成
30
4
月
24
日
名古屋大学大学院医学系研究科
研究科長
門松
健治
生体反応病理学
豊國
伸哉
く
し
や
教授
大原
悠紀
ゆう
大学院生
研究チ
connective tissue growth factor (CTGF)
※いう分泌タン
ク質
結合
CTGF
特異抗体
FG-3019: pamrevlumab
※悪性中皮腫
※発育
抑制
可能性
あ
こ
動物
証明し
し
悪性中皮腫
中皮腫
そ
ほ
アス
ス
曝露
原因
し
発症
考え
い
悪性度
高い腫瘍
潜伏期
長いこ
日本
け
中皮腫
患者数
2025
ピ
ク
え
予測さ
い
中皮腫
早期診断
難しい
多く
場合
行し
状態
発見さ
中皮腫発症後
生存期間
生存中央
値
10
ヶ
未満
あ
非常
短い
化学療法
シス
ラチンや
キセ
い
抗
剤
使用さ
こ
治療薬
均余命
数ヶ
し
延長
そ
新
治療薬
開発
課題
い
2014
本研究室
CTGF
いうタン
ク質
中皮腫
し
性質
維持
機構
関わ
い
こ
報告し
し
こ
膵臓癌
ラノ
※
卵巣癌
肺線維症
糖尿病性腎症
CTGF
高発現
こ
報告さ
多彩
疾患
行
関わ
い
こ
わ
い
膵臓癌
肺線維症
既
CTGF
対
抗体
あ
FG-3019 (pamrevlumab)
治療
臨床治験
第
2
段階
い
そこ
私達
FG-3019
中皮腫
対
効果
検証
実験
前臨
床試験
し
細胞培養
動物
実施し
し
そ
結果
特
動物
FG-3019
顕著
中皮腫
発育
抑制し
し
顕微鏡
観察
FG-3019
中皮腫細胞やそ
周
細胞
間質細胞
増殖抑制
び
細胞死
ア
シス
誘
起こ
い
し
こ
結果
FG-3019
中皮腫
新
治療薬
可能性
あ
考え
し
本研究結果
科学誌
あ
Oncotarget
2018
4
6
日付
電子版
掲
載さ
し
悪性中皮腫
新
治療法
期待
～
Connective tissue growth factor (CTGF)
分子標的
悪性中皮腫
新
治療法
期待
～
Connective tissue growth factor (CTGF)
分子標的
し
中皮腫治療～
イン
○悪性中皮腫 診断さ 場合 そ 均余命 10 ヶ 未満 非常 短く 新 治療薬 開発
課題 い
○分泌タン ク質 あ connective tissue growth factor (CTGF) 悪性中皮腫 膵臓癌 ラノ
卵巣癌 肺線維症 糖尿病性腎症 種々 疾患 行 関わ い
○CTGF特異抗体 あ FG-3019 (pamrevlumab) 動物 使用し 前臨床試験 悪性中皮腫
発育 顕著 抑制し
．背景
悪性中皮腫 中皮腫 そ ほ アス ス 曝露 原因 発症 考え い
悪性度 高い腫瘍 中皮腫 早期診断 難しい 多く 場合 行し 状態 発見さ
中皮腫発症後 生存期間 生存中央値 10 ヶ 未満 あ 非常 短い そ
新 治療薬 開発 課題 い
本研究室 2014 CTGF いうタン ク質 中皮腫 し 性質 維持機構 関わ
い こ 報告し し 膵臓癌 ラノ 卵巣癌 肺線維症 糖尿病性腎症 疾患
CTGF 発現 高いこ 報告さ 多彩 疾患 行 関わ い 膵臓
癌 肺線維症 既 CTGF 対 抗体 あ FG-3019 (pamrevlumab) 入試 験 治験第 2 段階 い そこ 私達 FG-3019 中皮腫 対 効果 調べ
前臨床試験 し 細胞培養 動物 実験 行い し
．研究成果
実験群 し 対照群 IgG 効果 いこ わ い コン 抗体 FG-3019 投 与し FG-3019単独群 IgG 抗 剤 キセ (PEM) 併用し IgG + PEM そし
FG-3019 PEM 併用し FG-3019 + PEM 4群 実験 行い し 細胞培養
11種類 異 中皮腫細胞 CTGF 発現 常 中皮細胞 MeT-5A 比較
し し 1A 1B そ 中 CTGF 特 高く発現し い 中皮腫 細胞 使用し 細胞
増殖 遊走 浸潤
※
接着 ア シス 項目 解析し し IgG 対照群 比較し
FG-3019投与群 中皮腫細胞 遊走や接着 わ し 抑制さ し 1C 1D
動物実験 左胸腔内 中皮腫細胞 移植し ス 使用し し IgG FG-3019
2回 PEM 1回投与 し 8 間後 評価 行い し FG-3019 投与
腫瘍 重量 意 減少 観察さ こ 効果 PEM投与 増強さ し 2A
2B 顕微鏡 観察 FG-3019投与 中皮腫細胞 け くそ 周 間質細胞 増
殖 抑制さ 2C 2D ア シス 誘 2E 2F 誘 さ い し FG-3019
図1. 培養細胞 ベ の実験
(A B) スタン ッ そ 定量化 CTGF 発現 11種類 中皮腫細胞 解析し
こ 常 中皮細胞 (MeT-5A) 比較し 中皮腫細胞ACC-MESO-4 特 高値 あ (C) 遊走実験 FG-3019 + PEM投与群 ACC-MESO-4 細胞遊走 抑制さ (D) 接着実験 FG-3019 ACC-MESO-4 細胞接着 抑制し
図2. 動物 ベ の実験
(A B) 解剖時肉眼所見 腫瘍重量 測定 FG-3019 投与群 意 腫瘍重量 減少
Ki-67免疫染色 増殖期 あ 細胞 茶色 染 Ki-67免疫染色 FG-3019 中皮腫細
胞 増殖抑制 (C) け く そ 周 間質細胞
※
増殖抑制 (D) 観察さ (E F) 組織 ア シス評価 TUNEL法 TUNEL法 ア シス細胞 染色し こ FG-3019 投与し 場合 中皮腫細胞 (E) け く間質細胞 ア シス誘 (F) 観察
さ 矢印 ア シス 起こし 細胞 示
図3．FG-3019による中皮腫発育抑制効果のま め
FG-3019 中皮腫細胞 間質細胞 両方 働 け 増殖抑制 び ア シス誘 効
果 示し CTGF 中皮腫細胞 け く間質細胞 分泌さ FG-3019 そ 両方
CTGF 標的 し い こ 示唆さ
．
後
展開
本研究成果 FG-3019 中皮腫 対 効性 前臨床試験 示さ し FG-3019
膵臓癌 肺線維症 け 治療 治験第2段階 重篤 害事象 報告さ い
し 中皮腫 新 治療薬 し 将来的 臨床 入治験 実施さ こ 期待
さ
．用語説明
．Connective tissue growth factor (CTGF) 結合組織成長因子 膵臓癌 ラノ 卵巣癌
中皮腫 発現増加 分泌タン ク質 腫瘍細胞や間質細胞 分泌さ 腫
瘍 発育しや い う 環境 形成 考え い
※腫瘍細胞 間質細胞 悪性腫瘍 腫瘍細胞 そ 周 存在 細胞 間質細胞
構成さ い こ 細胞 互い 協調し合い 腫瘍 発育し 腫瘍
形成さ 環境 腫瘍微 環境 いい
．FG-3019 (pamrevlumab) CTGF特異抗体 あ 膵臓癌 肺線維症 治療薬 し 既 治
験第2段階 い 治験 い 重篤 害事象 報告さ い こ
治験 報告論文 い 血中CTGF値 低い膵臓癌 人ほ 生存期間 長いこ 示さ
い
一種 日本 い べ アス ス 使用 2006 禁 さ し アス ス 関連疾患 中皮腫 肺 アス ス 曝露後 30-40 経 発生 静 時
限爆弾 し 恐 い 胸膜中皮腫 発症後 生存期間 生存中央値 4-18 ヶ
． ラノ 悪性黒色腫 皮膚 転移 しや く 予後 悪いこ 知
い
．遊走 浸潤 い 細胞 動 意味 用語 通常 皮膚や粘膜 表面 覆 い
健常 細胞 互い 強く接着し 遠く 動い いくこ あ 細胞
細胞相互 接着 弱く 細胞分裂 起こし広 いく 特徴 あ こ 能力 遊走能
浸潤能 し 試験管内 評価し
．間質細胞 生体 い 皮膚や粘膜 表面 覆 い 細胞 そ け 成 立 い
く 間質細胞 線維芽細胞や血管 支えや裏打 必要 細胞 こ
い細胞 指 し 自 利 う 味方 け こ 知 い
．発表雑誌
6Sydney Medical School, The University of Sydney
" Connective tissue growth factor-specific monoclonal antibody inhibits growth of malignant mesothelioma in an orthotopic mouse model "
Oncotarget (2018 4 6日付け 電子版 掲載) DOI: 10.18632/oncotarget.24892
English ver.
https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_E/research/pdf/Oncotarget_20180424en.pdf
Yuuki Ohara1, Shan Hwu Chew1, Nobuaki Misawa1, Shenqi Wang1, Daiki Somiya1, Kae
Nakamura2, Hiroaki Kajiyama2, Fumitaka Kikkawa2, Yuta Tsuyuki3, Li Jiang1, Kyoko
Yamashita1, Yoshitaka Sekido4, Kenneth E. Lipson5, and Shinya Toyokuni1,6
1Department of Pathology and Biological Responses, Nagoya University Graduate School of
Medicine
2Department of Obstetrics and Gynecology, Nagoya University Graduate School of Medicine 3Department of Pathology and Laboratory Medicine, Nagoya University Graduate School of
Medicine
