少ないことがあげられる9)。栄養血管の検出率が上が れば、視力がよい症例で小型の中心窩CNVに対する第一選択の治療になると考えられる。 ３．光線力学療法 光線力学療法（photodynamic therapy：PDT）は光感受性物質がCNVの血管内皮細胞に取 り込まれたときに、CNVにレーザー光を照射し、光化学反応を起こす方法である。光化学反 応の結果生じた毒性の強い活性酸素によって血管内皮細胞が傷害され、やがて血栓が付着し、 血管腔が閉塞する（図５）。レーザーによる温度上昇は２℃程度と報告されており、中心窩 CNVを照射しても熱による組織障害は殆ど無いため視力には殆ど影響しない（表２）。
Treatment of Age-related Macular Degeneration with Photodynamic therapy (TAP) studyは verteporfinと689nmの波長のレーザー光の組み合わせでクラシック成分を有する中心窩CNV に対する光線力学療法の有意性を検討する多施設無作為前向き試験を行った10)。２年後中等度 の視力低下はverteporfin群ではプラセボ群より有意に少なく、クラシックCNVが50%以上を占 める、主にクラシックCNVではその差はさらに大きくなることが示された。欠点は再疎通あ るいは再発のために頻回治療が必要である点であり、TAPでは２年間に平均５、６回の治療が 行われている。
Verteporfin in Photodynamic Therapy Study Group (VIP) は視力0.2以上、中心窩CNVの成分 がオカルトのみのCNVに対してverteporfinによるPDT治療の有用性を前向き無作為二重盲検 試験で検討した11)。病巣が４乳頭面積以下あるいは視力スコアが65以下の場合２年後中等度、
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年間の治療の平均回数は５回であった。 本法は現在欧米では中心窩CNVに対する治療の主流になっている。VerteporfinによるPDT はTAP、VIPの適応を満たす症例を選択すれば加齢黄斑変性の中心窩CNVによる視力低下を遅 らせる可能性が高い。頻回治療が必要ではあるものの、外来で行えるので、我が国でも治療の 主流になると考えられる。 ４．経瞳孔温熱療法 経瞳孔温熱療法（Transpupillary thermotheraphy：TTT）は810nmの半導体レーザーを用 い、大きなスポットサイズで長時間照射を行い、CNVに軽度温度上昇を起こす治療法である。 温度上昇は10°程度と推測され、黄斑の視機能障害を殆ど生じないと考えられている12)。TTT の適応は主にオカルトCNVであり、熱伝導を遮るために中心窩に網膜下液が存在することが 大切である。1999年、Reichelは中心窩のオカルトCNVを有する19眼にTTTを行い、視力の維 持、改善が75%に、滲出の減少が94%に得られたと報告した13)。奏功機序としては種々の仮説
が提唱されているが12)、熱による血栓とheat shock proteinの発現が確認されている（図6、7）。
現在、我が国では加齢黄斑変性の中心窩CNVに対するTTTの有効性を検討する多施設前向 き無作為臨床試験が行われている。今後、治療成績が検討され、TTT中の温度上昇の状態を 調べる指標が開発されれば、現在有効な治療方法のない視力の比較的良いオカルトCNVに対 する新しい治療法になると期待される。 ５．外科的治療 現在CNVに対して行われている外科的治療にはCNV抜去術と黄斑移動術とがある。 １）CNV抜去 加齢黄斑変性の中心窩CNVの抜去術後の視力は多くの場合不良である。これはCNVの多く が網膜色素上皮下に発育するものであり、CNV抜去の際に網膜色素上皮も共に除去されるこ と、及び46%の高い再発率があげられる14)。 抜去の際の網膜色素上皮の欠損に対応するために、CNVが主に網膜色素上皮の上にあるも
のを抜去の対象にした島田他の55眼の報告では、術後最高視力は0.1以上が68%、視力の改善 が56%に得られ、欧米の結果に比べ良好であった。視力改善の得られる要因は、65歳以下の若 い年齢、小さいCNV、栄養血管が中心窩無血管域外であることがあげられている15)。 一方CNV抜去後の色素上皮欠損に対して色素上皮を移植する試みも行われている。1991年 のPymanの報告に始まり胎児や自己、虹彩や網膜色素上皮などの種々の色素上皮の移植の臨 床応用が試みられてきたが、最近までのところは良い結果が得られていなかった。しかし、 Binder他の最新の報告では術中乳頭鼻側から採取した網膜色素上皮を移植した14眼で１年後 ４眼に0.3以上、うち２眼に0.5以上の視力が得られており16)、今後の展開が期待される。 ２）黄斑移動術 黄斑の感覚網膜を本来の中心窩以外の、より健常な網膜色素上皮の上に移動する術式であり、 網膜切開による方法と強膜短縮による方法とがある。 ｉ）網膜切開による黄斑移動術 1993年MachemerとSteinhorstは３眼の加齢黄斑変性で鋸上縁付近の周辺部網膜を全周切 開し、CNVを抜去した後、30-80°の黄斑移動術を行った。しかし視力0.3の得られた例では 「ものが傾斜して見え」、他の２眼では増殖硝子体網膜症が発生し17)、術式は普及しなかった。 その後諸家によって網膜剥離を起こすための網膜下液のインフュージョンを経強膜的から経 網膜的に変更、新しい位置になった網膜を開くための液体パーフルオロカーボンの使用、周 辺部網膜を明瞭に観察できるwide-field viewing systemなどの改良が加えられ、手術成績は 向上した。 網膜全周切開では手術時間が長い、斜視手術を含み複数回の手術を必要とする、増殖性硝 子体網膜症を起こす可能性がある、回施斜視になるなどの問題点はあるが、移動量が大きく、 必要であればCNV抜去も直視下で行え、術後良好な視力が得られる可能性が期待されてい る。 ｉｉ）強膜短縮による黄斑移動術 1999年de Juan他は網膜を切開せず中心窩を移動する方法を報告した18)。本法では人工的に 網膜半分を剥離し、上耳側で強膜を輪部に平行に内陥して短縮する。その結果網膜余剰分が 下方に移動することによって黄斑が下鼻側に移動するもので、内陥と呼ばれる。それに対し、 クリップで子午線方向に強膜をつまむ方法は外凸法と呼ばれる。 強膜短縮には網膜の移動量が少なく、移動距離を決められない、術後乱視になるという欠 点があるが、網膜を切開しないので手術による重篤な合併症が少なくて済むという利点があ る。移動距離が少ないという欠点は４mmのクリップを使用する外凸法では軽減され、2000 μm程度の移動距離が得られている。また内陥法、外凸法とも視力の維持改善と0.2以上の 視力が約50%の症例で得られている19)。さらに手術の改良が進めば小型のCNVに対する視力
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Ⅲ．予防的治療
１．抗酸化剤と抗酸化ミネラルのサプリメント
日光照射とくに青色波長によって黄斑部の網膜色素上皮は脂肪酸化を起こしやすい。脂肪酸 化による組織障害は加齢黄斑変性の発症と関連が深いと考えられている。
亜鉛は抗酸化ミネラルの中心的役割を有する。ビタミンC、E、β-カロチンは抗酸化ビタミ ンである。2001年 Age-related Eye Disease Research Studyは片眼あるいは両眼に加齢黄斑変 性の前段階所見を有するおよび片眼が加齢黄斑変性である、少なくとも１眼の視力が20/32以 上の症例に抗酸化ビタミンと亜鉛を投与する無作為前向き症例対照試験を行った20)。その結果、 両眼に多数の中型ドルーゼン（63-124μm）がある、少なくとも１個の大型ドルーゼン（125 μm＜）がある、中心窩以外に萎縮病巣がある場合（図８）、１眼に進行性の加齢黄斑変性な いし加齢黄斑変性による視力障害がある場合、抗酸化剤と亜鉛から成るサプリメント（酸化亜 鉛80mg、酸化銅２mg、ビタミンC500mg、ビタミンE400IU、β-カロチン15mg）は喫煙して いなければ加齢黄斑変性への進行と加齢黄斑変性による視力低下を遅らせるのに有効であると 報告された。予防の観点から特に50歳代、60歳代で、加齢黄斑変性の前段階所見を有する症例 や片眼性の加齢黄斑変性の症例では長期投与は有用であると考えられる。 Ⅳ．おわりに 加齢黄斑変性の中心窩CNVに対する最近の治療法とCNVの予防のためのサプリメントについ て述べた。欧米では抗血管新生作用を持つ合成ステロイドの後部テノン嚢下注入や抗Vascular Endotheliar Growth Factr（VEGF）抗体フラグメントや抗VEGF抗体アプタマーの硝子体注入 の臨床治験も進んでいる。1990年代に飛躍的に進歩したCNVに対する治療は今後さらに加速 的に発展し、遠くない将来には中心窩CNVによる視力低下を阻止するのみではなく生活に有 用な視力を回復できるものになり、CNVの発生予防も可能になるものと期待される。
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◆平成15年６月６日に開催された理事会において、水島裕先生（聖マリアンナ医科大学名誉教 授）が理事長と決定し、翌７日の総会において報告されました。 ◆第４回日本抗加齢医学会予定 会長：水島 裕 会期：平成16年６月12日（土）、13日（日） 会場：東京・新宿 京王プラザホテル ◆第５回日本抗加齢医学会予定 会長：吉川 敏一 会期：平成17年６月10日（金）−12日（日） 会場：国立京都国際会館アネックス ◆抗加齢専門医・指導士制度委員会設立 吉川敏一副理事長（京都府立医科大学第一内科教授）が担当となり、抗加齢専門医・指導 士制度委員会が設立しました。メンバーは、他に坪田一男先生、久保明先生、米井嘉一先生 です。 この制度では、抗加齢医学の普及のために、医師ならびにその周辺領域の専門家（看護士、 栄養士、薬剤師ほか）に本学会の認定したカリキュラムにて抗加齢医学を学んでもらい、本 学会において試験を実施し、抗加齢専門医・指導士を認定することを目的としています。認 定された専門医・指導士には、様々な優遇を受けられるように現在検討しています。 2003年６月７−８日の第３回日本抗加齢医学会での参加ポイントは10点となっておりま す。 今後、講習会なども予定しております。新しい決定内容は随時学会ホームページ （www.anti-aging.gr.jp）で更新いたします。 2005年の学会最終日に試験を第１回目の認定試験を行う予定です。
お知らせ
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1. The summery of the Symposium entitled,
“The Benefits and Risks of HRT ”of the 3rd Annual Congress of Japanese Society of Anti-Aging Medicine ……… 3 i. Benefits and risks of Testosterone Replacement Therapy(TRT)
Tsuguru Usui Professor of Department of Urology Graduate School of Biomedical Sciences Hiroshima University ii. Benefits and risks of estrogen replacement therapy
for postmenopausal women
Ohama Koso Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology Graduate School of Biomedical Sciences Hiroshima University
2. Effect of eletro-potential therapy on symptoms associated
with QOL and aging ……… 15 Yoshikazu Yonei Yoshio Mizuno 1) Hajime Orimo 2) and supervised by Yutaka Mizushima 3)
3. Announcements and Reports……… 24
Editorial Board Members:
Editor-in-chief : Setsuya Fujita (President, Louis Pasteur Center for Medical research) Editors :
Shaw Watanabe (Prof，CNutritional Science & Epidemiology), Yorihiro Yamamoto (Prof., Bionics Department, Tokyo University of Technology), Yoshikazu Yonei (Nippon Kokan Hospital, Human Dry Dock) Kazuo Tsubota (Professor and Chairman of the Department of Ophthalmology, Tokyo Dental College), Ryuzaburo Tanino (Prof., Department of Plastic Surgery, Tokai University), Hiroaki Ohta (Professor and Chairman, Dept. of Obstetrics and Gynecology) Masamitsu Ichihashi (Emeritus Professor of Kobe Univerisy) Naoaki Ishii (Associate Prof., Tokai University School of Medicine),
Journal of
Anti-Aging Medicine
Volume 2 Number 2
October 2003
１．第３回日本抗加齢医学会シンポジム２「ホルモン補充療法の功罪」について ……… ４ 第３回日本抗加齢医学会の第１日目2003年６月７日（土）シンポジウムにおいて、「ホルモン補充療法の功 罪」（座長＝東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科教授・麻生武志、東京大学大学院医学系研究科教 授・大内尉義）と題した講演が行われ、３人の演者がその現状についてデータを交えて報告した。 i．テストステロン補充療法の功罪 広島大学大学院医歯薬学総合研究科 腎泌尿器科学 教授 碓井 亜 加齢に伴う男性ホルモン欠乏を疾患としてとらえて対応する必要性が提起され、疾患名としてandropause、 男性更年期障害などが用いられてきたが、Partial Andrgen Deficiency of the Aging Male(PADAM)として用 語の統一が図られつつある。ここでは、加齢による血中テストステロン値の低下と起こりうる症状、テス トステロン補充療法の適応と期待される効果および副作用をのべ、今後の展望と課題を示したい。 ii．エストロゲン補充療法の功罪 広島大学大学院医歯薬学総合研究科 産科婦人科学 教授 大濱 紘三 エストロゲンには子宮や乳腺を標的とする性器作用と、それ以外を標的にする性器外作用があり、後者は ほぼ全身に及んでいる。更年期以降のエストロゲン欠乏による諸機能の低下や調節障害、さらには老化へ の対策としてエストロゲン補充療法(estrogen replacement therapy:ERT)が行われるが、その効果と問題点、 将来への展望について述べたい。 ２．NPO法人抗加齢協会監修 高電位治療器の臨床効果の検討−QOL・加齢に関連する諸症状・諸項目への作用− 米井嘉一１）、水野嘉夫１）、折茂 肇２）監修：水島 裕３） ……… 16 １）日本鋼管病院内科・人間ドック脳ドック室 ２）健康科学大学 ３）東京慈恵会医科大学DDS研究所 本研究の目的は、保険診療上でも認可を受けている理学療法機器の一つ、高電位治療を取り上げて、QOL (Quality of Life)や加齢に関連する不定愁訴または検査値異常を有する者に対する、高電位療法の有効性お よび安全性を確認するためとした。特に、QOLに関する共通問診票を使用することにより、QOLに関する どの項目をどの程度改善するかを推察できること、すなわち有効症状のスペクトラムを得ることを期待し た。 ３．お知らせ ……… 24
Editorial Board Members:
編集委員長 藤田 晢也 分子遺伝子学・基礎老化学 石井 直明 老化皮膚 市橋 正光 更年期医学 太田 博明 形成・美容医学 谷野隆三郎 感覚器系 坪田 一男 健診、ドック医療 米井 嘉一 酸化ストレス 山本 順寛 栄養・サプリメント 渡辺 昌
「抗加齢医学」
日本抗加齢医学研究会機関誌
Volume 2 Number 2
October 2003
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At the symposium named “The Benefits and Risks of HRT ” held on 7th of June, 2003(chairman: Takeshi Aso, MD and Yasuyoshi Ouchi MD), 4 speakers covered the HRT therapy including Testosterone Replacement Therapy, Estrogen Replacement Therapy for postmenopausal women and for the cardiovascular disease and DHEA Replacement Therapy.
After Dr. Aso explained briefly about the general information and topics of HRT, each speakers discussed the status quo including its benefit, risks and future prospects. Very heated Question-and-answer session followed. All questions have very specific details.
“The Benefits and Risks of HRT ”at the 3
r dAnnual
第３回日本抗加齢医学会の第１日目2003年６月７日（土）シンポジウムにおいて、「ホルモ ン補充療法の功罪」（座長＝東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科教授・麻生武志、東京 大学大学院医学系研究科教授・大内尉義）と題した講演が行われ、３人の演者がその現状につ いてデータを交えて報告した。まず、座長の麻生先生がホルモン補充療法の概略を紹介し、こ の講演の目的であるホルモン補充療法の現状や問題点、今後の見通しなどを各演者からお話い ただくことが説明された。 まず、碓井亜先生（広島大学大学院医歯薬学総合研究科教授）は、テストステロン補充療法 の現状と課題などについて述べた。テストステロン低下のメカニズム、テストステロン補充療 法の事例を紹介する一方で、前立腺肥大症と前立腺癌に対するテストステロン補充療法の影響 と禁忌について述べた。そして、米国における処方量は年々増加し、今後も使用量の増加が予 想されているが、テストステロン補充療法に真に利点があるのか、安全かといった成績はまだ 不明であり、それらの解明が今後の課題であると述べた。 続いて、大濱絋三先生（広島大学大学院医歯薬学総合研究科教授）は、更年期女性に対する エストロゲン補充療法の功罪について述べた。まず、エストロゲン補充療法のメリット・デメ リットについて説明した。そして、米国で実施された大規模調査の結果の概要、その調査対象 となった女性と日本人女性との背景の違い、調査結果に対する日本の見解などを述べた。また、 日本でもCEE＋MPA連日併用療法による副作用に対応するため、投与量や投与期間、投与経 路などの変更、エストリオール剤の使用などが試みられていることも紹介した。さらに、エス トロゲン補充療法は、女性のQOL向上のためには必要であり、今後も研究を進めていきたい とした。 次に、大内尉義先生（東京大学大学院医学系研究科教授）は、心血管系疾患の予防と治療に おけるエストロゲン補充療法の考え方、今後の展望について述べた。この中で大内先生は、エ ストロゲンの抗動脈硬化作用の機序と効果について説明したうえで、プラセボ対照前向き臨床 試験では、二次予防試験、一次予防試験とも、エストロゲン補充療法は心血管イベントを抑制 することはできず、一次予防試験では逆に増加したという結果を提示。そして、日本における 現状を踏まえ、エストロゲン補充療法のメリット・デメリット、日本人女性の症例を追ってい きたいとした。 最後に、名和田新先生は（九州大学大学院医学研究院病態制御内科学教授）は、DHEAの作
シンポジウム２「ホルモン補充療法の功罪」について
に誘導されるMAP kinase Phosphataseの新しい遺伝子のクローニングに成功したことを報告。 これがp38に特異的に作用し、p38の活性を抑制し、寿命を長くしたり、あるいは生活習慣病 の発症・進展を予防する可能性があることを説明した。また、日本ではDHEA補充療法の試み がないため、健常中高年医師を対象にDHEA投与実験を実施しており、その方法や経過状況に ついて紹介した。 質疑応答では、男性更年期と女性更年期の症状の違い、テストステロンが欠乏した場合の診 断方法、エストロゲンの投与経路や補充方法、運動療法や食事療法などといった他の療法とエ ストロゲン補充療法との組み合わせ方、DHEA投与実験の投与量や副作用など、具体的な質問 が相次ぎ、活発な討論が交わされた。 最後に、演者でもあり座長でもある大内氏が「ホルモン補充療法が日本でさらによい方向に むかうようにしていきたい」とシンポジウムを締めた。 このジャーナルでは、このうち碓井先生、大濱先生よりのご投稿を掲載させていただく。 5
Testosterone has an anabolic action to maintain muscle strength, bone mass and also the sense of well-being. Testosterone replacement therapy(TRT) of hypogonadal adult men such as Klinefelter syndrome improve a symptom of muscle weakness, lowered bone mass and sexual dysfunction. Though there is considerable variation of individuals, the age-related declines of testicular function induce the parallel decrease of circulating testosterone levels. Elderly men with a low testosterone level have shown almost the same symptoms of patient with hypogonadism – a condition termed “Partial Androgen Deficiency of the Aging Male(PADAM)”.
Men with symptomatic elderly and total testosterone level of less than 2 ng/ml may be potential candidates for the TRT as PADAM, but more than 4 ng/ml is not candidate as a normal levels. Between 2 to 4 ng/ml of total testosterone may be indicated to determine the levels of LH, FSH and free testosterone as an equivocal levels.
In contrast, frequency of BPH and prostate cancer are higher in aging male. TRT should not be indicated to prostate cancer, because prostate cancer has a character of androgen dependent growth. During TRT in elderly, periodical check of digital rectal examination and determination of PSA levels is necessary to prevent the side effects of TRT.
i. Benefits and risks of Testosterone Replacement
Therapy(TRT)
Tsuguru Usui
Professor of Department of Urology.
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テストステロンは男性の性徴を維持するのみならず、筋肉、骨、脳といった組織の機能を維 持する重要な働きを有し、性腺機能不全例にテストステロン補充療法を行うと、骨量、筋力、 性欲などが改善されることが確認されている。一方、加齢とともに精巣機能は低下する結果、 血中男性ホルモン値は低下して行き、これら症例に性腺機能不全例と同様な症状を伴うことが ある。このような加齢に伴う男性ホルモン欠乏を疾患としてとらえて対応する必要性が提起さ れ、疾患名としてandropause、男性更年期障害などが用いられてきたが、Partial Andrgen Deficiency of the Aging Male(PADAM)として用語の統一が図られつつある。
ここでは、加齢による血中テストステロン値の低下と起こりうる症状、テストステロン補充 療法の適応と期待される効果および副作用をのべ、今後の展望と課題を示したい。 １．加齢による血中テストステロン値の低下。 生体内の代表的な男性ホルモンのテストステロンは、血中において性ステロイド結合蛋白や アルブミンと結合した蛋白結合型あるいは遊離型として存在する（Table 1）。男性の加齢によ る変化を蛋白結合型と遊離型の和である総テストステロン値でみると、70歳代の20%、80歳代 の50%は正常成人閾値より低いが、遊離型テストステロン値は、80歳代では90%以上が低値で ある(1)。また、65歳以上の健常男性の60%以上は、遊離型テストステロン値が30∼35歳の正常 値以下(2)となる。したがって、テストステロンは加齢と共に減少し、それを知る指標として、 総テストステロン値より遊離型テストステロン値測定が役立つが、ラジオイムノアッセイ法で 測定した遊離型テストステロンは信頼性が低いので平衡透析法、free testosterone indexが良 い(3,4)。しかし、平衡透析法は時間がかかり、高価で、自動化も簡単でないという欠点がある ので、スクリーニングテストとしては総テストステロン値を測定し、男性ホルモン欠乏が疑わ れる場合に遊離型テストステロン値を測定する(5)。 ２．加齢に伴う血中テストステロン値低下による症状。 青年期の性腺機能不全で生じる症状として、全体のwell beingな感覚、骨塩量・筋量の低下、 脂肪容積増加、身体的・性的障害、体毛の消失などがある。一方、加齢に伴うテストステロン 低下による症状として、MorleyらのADAM Screening Questionnaireがある(3）。これが陽性な ら 、 血 中 テ ス ト ス テ ロ ン 値 を 測 定 し 、 低 値 な ら Par tial androgen deficiency of ag ing male(PADAM)と診断してテストステロン補充療法の適応ありと判断する（Table 2）。
テストステロン補充療法の功罪
しかし、このMorleyらの質問票を用いた日本人を対象とした伊藤らの成績では、いわゆる男 性更年期例とそうでない症例に差が認められず（6）、HeinemannらのAMS Questionnaireを日 本版に改変したものが提示されており、このような新たな質問票の導入が急務であろう （Table 3）。 ３．テストステロン補充療法の適応と期待される効果。 PADAMに対するテストステロン補充療法の基準にコンセンサスはまだ得られていないが、 アンドロゲン欠乏症状があり、総テストステロン値が2 ng/ml以下なら補充療法を、4 ng/ml以 上 は 正 常 域 、 2~4 ng/mlな ら よ り 詳 し い 検 査 と し て 遊 離 型 テ ス ト ス テ ロ ン 値 あ る い は bioavailable テストステロン（遊離型とアルブミン結合型のテストステロン値の和）を測定し、 これらの詳しい検査ができなければLH、FSHを測定、低値ならプロラクチン値を測定、異常 例はMRIを行う（Table 4）(5)。 治療目標は、いわゆるwell-beingを回復させることであるが、前述のPADAM症状と血中テ ストステロン値を考慮し、期待される利益と可能性のある副作用のバランスによって適否を決 定する。テストステロンの同化作用は広く知られ、性腺機能不全例にテストステロンを投与す ると、気力の改善、筋力・骨塩量の増加、性機能や性行動の改善などが見られ (7)、筋力・骨 塩量は長期にわたって有効である(8)。性機能については、勃起不全患者の8-10%はテストステ ロン値が低く、逆に正常テストステロン値の勃起不全例にテストステロンを投与しても性機能 は改善されないが、低テストステロン値の高齢者にテストステロンを補充すると、性機能が改 善されることはある。しかし、これらはいずれも二重盲検試験ではなく、高血圧、糖尿病、心 疾患、心因性要因などの関連は除外されていない(9)。 ４．テストステロン補充療法の副作用。 加齢とともに前立腺肥大症、前立腺癌の頻度が増加し、中でも前立腺癌が近年増加し続けて いる。テストステロン補充療法による前立腺への影響についてみると、高齢者を対象とした二 重盲検試験では、PSA値は３年以上にわたって対照群と投与群の間に有意差はなく(7)、また前 立腺重量の増加にも明らかな影響は認められていない（Table 5）。しかし、前立腺癌、乳癌、 高度の症状を有する前立腺肥大症、ヘマトクリット52%以上、高度の睡眠時無呼吸、プロラク チノーマに対しての安全性は確認されておらず (7)、禁忌とされている。中でも近年増加して いる前立腺癌は、男性ホルモン依存性癌なので、直腸内前立腺触診を行うと共にPSAは6ヶ月 ごとに検査し、PSAが0.75 ng/ml/年以上増加すれば精査を行い(7)、かつ事前の十分なインフ ォームドコンセントのもとに行う必要がある。 ５．今後の展望と課題。
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も更に使用量の増加が予想される。しかし、わが国における男性ホルモン補充療法は性腺機能 低下症のみに適応があり、いわゆる男性更年期障害という適応はない。したがって、加齢とと もに起こりうる症状が疾患であるという概念は、わが国では正式に認められてはいない。諸外 国では、テストステロン補充療法がすでに広く行われており、テストステロン製剤として注射 剤、経口剤、パッチ製剤、ゲル製剤が用いられているが、現時点でわが国において使用可能な ものは注射剤と経口剤の一部に過ぎず、利便性に欠けることも課題の一つであろう。 このように基本的な問題と共に、長期投与の安全性、生理的な濃度の維持、といった点にも対 応する必要があり、テストステロン補充療法を受けた高齢男性に真に利点があるのか、安全か、 といった成績の検討も今後の課題である。
Estrogen may play an important role on women’s health promotion and protection against aging. A lack of estrogen after menopause causes functional disorders of various organs and deterioration of lipid and bone metabolisms. It has been shown that hormone replacement therapy (HRT) for postmenopausal women has beneficial effects on hot flash, atrophic changes of skin and urogenital mucosa, bone loss and osteoporotic fractures, deterioration of lipid metabolism and dysfunction of endothelium leading to athelosclerotic cardiovascular diseases. A recent randomized, double–blind, placebo-controlled clinical trial, The Women’s Health Trial (WHI), reported that the daily use of oral conjugated equirine estrogens (CEE) 0.625mg and medroxyprogesterone acetate (MPA) 2.5mg increased the risk of coronary heart disease, apoplexy, venous thromboembolism and invasive breast cancer, exceeding its beneficial effects such as reduction of osteoporotic fracture and colon cancer. Background of the women recruited in WHI-study, however, was quite different from those of Japanese women in terms of body mass index, smoking habits, previous use of hormones and prevalence rates of breast cancer and thromboembolic diseases. The Japan Society of Obstetrics and Gynecology and The Japan Menopause Society released the statement that the results obtained by WHI-study should not be adopted directly to Japanese postmenopausal women. To minimize the risks of HRT, the following alternatives should be considered : daily use of low-dose CEE (0.3mg), CEE (0.625mg)+MPA(2.5mg) every other day, transdermal 17
β-estradiol, and oral or transvaginal estriol. In addition to the above regimen, estrogen receptor modulators (SERM) which have estrogenic effects on bone and lipid metabolisms, and anti-estrogenic effects on the breast and the uterus would be commonly used in the future.
ii. Benefits and risks of estrogen replacement therapy for
postmenopausal women
Ohama Koso
Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, Graduate School of Biomedical Sciences, Hiroshima University ohamak@hiroshima-u.ac.jp
