第5章様々な原因によhyponatremia -2（HP用）

(1)

Water Balanceの異常

CHAPTER 5 1. 水分不足☞Hypernatremia

2. 水分過剰☞Hyponatremia

(2)

1. 高血清浸透圧

（ >295 mosmol/kg）

を伴った低ナトリウム血症

✐Effective osmols 高血糖、マニトール

✐Ineffective osmols 腎不全、アルコール中毒

2. 正常血清浸透圧を

（ 275~290 mosmol/kg ）

伴った低ナトリウム血症

✐Pseudohyponatremia （laboratory artifact）

高中性脂肪血症、高脂血症、閉塞性黄疸、多発性骨髄腫で留意

✐前立腺・子宮手術中の洗浄液の吸収（Glycine、Sorbitol、Mannitol）

3. 低血清浸透圧

（ <275 mosmol/kg ）

を伴った低ナトリウム血症

✐ADH level

➢ADH level 上昇循環血液量減少（True volume deplesion）組織環流低下（心不全・肝硬変） SIADH ➢ADH level 適切多飲症・Na摂取不足・高度腎障害 ✐Volume status ➢Hypovolemia 下痢・嘔吐・利尿剤投与 ➢Normovolemia SIADH ➢Hypervolemia 心不全・肝硬変

低

Na

血症の主な原因

_{From UpToDate}

(3)

低血清浸透圧を

伴った低ナトリウム血症

(4)

Diuretic-Induced

Hyponatremia

サイアザイド系利尿剤でよくみられるが

ループ系利尿剤少ない

(5)

糸球体〜集合管の各部位の主な働き

部位

主な作用

糸球体 ✐血清の濾過近位尿細管 ✐NaCl・水の再吸収（60-65%）、HCO3-の再吸収（90%） ✐アンモニア産生・糖・アミノ酸の再吸収 ✐K・P・Ca・Mg・尿素・尿酸の再吸収 ✐有機陰イオン・陽イオンの分泌、タンパク結合型薬剤や毒の排出ヘンレのループ ✐NaClの再吸収（25-35%）、水の再吸収（15%）、Mg排出の調整遠位尿細管 ✐NaClの再吸収（5%）、水は再吸収しない、Ca排出の調整接合部及び皮質の集合管 ✐アルドステロン下でNa+・Cl-の再吸収とK排出 ✐H+の分泌、K+の再吸収、HCO3-の分泌 ✐ADH下に水の再吸収（10~15%）髄質の集合管 ✐NaClの再吸収（濃度を1 meq/L以下まで） ✐ADH下に水・尿素の再吸収（5~9%）（尿の濃縮・希釈） ✐H+ ・NH3の分泌（尿pH 4.5 - 5.0） ✐K+の分泌・再吸収でKバランス

(6)

ボーマン嚢 Cl -Cl -H₂O Urea H₂O H₂O Na + 近位尿細管遠位尿細管集合管ヘンレのループ

濾過

Na+ 糸球体 H₂O H₂O NaCl・H2O 再吸収 Cortex Outer medulla Inner medulla 浸透圧

From Raven P et al Biologyを改変

300 600 1200

❷

❸

❹

❺

下降脚ループ利尿剤サイアザイド

❻

❶

浸透圧利尿剤 K保持性利尿薬 ADH拮抗薬上行脚

利尿剤の作用部位

炭酸脱水酵素阻害薬

❹

Sendai City Medical Center, Emergency Room

Y.Moizumi.MD,PHD

(7)

1. 近位尿細管での

Na

＋

_・

H

2

O

調整

CA : carbontc anhydrase_{ENaC : epithelial sodium channel}

尿細管腔側（刷子縁膜側：_{apical site}） H₂CO₃ CO₂+H₂O Na+ _Na+ Na+ Na+ 3HCO₃ -Na+ 3Na+ 2K+ CAIV CAII CO₂+H₂O CO₂+H₂O Na/K-ATPase 基底膜側（血管側：basal site） Na-HCO3 共輸送系 NaHCO₃ HCO₃- _＋_H+ _H+ Na / H交換輸送体 HCO3 -H+_＋ 3HCO₃ -（NBC-1） K+ Cl -ENaC （NHE-3） Na+ K-Cl共輸送体 Na+ Cl -Na-Cl共輸送体（NCC） K+ K+ ✾Naは70%再吸収される！！ ✾ダイアモックス（炭酸脱水酵素阻害薬）はCAを阻し NHE-3を介するNa再吸収を抑制し、H₂CO₃増加により HCO₃-を低下させる。

(8)

Na+ 2Cl -基底膜側（血管側：basal site）尿細管腔側（刷子縁膜側：apical site）

2. ヘンレの係蹄での

Na

＋

_・

H

2

O

調整

Na+ 2Cl -K+ K+ K+ K+ Na--K-2Cl共輸送体 3Na+ 2K+ Na/K-ATPase Cl -H₂O Na + H₂O ヘンレの係蹄下降脚上行脚 2K+ K+ 2K+ ヘンレの係蹄上行脚

対向流増幅

（Countercurrent Multiplier） 300 600 1200mosm/Kg ループ系利尿剤 Na+ ＋H+ Na / H交換輸送体（NHE-3） Na+ H+ Na+ Na-HCO3共輸送系（NBC-1） HCO₃ -K+ Cl -K-Cl共輸送体ヘンレの係蹄は下行脚と上行脚が向かい合う構造で、間質には腎皮質から腎髄質に向かう大きな浸透圧勾配が形成される。このしくみを対向流増幅系と呼ぶ。下降脚では浸透圧勾配により水が再吸収され、上行脚ではNa-K-Clイオンが再吸収される。

(9)

3. 遠位尿細管での

Na

＋

_・

H

2

O

調整

基底膜側（血管側：basal site） 3Na+ 2K+ Na/K-ATPase 2K+ K+ 2K+ 尿細管腔側（刷子縁膜側：apical site）基底膜側（血管側：basal site） 3Na+ 2K+ Na/K-ATPase 2K+ K+ 2K+ 尿細管腔側（刷子縁膜側：apical site） Na+ _Na+ ENaC K保持性利尿薬 Na+ _Na+ ENaC K保持性利尿薬 Na+ Cl -Na-Cl共輸送体（NCC）サイアザイド系利尿薬 K+ Cl -K-Cl共輸送体 K+ Cl -K-Cl共輸送体 H/K-ATPase H+ _H+ K+ _K+

4. 集合管での

Na

＋

_・

H

2

O

調整

aldosterone-sensitive

(10)

A type

（

α

細胞）髄質外層

_{B type}

（β細胞）皮質

基底膜側管腔側 Cl -H/K-ATPase H+ _H+ K+ _K+ HCO₃ -Cl -Cl / HCO3交換輸送体 H/K-ATPase H+ _H+ K+ _K+ HCO₃ -Cl -Cl -Cl / HCO3交換輸送体基底膜側管腔側

(11)

2

v a so p re ssi n 2 （V2 ） a d en y ly l cy cl a se

G

_as cAMP protein kinaseA

1

3

4

5 6 w a te r c h a n n el s (aq u apor in -2)

管腔

_基底外側

osmotic water movement 7 APQ4 8

集合管での水の再吸収のメカニズム

ADH

(12)

Thiazide- -induced hyponatremia

✐ 水の摂取増加

✐ 水の排出障害

1. 循環血液量減少によりADH分泌が刺激され、尿の濃縮が起こる。 2. 増加した ADH分泌は吐気や他の神経症状による二次的変化の可能性もある。 3. サイアザイド系利尿剤はADHと無関係に水の保留に関わる。 ➢体重の増加・BUN及びCrが低値 4. 利尿剤投与を受けた患者では、特に高齢者ではGFRが低下する。 Verbalis JG . Am J Physiol. 1994;267(6 Pt 2):R1617. ✾PATHOGENESIS ✾INCIDENCE・・uncertain 高血圧治療を開始された2613例の10年間の追跡調査 130 meq/L 以下の低Na血症サイアザイド投与群 66 / 330（30%）サイアザイド非投与群 422 / 2392（18%）＊低Naと診断されるまで平均1.75年

(13)

✐上行脚でのNaClの再吸収は、髄質の間質に浸透圧勾配をもたらす。ADHにより間質の高浸透圧により髄質内の集合管での水の再吸収をもたらし、結果的に濃縮尿となる。 ✐ Loop系利尿薬はヘンレ係蹄の上行脚でNa--K-2Cl共輸送体を阻害することで NaClの再吸収を阻害する。その結果、浸透圧勾配が低下し、集合管での水の再吸収が阻害され尿量が増加する。 ✐Loop 系利尿薬では、循環血液量減少によりADHレベルが上昇するが、髄質の浸透圧勾配が低下しているためADHに対する反応性が低下し、水の貯留・低ナトリウムは限定的である。

サイアザイド利尿薬とループ利尿剤の低ナトリウム発生リスクの相違

✐サイアザイド系利尿剤は、皮質の遠位尿細管のNa-Cl共輸送体（NCC）を阻害する。 ✐従って、髄質の機能やADH誘発性の水分貯留に影響しない。さらにADHに関係なく、内側髄質の集合管での水の再吸収を増加させる。水の貯留・Na及びKの排泄増加・ ADHによる水の再吸収の影響により尿中Na/Kの濃度が上昇し排泄も増加する。 ✐その結果、サイアザイド系利尿薬はより低ナトリウム血症を来たしやすい。

(14)

✾マニトール治療の合併症

1. 高ナトリウム血症

浸透圧利尿剤として循環血液量減少及び高Na血症を来す。

2. 腎障害の患者では血漿内に留まり、以下の合併症を来す。

・Volume expansion 細胞外液の浸透圧が上昇により細胞外に水が移動し細胞外液量が増加。・Hyponatremia／Hypokalemia➢➢ dilutional

細胞外液の増加によりNa／Kが希釈される。・Metabolic acidosis➢➢ dilutional acidosis

細胞外液の増加により重炭酸が希釈され濃度が低下する。・Hyperkalemia☞Kの細胞外移動

a）Kチャンネルより細胞外へactiveに汲み出される。

b）solvent drag（溶媒牽引：水と溶質の摩擦バランスにより水溶性小分子（ここではK）が水の移動に付随して細胞外に移動。

3. plasma osmolal gap

Osmolalgap = MeasuredOsm - CalculatedOsm

CalculatedOsm=2×Na（meq/L）+血糖値/18+BUN/2.8

☝Osmolalgap は55 mosmol/kg を超えないよう投与を調整

目安：250 mg/kg every 4 hours or 200~300 g /day以下

4. Acute kidney injury

(15)

NSAIDs

Electrolyte complications

(16)

循環血液量が減少した状況で、

NSAIDsは

cyclooxygenase

（COX）活性を阻害することでprostaglandin 合成を阻害し、腎機能障害に関連する様々な合併症の原因となる。

Renal prostaglandins

の主な作⽤

1. 腎血流の増加・糸球体濾過率（

GFR

）を上昇

2. レニン分泌亢進

3. ヘンレの係蹄・皮質集合管での

Na

再吸収障害

4. ADH

の作用に拮抗し集合管での水の再吸収を抑制

5. ドーパミンやナトリウム利尿ペプチドの利尿作用に部分的に影響

アラキドン酸 PGH₂ NSAIDs PLA₂ COX-1&COX-2

(17)

Renal syndromes associated with NSAID use

Acute kidney injury

（hemodynamically-mediated or acute tubular necrosis）

Acute interstitial nephritis

Nephrotic syndrome

（minimal change disease or membranous nephropathy）

Hyponatremia

Hyperkalemia / type 4 renal tubular acidosis

Hypertension / edema

Acute papillary necrosis

Chronic tubulointerstitial nephritis/analgesic nephropathy

Uroepithelial malignancy

Clive DM, Stoff JS. Renal syndromes associated with NSAIDs. N Engl J Med 1984; 310:563.

(18)

NSAIDs

と電解質異常

1. Hyponatremia

✐

ADHの活性を高めNSAID-induced water retentionをきたす。

✐高齢者ではthiazide diuretic-induced hyponatremia になりやすい。

2. Edema

✐

心不全や肝硬変の患者ではNa貯留より浮腫をきたす。

3. Hyperkalemia

✐

レニン分泌の低下とangiotensin II-induced aldosterone releaseの障害 ➢aldosterone 分泌低下・Kの尿中排出低下

✐その他の要因

➢NSAID誘発性GFRの低下・・集合管でのK排出に影響 ➢ARB・ACEや K保持性利尿薬などの薬剤投与

4. Hypokalemia and renal tubular acidosis

✐ibuprofen-induced RTA + severe hypokalemia

Indomethacin > sulindac > low-dose aspirin

発生頻度

(19)

Exercise-associated

Hyponatremia

（

EAH）

Exercise-associated hyponatremia (EAH) was first described

in Durban, South Africa in 1981 and in 1985 in four athletes

participating in endurance events longer than seven hours .

Y.Moizumi.MD,PHD

Water intoxication: a possible complication during endurance exercise. Noakes TD. et al. Med Sci Sports Exerc. 1985;17(3):370

(20)

Exercise-associated hyponatremia （EAH)）as hyponatremia

occurring during or up to 24 hours after prolonged physical activity

Third International Exercise-Associated Hyponatremia

Consensus Development Conference

；

2015

EAH

の定義

EAH

の頻度

✾

Boston Marathon

（

2002

）

N Engl J Med. 2005;352(15):1550.

登録した

766 例中完走し採血できた

488 例を対象

Na≤135meq/L

13.0%

Na≤120meq/L

0.6%

Med Sci Sports Exerc. 2006;38(4):618.

☞マラソン・トライアスロン：

0~18%

（Med Sci Sports Exerc. 2006;38(4):618.）

☞

161km

ウルトラマラソン：

30%

（Int J Sports Physiol Perform. 2012;7(1):6. ）

Y.Moizumi.MD,PHD

(21)

EAH

の危険因子

✐

Boston Marathon

（

2002

）

N Engl J Med. 2005;352(15):1550. 1. 水分の過剰摂取 ➢ 低Na（＋）の44/62（71%）が体重増加 ➢ 低Na（ー）の124/426（29%）が体重増加 ☞炭水化物・電解質含有スポーツドリンクに予防効果はない。 2. 長時間のレース ➢4時間以上：52% ➢3.5時間以内：13%

3. Low body mass index

➢BMI ≤20 Kg/m2 32% ➢BMI ≥25 Kg/m2 14%

4. NSAIDs：not an independent risk factor

✐

New Zealand Ironman triathlon

（

2004

）

Med Sci Sports Exerc. 2006;38(4):618.

☞プロスタグランディンの抑制効果を取り去りADH活性を高める

☞NSAIDs.服用は30%で低Naの発生頻度1.8%と低い

✐

Western States Endurance Run

（

2009

）

161-km mountain trail run 5. Longer races

➢30%に低Naがみられた。

(22)

EAH

の病因

1. 水分の過剰摂取

✐水の消費限界 1000~1500ml/hr ➢1500ml/hr 以上の水分摂取は控える。

2. ADH

の持続的な分泌

ADH分泌抑制不全➢尿浸透圧上昇・水分排出障害 ✐アスリートの不適切なADH分泌の原因・過度の運動・吐き気 / 嘔吐・低血糖・非特異的ストレス（疼痛・情動）・筋肉由来のinterleukin-6 ✐アスリートの適切なADH分泌の原因・汗による塩分喪失に伴う循環血液量減少

3. Role of exchangeable sodium stores

?

✐骨内のNa（unexchangeable Na）が浸透圧活性を有する形に変化

4. 汗としての喪失

✐汗のNa濃度は15~65 meq/L で汗としてのNa喪失は僅か

✐汗による水分喪失がADH放出を増加させ、摂取した水分の排出を障害

(23)

EAH

の臨床像

1. Na

濃度との関係

✐EAHの多くは血清Na濃度は128〜134 meq/Lである。

✐無症状〜軽度の症状（よわよわし・めまい・浮遊感・頭痛・吐き気・嘔吐） ✐症状の重篤性とNa濃度はあまり関連ない

➢Noakes TD et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(51):18550.

2. 虚脱

Hyponatremiaであることもあるが、多くはhypernatremia

✐2001~1008年のBoston Marathon での1319 collapsed runners の検討 ➢Siegel AJ et al. Am J Clin Pathol. 2009;132(3):336.

Hyponatremia 5 percent Hypernatremia 28 percent

3. 横紋筋融解

Statement of the Third International Exercise-Associated Hyponatremia Consensus Development Conference, Carlsbad, California, 2015.

Hew-Butler T et al.Clin J Sport Med. 2015 Jul;25(4):303-20.

診断

血清

Na

の測定

(24)

EAH

の治療

軽度〜中等度症状を有する患者

✐

水の制限と利尿がつくまでの経過観察（Grade 1C） ✐経口での高張液投与（Grade 1C） ✐症状が悪化する事例ではNa濃度を測定するまで高張液の静注は避ける ➢実際にはhypernatremia が hyponatremia より一般的 ✐等張液の投与は避ける!! ➢ euvolemic、尿浸透圧>300mosmol/Kg、ADH⬆の事例

重篤な症状（痙攣・昏迷・昏睡）を有する場合

✐高張生食は、現場では熟練した医療スタッフが投与（Grade 1B） ✐初期投与は3%生食100ml bolus投与する。（Grade 2C） ✐現場でNa測定できないときは、熟練した医療スタッフが投与（Grade 2C） ✐初療後即座に病院搬送する。 ✐病院前に再度bolus投与する場合は、Na測定してから行う。 ✐EAHではosmotic demyelination の報告はない。

➢急性の低Na血症であり脳の適応が生じていない。

Third International Exercise-Associated Hyponatremia Consensus Development Conference 2015

Hew-Butler T et al.Clin J Sport Med. 2015 Jul;25(4):303-20.

予防

☞喉の渇きに応じて水分を補給する

!!

（

Grade 1C

）

(25)

Cerebral salt wasting

（

CSW ）

In the setting of central nervous system disease,

CSW is characterized by

hyponatremia

and

extracellular fluid depletion

due to

inappropriate sodium wasting in the urine.

Peters JP, et al. A salt-wasting syndrome associated with cerebral disease. Trans Assoc Am Physicians. 1950;63:57-64.

(26)

1. Salt wasting

の機序

・

sympathetic neural input

の障害

*

☞

Na

再吸収障害・尿酸再吸収障害

☞レニン・アルドステロン放出低下➢

Na

排出増加

・

BNP↑

（頭蓋内圧上昇 ☞ BNP分泌亢進）

☞

Na

再吸収・レニン放出阻害

✾

Renal salt wasting 及びVolume depletion は頭蓋内圧上昇を抑制

2. Hyponatremia

の機序

☞

Salt wasting

➢

volume depletion

➢

ADH↑

➢ 尿希釈障害 ➢ 低ナトリウム血症

PATHOPHYSIOLOGY

＊交感神経活性の腎に及ぼす影響尿細管細胞： α受容体刺激➢➢Na再吸収 傍糸球体細胞： β受容体刺激➢➢レニン分泌 ☞アンジオテンシンⅡ、アルドステロン産生亢進

(27)

臨床像

1. 中等度〜重篤な低ナトリウム血症による症状

2. 細胞外液減少による症状

低血圧・皮膚ツルゴールの低下・ヘマトクリットの上昇

CSW は中枢神経手術後10日以内に発生

診断

中枢神経疾患を有する低ナトリウム血症ではまず

CSWを疑う!!

1. 中枢神経疾患（＋）

2. 血清

Na<135 meq / L

・血清浸透圧低下

3. 尿浸透圧

>100mosmol/Kg

（通常は

300mosmol / Kg

）

4. 尿中

Na>40meq/L

5. 尿酸値低下

6. 臨床的に明らかな循環血液量減少

低血圧・皮膚ツルゴール低下・ヘマトクリット値上昇・BUN / Cr比の上昇

7. 補液にて尿希釈➢➢低ナトリウムの改善

補液にてADH刺激が解除され尿が希釈される。

(28)

Y.Moizumi.MD,PHD

鑑別診断

1. SIADH

☞ 治療の際の補液が異なるためSIADHとの鑑別は重要 ➢SIADHでは循環血液量正常〜軽度増加・等張輸液で尿が希釈されない

2. Hypoaldosteronism

➢高カリウム血症の合併

1. 水制限はしない

2. 等張液補液

3. 塩分補給

salt tablet

4. ミネラルコルチコイド（フロリネフ）

✾

CSW

では等張液の補液を行うが、

SIADH

では等張液補液は禁で高張液補液を行う

!

治療

Treatment

CSWは一過性であり長期の加療は必要ない

(29)

副腎不全における

電解質異常

(30)

副腎不全の電解質異常

1. 低ナトリウム血症

☞

_ADH⬆に起因・Cortisol deficiency

➢体血圧低下・心拍出量低下➢ADH⬆ ・Cortisol deficiency ➢脳下垂体に作用

➢corticotropin releasing hormone (CRH)・ADH 分泌促進物質_⬆ ➢ADH⬆

・Cortisol deficiency ➢直接的にADH⬆ ・aldosterone deficiency

➢renal salt wasting ・volume depletion ➢ADH⬆

2. 高カリウム血症

・hypoaldosteronism ➢ 腎よりのK排出低下

治療

治療の原則は即座に

Cortisolの補充と循環血液量の補正である!

1. Cortisol

補充

➢ 第一選択はHydrocortisone ＊Dexamethasone・PrednisonはKを下げない

第5章 様々な原因によhyponatremia -2（HP用）

Water Balanceの異常

CHAPTER 5

1. 水分不足☞Hypernatremia

2. 水分過剰☞Hyponatremia

1.

高血清浸透圧

を伴った低ナトリウム血症

2.

正常血清浸透圧を

伴った低ナトリウム血症

3.

低血清浸透圧

を伴った低ナトリウム血症

低

Na

血症の主な原因

低血清浸透圧を

伴った低ナトリウム血症

Diuretic-Induced

Hyponatremia

サイアザイド系利尿剤でよくみられるが

ループ系利尿剤少ない

糸球体〜集合管の各部位の主な働き

部位

主な作用

濾過

❷

❸

❹

❺

❻

❶

利尿剤の作用部位

❹

Y.Moizumi.MD,PHD

1.

近位尿細管での

Na

・

H

O

調整

2.

ヘンレの係蹄での

Na

・

H

O

調整

対向流増幅

3.

遠位尿細管での

Na

・

H

O

調整

4.

集合管での

Na

・

H

O

調整

A type

（

α

細胞）髄質外層

B type

（β細胞）皮質

2

G

1

3

4

管 腔

基底外側

集合管での水の再吸収のメカニズム

ADH

第5章様々な原因によhyponatremia -2（HP用）

_・

_・

_・

_・

_{B type}

管腔

_基底外側