●原 著 要旨：目的：肺梗塞の病理組織学的特徴の描出．対象と方法：対象は当施設で経験した肺梗塞 25 例の組織 で 1 例あたりの梗塞数は平均 3.6 個．患者の平均年齢は 59 歳で，男性 21 例．22 例の梗塞は肺癌の末梢に 存在した．組織学的検索は免疫組織化学を含め平均 2.7 枚の標本で行った．結果：肺胞壁出血は 8 例存在し， 肺胞上皮細胞や毛細血管内皮細胞の脱落と，上皮側と内皮側基底膜の離開をみた．急性梗塞は 11 例で，壊 死内の肺胞壁の拡張と両基底膜の離開をみた．器質化梗塞は 14 例存在した．陳旧性梗塞は 7 例で，Elasto-reticulosis を示す被膜と梗塞内への器質化の進展をみた．考案：肺梗塞初期では肺胞壁両基底膜の離開と肺 胞壁出血が，陳旧期には梗塞内の器質化が緩慢に起こる． キーワード：肺癌，肺梗塞，病理学的検索
Lung cancer，Lung infarction，Pathological study
緒
言
移行型肺動脈から筋性肺動脈領域の血栓塞栓症などに 伴う急性虚血では，軽度組織傷害で可逆性の肺胞出血と 高度組織障害で壊死に陥る肺梗塞が知られている１）∼６） ． 筆者らは肺癌に続発する肺梗塞を臨床病理学的に検討 し，血栓塞栓症続発と相違し，ほぼ半数は肺内部の反回 枝領域，また 15％ は静脈性梗塞７） などを報告した８）９） ．今 回は自然史を念頭に，梗塞標本を対象に初期像を含め梗 塞内部の性状を知るため免疫組織化学的検索を含め組織 学的な検討を実施した．肺梗塞の初期に肺胞腔出血が起 こる事は知られている１）∼６） が詳細は不明である．肺梗塞 初期に肺胞壁出血が起こることなどの新知見を得たので 報告する．対象と方法
対象は 2000 年 1 月初めから 2008 年 12 月末間に，当 施設で肺梗塞が確認された 25 例とその肺．対象患者の 平均年齢と標準偏差は 59±14 歳，男性 21 例，女性 4 例． 内訳は a．肺腫瘍のため肺葉以上の切除肺内に梗塞が 存在した 22 例，b．肺癌術後の循環障害に伴う摘出残 存肺にみられた肺梗塞 1 例，c．孤立影（肺動脈血栓塞 栓症に伴う肺梗塞）の診断に外科的肺生検がされた 1 例 と，d．肺動脈腫瘍塞栓症での剖検 1 例である．手術例 で 1∼4，剖検例で 10，平均 2.7 組織切片で肺梗塞を検 索．梗塞巣は 1 例あたり 1∼14，平均 3.6 個存在した． なお先行する肺腫瘍の治療歴はない．肺葉切除例と剖検 例では，胸膜面が緊張するように経気道性にホリマリン を注入した．方
法
病変部組織をヘマトキシリン・エオシン（HE）染色， エラスチカ・ワンギーソン（EvG）染色，鍍銀染色，な らびに免疫組織化学的染色（以下免染）として基底膜の マーカーである type IV collagen に対する抗体（抗ヒト collagen IV，50 倍希釈，ダコ社，以下，抗 type IV 抗 体）を使用し ChemMate ENVISION 法で染色した．さ らに 1 例 1 組織切片を対象に，鉄染色と，肺胞上皮細胞 （以下上皮）のマーカーとしてケラチン（Anti-keratin Pan，希釈済み，ベンタナ社）と毛細血管内皮細胞（以 下内皮）のマーカーでもある CD34 に対する抗体（CD34 Class II，250 倍，ダコ社）を使用し SAB 法で免染を追 加した． 肺腫瘍については，組織型，肺葉，腫瘍による肺動静 脈の閉塞部（区域以上は中枢性，亜区域以下は末梢性） を調べた．肺梗塞を前回同様，a．動脈性（肺動脈閉塞 のみか小葉中心性の梗塞），b．静脈性（肺静脈閉塞の みか小葉間隔壁中心性の梗塞），b．混合性（a，c 以外） と９） に分けた．主に肺腫瘍にみられる肺梗塞の自然史に関する病理学的研究
―肺梗塞は肺胞壁出血を初発とする―
河端 美則
１）星
永進
２）高柳
昇
３）杉田
裕
３） 〒360―0105 熊谷市板井 1696 1）埼玉県立循環器呼吸器病センター病理科 2）同 呼吸器外科 3）同 呼吸器内科 （受付日平成 21 年 2 月 16 日）日呼吸会誌 47（10），2009． 852
Table 1 Histologicalfindingsofinfarction 3 :1 :3 :1 CharacterA :V :M :U Alveolarwall Hemorrhage Cases/N 8/18 2 Mild fibrosis Background Lesions Totally 6 cases 2 Thrombus 3 Recanalization
3 Bypass 4 :1 :5 :1 CharacterA :V :M :U Acute infarction Cases/N 11/20 1 (10%):5 (45%):5 (45%) Recanalization 0 :1 :2
0 :2 (18%):9 (82%) Ret.Fib.0 :1 :2 : 4 (36%):5 (46%):2 (18%) Alv.Fib.0 :1 :2 0 :0 :11 (100%) BM Dil.0 :1 :2 0 :0 :11 (100%) BM Dis.0 :1 :2 0 :5 (45%):6 (55%) Bypass0 :1 :2 6 :1 :7 :0 CharacterA :V :M :U Organizing Infarction Cases/N 14/38 Reticulosis13 (93%) Collagenosis1 (7%) Encapsulation 0 :12 (86%):2 (14%) Recanalization 0 :1 :2
0 :0 :14 (100%) Ret.Fib.0 :1 :2 3 (21%):9 (65%):2 (14%) Alv.Fib.0 :1 :2 0 :0 :14 (100%) BM Dil.0 :1 :2 0 :0 :14 (100%) BM Dis.0 :1 :2 0 :4 (29%):10 (71%) Bypass0 :1 :2 3 :2 :2 :0 CharacterA :V :M :U Organized Infarction Cases/N 7/11 Elastoreticulosis7 Encapsulation 0 :4 (58%):3 (42%) Recanalization 0 :1 :2
0 :2 (29%):5 (71%) Ret.Fib.0 :1 :2 0 :4 (57%):3 (43%) Alv.Fib.0 :1 :2 0 :1 (14%):6 (86%) BM Dil.0 :1 :2 0 :1 (14%):6 (86%) BM Dis.0 :1 :2 0 :5 (71%):2 (29%) Bypass0 :1 :2
Abb.N:Numbers,A:M:V:U:Arterial,mixed,and venousinfarctionsand unknown cause,Ret.Fib.:Dilatation ofReticulin fibersofthe alveolarwall, Alv.Fib.:Fibrosisofthe alveolarwall,BM:Basementmembrane,BM Dil.: Dilatation between both sidesofepithelialBM,BM Dis.:Disruption ofBM between epithelialand endothelial,Bypass:Communication between sys temicand pulmonary circulation.
肺梗塞は 1）被膜（壊死を囲む肉芽組織・気腔内器質 化）形成のない急性梗塞，2）幼若器質化被膜の器質化 梗塞，3）ならびに成熟膠原線維被膜の陳旧性梗塞，に 分類した．
検索内容
肺胞壁出血と肺梗塞については，1）被膜の性状，2） 肺胞壁出血と梗塞内の病変．a．梗塞内への器質化の進 展の有無と性状，b．EvG 染色と鍍銀染色による病変内 動静脈の器質化血栓や再疎通（以下再疎通）の有無，c． 病変内肺胞壁幅の拡張と線維化の有無，d．抗 type IV 抗体による病変内上皮側と内皮側の基底膜の状態（上皮 側基底膜間の拡張の程度と両基底膜の離開の有無），e． 病変内の体循環と肺循環（気道，血管壁や小葉間隔壁を 含む広義間質と肺胞壁毛細血管間）を結ぶ微小血管によ るバイパス形成の有無，3）梗塞内外のヘモジデローシ スの有無を調べた．その程度を正常やなしは 0，軽度は 1，高度は 2 と半定量的に評価した． なお，梗塞部近傍に限局する非特異性間質性肺炎１０） 類 似の間質性線維化などは今回の検討対象から外した．Fig. 1 Histologicalfeaturesofacinar-sized alveolarwallhemorrhage (a― d).Approximately the same areas and the same magnification (×200)were selected.a.The alveolarwallwasfilled with blood and showed marked dilatation,HE.b.Lossofalveolarepithelia (arrow)wasnoted in multiple areason the alveolar wall,immunostaining forkeratin.c.Endothelia ofthe alveolarcapillary (arrow)showed discontinuous staining and the capillary lumina were rathercollapsed.Blood islocated in the alveolarwalloutside ofthe capillary lumina,immunostaining forendothelium.d.Marked dilatation between the epithelialbasement membranes(BM,outside brown line,between the thin arrows)wasnoted.In some places,the endothelial BM showed collapse butno disruption (thick arrow)and wide separation from epithelialBM wasalso noted.
成
績
肺腫瘍に伴う肺梗塞 22 例の成績．組織型は扁平上皮 癌 11 例，腺癌 6 例，他の組織型 3 例，転移性肺腫瘍は 2 例であった．腫瘍の発生部位は左上葉 7 例，左下葉 7 例，右上葉 3 例，右中葉 1 例，右下葉 4 例であった．腫 瘍による血管の中枢性閉塞は 18 例，末梢性閉塞は 4 例 で，梗塞はいずれも肺腫瘍の末梢肺に存在した． 25 例の梗塞の性状は動脈性 9 例，静脈性 3 例，混合 性 12 例，ならびに不明 1 例．梗塞のサイズは，肺癌術 後摘出残存肺の区域性の拡がり例を除き，2 小葉に及ぶ 病変から細葉大までであった． 以下成績を，主に症例数を単位として示す． 肺胞壁出血と肺梗塞（Table 1）． 肺胞壁出血（Fig. 1a∼d）． 8 例 18 病変．サイズは細葉大で，15 病変は急性梗塞 に接していた．動脈性 3，静脈性 1，混合性 3，不明 1 で，全例急性梗塞を合併していた．拡張した肺胞壁は血 液で充満し（Fig. 1a），上皮や内皮は HE 染色で部分的 に確認できず，免染で両者は部分的に陰性を示した（壊 死脱落と推測，Fig. 1b∼c）．また陽性に染まった内皮は， 拡張した肺胞壁の中央部に存在した（Fig. 1c．矢印）． 免染で上皮側基底膜間（肺胞壁）は部位により程度の差 はあるが全例拡張を示した（Fig. 1d．細い矢印間）．上 皮側と内皮側の基底膜は程度の差はあるが全例で全周性 に離開し（Fig. 1d．太い矢印は内皮側基底膜），毛細血 管内腔の拡張は一部であった．内皮側基底膜（Fig. 1d． 太い矢印部）の断裂像は無かった．以上より血液は肺胞 壁間質に存在し，これは肺胞壁出血と判断した．出血部 での血管の再疎通は 3 例に，フィブリン血栓は 2 例に， 軽度の肺胞壁の線維化は 2 例に，軽度のバイパス形成を 3 例にみた．2 例は背景病変がなかった．時期別肺梗塞の成績
1）全体 梗塞の 3 時期をみたのは 1 例，2 時期は 5 例，1 時期日呼吸会誌 47（10），2009． 854
Fig. 2 Microscopicfeaturesofacute infarction (a― d)using the same magnification (×200).a.Alveolarlu mina were filled with blood and the alveolarwallbecame unclearwithoutstained epithelialand endothe lialnucleiwhich indicatesnecrosisordropout,HE.b.The alveolarwallshowed marked collagenous thickening (black arrow)and marked expansion into the alveolarlumen ofreticulin fibers(white arrows. suspected epithelialBM),silverstaining.c.AlveolarepithelialBM showed mild to marked outside expan sion (thin arrow)butthe endothelialBM wascollapsed and widely separated from the epithelialBM (thick arrows).These featureswere the same asthose shown in Fig.1d,immunostaining fortype IV collagen.d.There were many communications(thick arrows)between alveolarcapillariesand capillaries ofthe interlobularsepta (located in the centerofFig.2d,between the thin arrows),immunostaining for type IV collagen. は 19 例であった．ヘモジデローシスは，程度は違うが 周辺肺のみに全例陽性で，梗塞内は陰性であった．梗塞 内は被膜部からの血管新生と辺縁からの器質化以外に， 反応は停止状態であった． 2）急性梗塞（Fig. 2a∼d） 11 例 20 病変．HE 染色では，ゴースト状で，肺胞腔 内出血と肺胞壁の不明瞭化などが基本像（Fig. 2a）であっ た．Table 1 に示すように血栓の再疎通像を 90％ の症 例にみた．鍍銀染色で肺胞壁幅の拡張（Fig. 2b，白矢印） を全例に，肺胞壁の線維化（Fig. 2b．黒矢印）を 64％ にみた．免染で上皮と内皮は染まらなかった．両側上皮 側の基底膜間は部位により差はあるが全例拡張し（Fig. 2c，細い矢印間），上皮側と内皮側のそれらが全例で全 周性に離開し（Fig. 2c，太い矢印），毛細血管の拡張は 一部のみにみられた．内皮側基底膜の断裂像は無かった． 肺胞壁の血液は肺胞壁出血と確認した．バイパス形成 （Fig. 2d，細い矢印間は体循環のある小葉間隔壁を示し， 太い矢印は小葉間隔壁の血管と肺胞壁毛細血管とのシャ ント・バイパスを示す）を全例にみた． 3）器質化梗塞 14 例 38 病変．梗塞を取り巻く気腔内器質化から成る 被膜（鍍銀染色では主に reticulosis）が形成された以外 は急性梗塞とほぼ同様であった． 4）陳旧性梗塞（Fig. 3a∼d） 7 例 11 病変．ルーペ像を Fig. 3a に示す．成熟膠原線 維から成る被膜（Fig. 3a，左の box 部）は，EvG 染色 （Fig. 3b，黒色線維が著明に増加した弾性線維）と鍍銀 染色で，虚脱を伴う中等度から高度の Elasto-reticulosis を全例示した．被膜の肺構造は EvG 染色でも不明瞭化 し（Fig. 3b），多数の拡張した新生血管（Fig. 3b，矢印 の空隙部）をみた．HE 染色で，被膜の内側に膜状の色 調の違う器質化病変（Fig. 3a，被膜内側のやや淡明な膜 状部）を全例に認め，梗塞内と不規則な境界（Fig. 3a 矢印）を形成した．この内側膜状部は EvG 染色で肺構
Fig. 3 Histologicalfeaturesoforganized infarction.a.Sublobularsized (about1 cm)infarction wassur -rounded by two-layered fibroustissues,HE,panoramaticview.b.The outerlayeroffibroustissues(box at the left side of Fig. 3a) showed severe elastosis (black fibers) with collapse and loss of the lung structure.Mostirregularshaped tiny lumina (arrow)mean newly formed blood vessels,EvG,×40.c.The innerlayeroffibroustissues(box atthe bottom side ofFig.3a)showed intraluminalorganization (brown fibrosisin the alveoli)and newly formed smallblood vessels(arrow).The rightside showsnewly formed organization into infarction and the leftside showsunorganized infarction,EvG,×200.d.The innerlayer offibroustissuesisnearly the same asin Fig.3c,showed collagenosis(arrowhead)and recentextension ofnewly forming reticulin fiberinto the frontofinfarction (arrow).The rightside showsnewly formed or -ganization into infarction,the centershowsnewly forming reticulosis,and the leftside showsunor gan-ized infarction,silverstaining.×200.
造を保持した気腔内器質化（Fig. 3c は Fig. 3a 下方の box 部）を示し，Fig. 3d のように鍍銀染色で 1 例を除き， 褐色調の膠原線維（矢頭）からなり，進展先端部に黒い 粗な細網線維網（矢印）をみた．外側の線維性被膜と内 側の梗塞の膜状器質化を除き，他は急性梗塞とほぼ同様 であった．この時期に至って初めて，被膜から梗塞部に 進行する，梗塞の器質化過程が出現した．
考
察
考察は，主に梗塞を時期別に検討する． 肺胞壁出血では，肺胞壁の上皮や内皮の連続性の消失 を確認した．動脈性梗塞と静脈性梗塞で，肺胞壁出血の 頻度や所見に差がなかった．肺胞壁出血と急性梗塞との 間に，両側上皮側基底膜間の拡張や上皮側と内皮側の基 底膜離開などの共通性があり，肺胞壁出血は梗塞の初期 と考えた（肺胞壁出血にとどまる場合は当然存在する）． 肺梗塞巣の肺胞壁の所見は高度の鬱血（血液は毛細血 管内に止まる）とされ３）６）１１） ，筆者らもそのように判断し た９） ．一方，肺胞壁毛細血管の破綻の記載もある４） ．抗 type IV 抗体での検索で，a．肺胞壁の上皮側と内皮側の基底 膜は離開，b．両側上皮側基底膜間（肺胞壁）の高度の 拡張と，c．肺胞壁出血を，各時期の梗塞で確認した． 即ち鬱血との筆者らの過去の判断９） は実は肺胞壁出血で あった．Corrin B ら４） と相違し，内皮側基底膜の断裂像 は確認できなかった．血栓塞栓症や腫瘍塞栓症を含む動 脈性梗塞例でも，前回同様９）梗塞内動静脈血栓の再疎通 像をみた．それで動脈性，静脈性を問わず梗塞に陥る前 提として，血栓の再疎通像で代表される慢性的な局所の 虚血状態が存在すると考えた．また出血性梗塞の理由１２）１３） として，今回確認したバイパス形成（体循環から肺循環 への血流）も関与する可能性がある． 陳旧性梗塞で，被膜は elasto-reticulosis を示しこの部日呼吸会誌 47（10），2009． 856 の肺構造が EvG 染色でも不明瞭であった．この線維化 は，肺構造を保持する上葉限局型肺線維症での無気肺硬 化１４） と相違する．被膜の内側にみられた気腔内器質化で は，残存梗塞部との境界は Fig. 3a の矢印で示したよう に不規則であった．a．被膜と被膜内部の器質化には時 間的，質的な相違があり，b．器質化先端部で細網線維 新生をみ，これらの理由から結果で記載したように被膜 内側の器質化は梗塞巣の器質化過程と判断した．特殊染 色の結果から，a．梗塞内の器質化は被膜から連続する 血管新生とマクロファージなどによる壊死物質の吸収， b．線維芽細胞による細網線維増殖から膠原線維化へ進 行すると推測した．梗塞は器質化し瘢痕化するとされ る１）∼６） が，小葉大の梗塞巣の瘢痕化を確認できなかった． 実質臓器の心臓や脳は，梗塞が大きくても壊死物質は吸 収され，梗塞は瘢痕化や囊胞化する．その一方で肺梗塞 の診断 6 週後の剖検で梗塞に止まり瘢痕化していない事 を確認したとの報告１５） もあり，肺では壊死物質の吸収に 時間を要し，瘢痕化は容易でないと推測した． 本研究の対象は主に肺癌に続発する病変であるが，前 述のように動脈性梗塞と静脈性梗塞間に差異がなかった ので，これらの結果は肺動脈血栓塞栓症に随伴する肺梗 塞の病理組織学的な変化と多くで共通すると考える． まとめると，1．肺胞壁出血が肺梗塞の出発点，2．梗 塞の前提は，梗塞部での a．肺胞壁の線維化，b．血管 での血栓再疎通や，c．バイパス形成などの先行病変の 存在，3．陳旧性梗塞は特徴的な被膜形成と緩慢な梗塞 巣の器質化であるが，小葉大の梗塞では瘢痕化は容易で はない，である．まとめの内容が新知見と考えた． 謝辞：病理像を共に鏡検後意見交換した国立病院機構東京 医療センター診療部研究検査科の前島新史先生と，原稿にコ メントをいただいた国立病院機構東京病院研究検査科の蛇沢 晶先生に深謝します． 写真の仕上げは検査技術部の舟橋光政氏による． 文 献
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Abstract
Pathological study of the natural history of pulmonary infarction mainly seen in lung tumors
―Pulmonary infarction begins with alveolar wall bleeding―
Yoshinori Kawabata
１）, Eishin Hoshi
２）, Noboru Takayanagi
３）and Yutaka Sugita
３） 1）Division of Pathology, Saitama Cardiovascular and Respiratory Center 2）
Department of Thoracic Surgery, Saitama Cardiovascular and Respiratory Center 3）
Department of Respiratory Medicine, Saitama Cardiovascular and Respiratory Center
This study investigated the histological features of pulmonary infarction (PI). We examined lung tissue sam-ples from 25 patients with PI treated in our hospital. The mean patient age was 59 years, 21 were men, and 4 were women. In 22 cases, the PI was located at the periphery of lung cancers. The mean number of slides examined was 2.7 including ordinary and immunohistochemical examinations. There were 3.6 PI per case. Eight cases of al-veolar wall bleeding suspected of being at the beginning stage of infarction were characterized by partial alal-veolar epithelial and capillary endothelial disruption from the alveolar wall and separation of epithelial and endothelial basement membranes (BM). Eleven cases showed acute PI characterized by marked dilatation of the alveolar wall and separation of epithelial and endothelial BM in necrosis. Fourteen were organizing PI. Seven were organized PI with fibrotic encapsulation and partial organization of the infarction. The beginning stage of pulmonary infarc-tion shows separainfarc-tion between epithelial and endothelial BMs and bleeding into the alveolar wall. The organized stage of PI shows gradual organization of infarction.
